吳凡，羅孟波

浙江大學物理系，杭州，310027

高分子鏈移位動力學的理論和模擬研究

吳凡，羅孟波?

浙江大學物理系，杭州，310027

高分子鏈通過納米管道或納米孔的移位，存在于各種生命過程中，是物理、化學和生物領域的重要課題，在實驗、理論和計算機模擬等領域已經(jīng)被廣泛研究，并應用于科技的不同領域。本文總結了高分子鏈移位的理論和模擬方面的最新研究成果，討論了自由能形貌對高分子鏈移位動力學過程的影響。結合理論計算和模擬研究，分析了鏈與管道的相互作用、鏈的組分、鏈節(jié)電荷分布、管道的性質等因素對自由能形貌和高分子鏈移位時間的影響，并結合自由能形貌對研究結果進行了解釋。研究結果有助于理解高分子鏈的移位機制，從而進一步調控高分子鏈的移位時間。

高分子鏈；納米孔；納米管道；移位；計算機模擬

目 錄

I.引言212

II.高分子鏈的統(tǒng)計模型及模擬方法 213

A.動力學Monte Carlo方法 214

B.Langevin動力學模擬 215

III.高分子移位時間的理論方法 215

IV.高分子鏈通過管道移位的研究結果 216

A.均聚高分子穿孔 217

B.嵌段高分子穿孔 219

C.部分帶電高分子穿孔 220

D.高分子通過復合管道 221

E.溫度對高分子移位的影響 221

V.結論 222

致 謝 222

223

I.引言

近二十年來，高分子（包括聚電解質、蛋白質、DNA等鏈狀大分子）通過納米孔的跨膜移位問題引起了人們的廣泛關注。一方面是由于這個過程常見于生物體內的生命過程，如RNA穿過細胞核孔，DNA由病毒進入宿主細胞，蛋白質進入內質網(wǎng)，基因在細菌之間的傳輸?shù)龋涣硪环矫鎰t是由于該過程具有廣闊的應用前景，如快速DNA測序、分子檢測、基因治療、可控藥物運輸以及設計納米孔檢測設備等[1,2]。納米孔可以實現(xiàn)對單分子的非標記分析，也因此有望成為下一代DNA的測序工具，提供廉價、快速和高通量的DNA檢測和分析。高分子穿過納米孔或納米管道這一課題已成為近20年來理論、模擬和實驗研究的重要內容之一[3,4]。高分子鏈穿孔過程是一個復雜的非平衡態(tài)動力學過程，其中高分子鏈的熵和無規(guī)熱運動是兩個重要的影響因素，因此也是軟物質物理的一個重要研究對象[3,5,6]。

1996年Kasianowicz等發(fā)現(xiàn)DNA鏈可以在電場的驅動下穿過α-溶血素（alpha-hemolysin，簡稱α-HL）蛋白納米孔/管道。當 DNA通過α-HL管道的時候，管道內的DNA阻礙了溶液離子的通路，導致離子電流明顯下降[7]。從電流的變化可以辨別一條DNA鏈在電場驅動下通過α-HL管道的過程，并據(jù)此測量DNA鏈通過管道的移位時間?；诶眉{米管道進行DNA的測序和分離的思想，納米孔/管道技術作為一種重要的高分子生物檢測方法引起了廣泛的關注。常用的納米管道有三類：以α-HL為代表的蛋白質管道、固態(tài)材料納米管道、以及多組分材料（蛋白質+固態(tài)材料、固態(tài) +固態(tài)材料等）組成的復合管道 (compounded channel)[2,4]。后二者可以結合半導體材料，可應用于高通量快速的光電檢測，是納米管道技術未來發(fā)展的主要方向[2]。利用納米孔/管道技術進行高分子生物檢測有了明顯的進展，最近的實驗表明利用α-HL管道可以區(qū)分聚乙二醇[分子式HO(CH2CH2O)nH]分子中單體CH2CH2O的數(shù)目[8]和利用人造納米固態(tài)孔可以區(qū)分DNA和RNA[5]。雖然目前尚不能區(qū)分一條DNA鏈上的單個核苷酸及序列，但利用納米管道卻可以區(qū)分一條鏈上的DNA片段和蛋白質片段[9]，也可以通過修飾α-HL管道區(qū)分不同的核苷酸聚集體[10]。目前，有關石墨烯和碳納米管道這類固態(tài)納米孔的研究也正在迅速發(fā)展中[11?13]。帶電的寡核苷酸等生物分子在電場驅動下進入碳納米管時，會影響通過碳納米管的離子流量，引起電流的變化。通過觀察特定的電流信號，可以實現(xiàn)對生物分子的檢測[12]。目前固態(tài)納米管道由于具有結構穩(wěn)定、尺寸可調、表面可修飾等優(yōu)點而越來越受到關注[6]。例如，通過對固態(tài)管道內部的生化選擇性修飾可以更好地檢測分子的性質[14]。

利用納米孔實現(xiàn)高分子檢測的關鍵是控制高分子鏈在納米孔中的運動[15,16]。現(xiàn)在實驗上的主要困難可以歸納為以下兩個：（1）高分子移位速度快，例如典型的DNA鏈穿過α-HL管道時每個核苷酸的平均時間是μs量級，現(xiàn)有儀器難以分辨單個核苷酸的運動[7]；（2）高分子移位中存在大的熱噪聲[17]，熱噪聲導致高分子運動的速度和方向隨機變化。雖然可以通過增大孔的摩擦來減緩高分子的移位速度和降低溫度來抑制熱噪聲，但目前效果不佳[17,18]。最近的實驗研究發(fā)現(xiàn)，利用原生的氣溶素(aerolysin)納米孔可以使DNA鏈的移位速度降低約3個數(shù)量級，原因是這種孔與DNA有強烈的靜電吸引作用[19]。另外，研究發(fā)現(xiàn)復合管道的界面可以產生自由能勢阱，從而增加高分子鏈的移位時間[20?22]。復合管道的內表面至少包含兩種不同性質的成分，可以通過表面修飾、外電場調控、不同管道材料復合等方法實現(xiàn)[22,23]。復合管道的不對稱也可以使自由能傾斜產生棘輪(ratcheting)作用，使高分子鏈產生定向運動[24]。這些研究表明有可能通過設計合適的管道來控制高分子移位運動的速度。

理論研究通常根據(jù)高分子鏈穿孔/管道過程的自由能形貌(free-energy landscape)采用Fokker-Planck方程計算鏈的移位時間[25,26]。自由態(tài)高分子鏈的構象熵大于穿孔時受限態(tài)高分子鏈的構象熵，導致高分子穿孔時自由能上升。自由能勢壘使高分子穿孔的概率下降，導致穿孔事件不容易發(fā)生。即使有部分高分子鏈的鏈節(jié)穿過了小孔，這些鏈節(jié)也常常因為自由能勢壘而全部退出小孔，導致穿孔事件的失敗。自由能形貌還跟高分子受到的驅動力和高分子與孔的相互作用有關。一般來說，驅動力傾斜自由能，使勢壘降低并在孔兩側產生一個自由能差，導致高分子穿過小孔的概率增大和移位時間的下降。高分子受到的驅動力可以是電場力，也可以是孔兩側的化學勢差等。另外，高分子與孔的相互吸引降低自由能，可以把由于構象熵減小引起的自由能勢壘改變?yōu)樽杂赡軇葳?，而自由能勢阱越深則高分子鏈的移位時間越長[20,27,28]。調節(jié)自由能勢阱的深度可以大幅改變高分子鏈的移位時間，是一種較理想的物理方法。Fokker-Planck方程計算和計算機模擬均得到高分子鏈的移位時間與自由能形貌有關的結論[20,25]。

但因為高分子鏈移位是一個非平衡態(tài)問題，所以基于平衡態(tài)自由能概念的Fokker-Planck方程并不完全適用于描述高分子鏈的移位過程和規(guī)律[29]。然而，利用自由能形貌可以預測高分子鏈的移位時間，因此Fokker-Planck方程和自由能形貌在理論分析中仍然發(fā)揮著重要作用[20,27,30]，能使我們快速定性地理解高分子鏈的移位規(guī)律。但要得到精確的移位規(guī)律、理解物理機制仍需要借助于大規(guī)模的計算機模擬研究。目前，計算機模擬已經(jīng)成了研究高分子鏈穿孔的一個重要手段，在研究高分子鏈移位現(xiàn)象背后隱藏的深層次基本問題和規(guī)律上起了非常重要的作用[31?35]。計算機模擬可以直接得到高分子鏈穿孔過程的微觀和宏觀信息，提供定量的移位信息，獲得普適性的一般規(guī)律。

本文第二部分介紹高分子鏈模型和計算機模擬方法；第三部分介紹研究高分子移位時間的理論方法；第四部分介紹高分子移位的一些研究成果，主要討論自由能形貌對高分子移位的影響，以及鏈與管道的相互作用，管道的長度和構成，驅動力等因素對高分子移位的影響。

II.高分子鏈的統(tǒng)計模型及模擬方法

線形高分子 (polymer)或者大分子 (macromolecule)是由大量（約 103～105數(shù)量級）重復結構單元鍵合而成的長鏈狀分子。高分子鏈的構象數(shù)隨高分子鏈的長度（即單元數(shù)）指數(shù)增加，構象數(shù)目龐大。計算機模擬研究通常采用抽樣統(tǒng)計的方法計算高分子鏈統(tǒng)計性質的近似平均值。根據(jù)重整化群理論，高分子鏈大尺度的統(tǒng)計性質與高分子鏈的具體細節(jié)無關。因此可以對高分子鏈進行粗?；幚?，忽略實際高分子的大量不必要的細節(jié)結構，僅抽取高分子的本質結構，從而充分降低了體系的自由度，節(jié)約計算機模擬的時間。早期的正四面體（或金剛石）格點模型就是只保留了聚乙烯的主鏈骨架碳原子?，F(xiàn)在常用的簡化模型是粗?；Ｐ?，把高分子鏈看作是由粗?；Ｗ樱ㄍǔ７Q之為鏈節(jié)）順序連接而成的鏈，其中的每個鏈節(jié)可以代表多個骨架原子，而連接鏈節(jié)之間的鍵也就不是通常意義上的化學鍵。Kuhn鏈模型是一種典型的粗?；Ｐ?，它把真實的高分子鏈用等效自由連接鏈來描述。

在粗?；Ｐ椭?，根據(jù)鏈節(jié)位置在空間取值連續(xù)與否可以將高分子鏈分為格子鏈和非格子鏈。格子鏈模型將空間離散化，高分子的鏈節(jié)只能落在格子的格點上。格子鏈的這種離散化處理與真實鏈的運動細節(jié)有較大的差別，但這并不影響高分子鏈的大尺度性質的統(tǒng)計。其中，簡立方格子鏈是最常用的格子模型。根據(jù)鍵長的不同，簡立方格子鏈又分為固定鍵長鏈和鍵長漲落鏈。在固定鍵長的鏈模型中，鍵連鏈節(jié)之間的距離保持恒定（取簡立方格子的邊長）；在鍵長漲落模型中，鍵連鏈節(jié)之間的距離可以取若干個離散的值。在格子模型中，常常計入自回避(self-avoiding)和最近鄰相互作用來模擬更真實的高分子鏈。自回避是指高分子的兩個鏈節(jié)不能同時占據(jù)同一個格點，體現(xiàn)了高分子鏈節(jié)的排斥體積效應(excluded volume eあect)。格子上自回避行走（self-avoiding walk，簡稱 SAW）高分子鏈模型是高分子鏈的重要模型，在高分子理論和模擬中發(fā)揮了非常重要的作用。當進一步考慮高分子鏈節(jié)之間的遠程范德華爾斯作用的時候，模擬引入了鏈節(jié)之間的最近鄰相互作用E，即當兩個非鍵連的鏈節(jié)位于最近鄰的兩個格點上的時候引入相互作用E。最近鄰相互作用的引入大大豐富了格子鏈模型的物理內涵。

非格子鏈中，高分子鏈上所有鏈節(jié)的位置可以在空間連續(xù)取值，因此能比較真實地反映高分子鏈的構象變化特點。理論分析常用的非格子鏈模型有自由連接鏈（freely jointed chain），自由旋轉鏈（freely rotational chain），和高斯鏈（Gaussian chain）。計算機模擬中則常用考慮了多種相互作用的珠簧鏈（beadspring chain），如鍵能、彎曲能、遠程Lennard-Jones(LJ)相互作用等。典型的鍵能是有限擴展的非線性彈性（ fi nite extensible nonlinear elastic，簡稱FENE）勢

其中鍵長bi限制在最小鍵長bmin=2beq?bmax和最大鍵長bmax之間，beq是平衡鍵長，kF是FENE彈性系數(shù)。FENE勢限制了高分子鏈中的鍵長，在高分子動力學的研究中應用廣泛[36]。相鄰兩個鍵的鍵角為θ，高分子鏈考慮一定的剛性，鍵角彎曲能為

其中kθ和θ0分別是剛性系數(shù)和平衡鍵角，kθ=0代表柔性鏈，而kθ＞0代表半剛性鏈。模擬中平衡鍵角θ0常取為π，此時兩個鍵取伸展的直線狀態(tài)。高分子中非鍵連的鏈節(jié)之間的相互作用采用截斷的LJ勢

其中rij是鏈節(jié)i,j之間的空間距離，εij是鏈節(jié)i,j之間的相互作用強度，相互作用的截斷距離為rcut。

高分子移位的計算機模擬常采用這些粗?；母叻肿幽Ｐ停M高分子移位的動力學過程的模擬方法主要是動力學Monte Carlo方法和朗之萬(Langevin)動力學方法。

A.動力學 Monte Carlo方法

在動力學Monte Carlo方法中，高分子鏈的整體運動通過高分子鏈節(jié)的局域移動來實現(xiàn)。高分子鏈節(jié)的局域運動導致高分子鏈構象的變化，這種構象變化可以通過構造一個Markov過程來實現(xiàn)，即假定高分子鏈原來處于構象{→r}，通過鏈節(jié)運動以一定的轉移概率P({→r}→{→r′}) 得到新的構象{→r′}。鏈節(jié)局域運動成功與否通常采用Metropolis算法決定，即該轉移概率P取P=min[1,exp(?ΔE/kBT)][37]，其中 ΔE是構象轉變前后的能量差，即這里kB是Boltzmann常數(shù)，T是溫度。具體的計算機模擬過程如下：

1.隨機構造高分子鏈（長度為N）的初始構象；

2.隨機選擇高分子鏈的一個鏈節(jié)i；

3.對于格子鏈模型，隨機選擇鏈節(jié)i所在位置的近鄰格點作為鏈節(jié)i的新位置；對于非格子鏈模型，鏈節(jié)i的位置 (xi,yi,zi)在x、y、z方向分別隨機改變 dx、dy、dz，從而達到一個新位置如果鏈節(jié)i的新位置不滿足模型條件（如：排斥體積條件、鍵長限制條件、鍵不交叉條件等），則放棄鏈的運動而重新回到步驟2；

4.如果鏈節(jié)i的新位置滿足模型條件，則計算由于鏈節(jié)i的運動引起的能量變化值ΔE；

5.隨機生成一個 [0,1)區(qū)間內的隨機數(shù)r，若r≤min[1,exp(?ΔE/kT)]，則接受鏈節(jié)i新位置，否則返回到步驟2；

6.重復步驟2?5，直到滿足預先設定的終止條件。

在Monte Carlo模擬中往往定義高分子鏈鏈節(jié)的N次嘗試運動為一個Monte Carlo步長，并作為模擬的時間單位。

Metropolis方法適合于格點鏈和非格點鏈模型。對于格點鏈，高分子鏈節(jié)每次運動一個格子長度。對于非格點鏈，高分子鏈節(jié)在x，y和z方向分別運動dx,dy和 dz，其中 dx,dy和 dz是介于 (?Δ,Δ)之間的隨機量。Δ的值要根據(jù)模型合理選取，使模擬的接受率在一個合理的范圍內。

B.Langevin動力學模擬

Langevin動力學模擬高分子鏈的運動時把溶劑看成背景，這樣可以簡化模擬系統(tǒng)并加快模擬速度。溶劑分子與高分子的隨機相互作用提供模擬系統(tǒng)的隨機力，高分子運動帶動溶劑分子的運動表現(xiàn)為高分子鏈受到溶劑的粘滯力。這兩個力一起參與調節(jié)高分子的運動，并達到對整個系統(tǒng)能量的調控，即調控系統(tǒng)溫度，壓強等。高分子鏈節(jié)之間的遠程相互作用也包含了溶劑的作用，如良溶劑、不良溶劑反映在高分子鏈節(jié)之間的不同遠程相互作用。

高分子鏈節(jié)的運動方程為

其中U包含鍵能、剛性能和鏈節(jié)之間相互作用等所有勢能，→F(T)是熱運動隨機力，?η→vi是粘滯力，→f是大分子鏈受到的其他驅動力。例如，在管道中的帶電高分子鏈受到電場的驅動?？紤]到管道的尺寸很小，物理上可以簡化為只在管道中存在電場→E和電場力→f=q→E，q是鏈節(jié)的電荷，與鏈節(jié)的性質有關。鏈節(jié)的位置和速度的演化過程通常采用修正的velocity-Verlet算法，這種算法可以用以下的迭代方程

描述，其中→a,→v和→r分別是加速度、速度和位置。參數(shù)λ常取為0.65[38]。t和 Δt分別是模擬時間和迭代的時間步長。鏈節(jié)的加速度→a=Σ→F/m，其中Σ→F是鏈節(jié)受到的合力，m是鏈節(jié)質量。

模擬中的物理量均是約化的無量綱量，我們取長度單位σ=1，質量單位m=1，和能量單位kBT=1。模擬的時間單位為τ=(mσ2/kBT)1/2，力的單位是kBT/σ。

III.高分子移位時間的理論方法

高分子鏈從cis空間經(jīng)過小孔到達 trans空間的移位時間除了計算機模擬外，也可以通過理論計算得到。小孔的尺寸遠小于高分子鏈的尺寸（如高分子鏈回轉半徑RG），如圖1所示。鏈長為N的高分子鏈有N+1個鏈節(jié)，鏈節(jié)編號從0到N。高分子鏈通過小孔的時間較長，可把高分子鏈的移位過程近似為準平衡態(tài)過程。

圖1.高分子鏈穿過小孔不同時刻的構象示意圖：（A）進入小孔，（B）穿孔中，（C）離開小孔。

根據(jù) Sung和 Park以及 Muthukumar的理論，高分子鏈穿過管道的過程可用Fokker-Planck方程表示[25]：

其中，Px(t)表示t時刻高分子處于狀態(tài)x的概率，F(xiàn)(x)是狀態(tài)x的高分子自由能，D表示高分子鏈的擴散系數(shù)，b是高分子沿孔前進或后退一步的長度。這里高分子的狀態(tài)用鏈進入trans空間的長度x或鏈節(jié)數(shù)m表示，x=mb。高分子鏈穿過小孔的過程表現(xiàn)為從狀態(tài)x=0變?yōu)閤=Nb。

根據(jù)高分子鏈的自由能形貌F(x)可求出高分子穿孔的時間，但方程的解還與邊界條件有關。研究中常用到兩種邊界條件：一是反射吸收邊界條件，二是雙吸收邊界條件。當考慮反射吸收邊界條件，進入小孔的高分子鏈不能重新返回到cis空間，而當高分子進入trans空間時則被完全吸收，穿孔過程結束，這樣高分子鏈穿過小孔所用時間為：

這個時間稱為首次通過時間( fi rst passage time)[25]。計算中假定移位過程中的擴散系數(shù)D(m)是一個常數(shù)D，并用b2/D作為時間單位。而考慮雙吸收邊界條件時，進入小孔的高分子鏈可以重新返回到cis空間，高分子完成一次失敗的穿孔。在經(jīng)過多次失敗以后，高分子鏈最終完成一次成功的穿孔。高分子鏈最終成功穿過小孔所用的時間稱為移位時間(translocation time)，而用于失敗的穿孔的時間是不記入移位時間的。這樣定義的移位時間與實驗測量到的DNA分子的移位時間（即電流下降的時間）一致。移位時間的計算公式為[39]

自由能F可由下面公式得到：F=U?TS，其中S為高分子鏈的構象熵，U是內能。穿孔過程的高分子鏈可以看成相連的2段接枝鏈，高分子鏈的構象熵為2段接枝鏈的構象熵的和。對于自回避行走高分子鏈，長度為m的接枝鏈的構象熵近似為[26]

這里μ是高分子鏈節(jié)生長的有效配位數(shù)，γ是與高分子表面相關的指數(shù)。對于簡立方格點上的自回避行走接枝高分子鏈，我們有μ=4.68和γ=0.69[40]。計算機模擬中，計算自由能常用以下兩種方法：完全計數(shù)法和Rosenbluth-Rosenbluth法。完全計數(shù)法枚舉高分子的所有構象，自由能可以通過

得到，其中

為高分子鏈的配分函數(shù)。完全計數(shù)法的優(yōu)點是精確，但隨著鏈長的增加，構象數(shù)隨之指數(shù)增加，因此實現(xiàn)起來十分困難。Rosenbluth-Rosenbluth法模擬高分子生長過程中每一步的權重，可以很有效地排除概率極低的構象，大大節(jié)省了構象統(tǒng)計的時間，可以得到近似的自由能值[41,42]?？紤]到驅動力，假定孔兩側的化學勢差是 Δμ（trans側與 cis側的差），那么在自由能上再加上 (m+1)Δμ。Δμ＜0幫助鏈穿孔，反之Δμ＞0則阻礙鏈穿孔。如果是力f，那么化學勢差可以寫成Δμ=?fL，其中L是孔的長度。

利用Fokker-Planck方程研究高分子移位的理論將高分子鏈的移位簡化為一個一維擴散問題，將移位時間的求解歸結為自由能的求解。只要求出高分子鏈在移位過程每一步（每一狀態(tài)）的自由能，即自由能形貌，那么就可以求出特定邊界條件下的移位時間，這充分體現(xiàn)了自由能對高分子鏈移位這一物理過程的控制和主導。但由于該理論建立在高分子穿孔過程的準平衡態(tài)假設之上，只適合弱驅動、低擴散的情況[43]。大量的計算機模擬表明，高分子鏈經(jīng)納米管道的移位本質上屬于非平衡態(tài)過程[29]。盡管理論計算定量上與模擬結果有差別，但基于自由能形貌的理論仍能很好地定性解釋模擬結果[20]。

IV.高分子鏈通過管道移位的研究結果

高分子鏈模型是實驗所用的單鏈DNA的物理模型，在解釋DNA穿孔的實驗結果方面起著重要作用。高分子鏈穿孔的計算機模擬在解釋DNA穿孔過程的標度關系，提出DNA檢測和分離的新方法，探索高分子鏈穿孔的新現(xiàn)象、新規(guī)律和新應用等方面發(fā)揮了重要作用[3]。

根據(jù)高分子和管道的不同性質，高分子鏈通過管道的移位可分為如下情況討論：根據(jù)高分子鏈長和管道長度，可分為高分子鏈長比管道短的情況（N＜L）和高分子鏈長比管道長的情況（N＞L）；根據(jù)高分子鏈的組分，又分為均質鏈，嵌段高分子鏈以及部分帶電高分子鏈等；根據(jù)管道性質，還能分為均勻管道，梯度管道，和復合管道等。高分子鏈通過管道的移位過程可以細分為充填( fi lling),轉移(transferring)和逃離(escaping)三個分過程，如圖2所示[24]。而高分子鏈的狀態(tài)可以由4個特殊的狀態(tài)，即如圖2的A，B，C，D這4種狀態(tài)，來表征。當N?L時，可將管道當成小孔，此時取L=0。

圖2.高分子移位的四個狀態(tài)A，B，C，D和三個階段：填充階段(Filling stage)，轉移階段(Transferring stage)和逃離階段 (Escaping stage)。具體分析時，根據(jù)高分子鏈長N和管道長度L的關系分成(1)N＞L和(2)N＜L兩種情況。

模擬中常考慮狹窄的孔道，其孔道的大小與高分子鏈節(jié)的大小相當，因此假定高分子在孔道中順序前進。我們可以用一維的虛擬位置坐標xv來描述高分子穿孔的位置，其中xv=0表示高分子的第一個鏈節(jié)到達孔道的最左端，如圖2的狀態(tài)A。我們進一步假定高分子沿孔道的中心線移動，因此虛擬位置坐標xv描述高分子穿孔過程中高分子在孔道中移動的距離。當高分子沒有進入孔道前，xv＜0。高分子最后從孔道出來的時候，如圖2的狀態(tài)D，xv=N+L。為分析方便，這里取高分子鍵長為1。

A.均聚高分子穿孔

均聚高分子中所有鏈節(jié)都相同，是最簡單的高分子鏈模型。均聚高分子在通過小孔的時候，高分子的構象熵下降。這時可以把高分子鏈看成 2段接枝鏈，如圖1B所示。因此，高分子的穿孔可以看成從一個長度為N的接枝鏈演變?yōu)?段長度分別為N?m和m的接枝鏈，因此高分子鏈的構象熵下降量為[26]

構象熵的下降導致自由能的升高，產生一個自由能勢壘阻礙鏈的通過，表現(xiàn)為小的穿孔概率[44]。如果考慮高分子與孔的相互作用，或者引入與高分子有相互作用的分子伴侶，能改變高分子穿孔的自由能形貌[45]。在格點的計算機模擬中，高分子與孔的相互作用常取約化的最近鄰相互作用ε=E/kBT。這里ε＞0表示高分子與孔排斥，ε＜0表示高分子與孔吸引。而分子伴侶通常用納米硬粒子來表示，與高分子之間存在短程的排斥作用和遠程的相互吸引作用。

對于較短的鏈，高分子穿孔的自由能可以通過完全計數(shù)法求得。Sun對簡立方格點上的SAW高分子鏈在孔內不同位置的構象進行完全計數(shù)，得到高分子整個穿孔過程的自由能形貌[20]。高分子在穿孔時的位置用虛擬位置坐標xv表示，高分子自由能F與xv的關系見圖 3。

圖3.不同高分子鏈–孔相互作用強度ε的高分子鏈穿孔自由能F與高分子穿孔的虛擬位置坐標xv的關系。Fb表示勢壘的高度，F(xiàn)w表示勢阱的深度，高分子鏈長N=20，鏈節(jié)濃度?c=0表示模擬系統(tǒng)中僅有1條高分子鏈。β=1/kBT。

從圖3可以看到三種自由能形貌： (1)當高分子鏈與孔的相互作用為排斥或弱相互吸引時(ε～0)，高分子在移位過程中碰到一個勢壘，勢壘的高度隨著吸引能的增大而降低；(2)在臨界高分子鏈–孔相互作用強度附近，勢壘幾乎為0，高分子自由穿孔；(3)當高分子鏈–孔相互作用為強相互吸引時(ε＜?1)，自由能形貌出現(xiàn)勢阱，其深度隨著相互吸引的增強而變大。

基于該自由能形貌，用反射吸收邊界條件的 Fokker-Planck方程（公式 (7)）計算了高分子鏈的平均移位時間＜τ＞，結果如圖 4。一個有趣的現(xiàn)象是高分子的移位時間與勢壘的高度幾乎無關。因此雖然小孔處的勢壘會阻礙高分子進入小孔，使得移位成功的概率下降，但不影響真正成功的移位過程的時間。高分子鏈跨膜移位的過程類似于一隊人通過一個坡。勢壘小對應于平坦的坡，運動快和運動慢的都能通過，因此平均通過的時間長；而勢壘大對應于陡的坡，只有運動足夠快的才能成功通過，而運動慢的注定失敗[46]，因此平均通過的時間反而短。這使得高分子跨膜移位時間τ并沒有想象中的隨勢壘高度的增大而增大，而是隨勢壘高度的增大而下降。相反，若在小孔處是一個勢阱，雖然高分子受到孔的吸引而容易進入小孔，但陷入勢阱后，卻很難離開，因此移位時間會因為勢阱的存在而變長。羅開富通過Langevin動力學研究發(fā)現(xiàn)管道的壁與高分子的相互吸引越強，高分子的移位成功率越高，但同時移位時間也越長，這一結果符合從自由能形貌出發(fā)的推測[44],也與Monte Carlo的模擬結果一致[28]。最近的實驗發(fā)現(xiàn)，原生的氣溶素納米孔與DNA有強的靜電相互作用，從而使DNA的移位速度降低約3個數(shù)量級[19]，這也與圖4的模擬結果相符。

圖4.高分子鏈的移位時間＜τ＞與高分子鏈–孔相互作用強度 ε的關系。高分子鏈長 N=20，鏈節(jié)濃度 ?c=0，0.1和0.2。插圖是高分子穿過相互作用小孔的示意圖。

模擬研究表明，在不同高分子鏈–孔相互作用強度ε下高分子鏈的移位時間與鏈長的標度關系

在長鏈成立，但標度指數(shù)α與相互作用強度ε有關[21]。對于弱驅動，α從排斥相互作用的2.48降低到強吸引作用的2.35；而對于強驅動，α從排斥相互作用的1.35降低到強吸引作用的1.22[21]。

除了孔與高分子的相互作用可以改變高分子鏈穿孔的自由能形貌以外，還有許多因素能改變高分子鏈穿孔的自由能形貌。例如，高分子鏈節(jié)在cis空間中的鏈節(jié)濃度的升高能提高高分子鏈在cis空間的自由能，使高分子在小孔兩邊產生自由能差，從而減小高分子鏈的移位時間[28]。

同樣，在cis空間的分子伴侶也能產生高分子在小孔兩邊的自由能差。分子伴侶的密度越大，自由能差也越大。這相當于分子伴侶對高分子的移位過程產生一個外加的驅動力，從而減小高分子的移位時間[45,47]。但當分子伴侶密度太大的時候，高分子的擴散減慢，反而使移位時間增大[47]。

研究較多的是trans空間的分子伴侶，因為生物細胞中含有大量類似于分子伴侶的溶酶體、脂滴、核糖體和線粒體等基團。高分子移位時間除了與分子伴侶的密度有關外，還與分子伴侶與高分子的相互作用、分子伴侶的流動性有關。當分子伴侶與高分子有較強的吸引時，trans空間中的分子伴侶可以降低高分子在trans空間的自由能，從而有助于高分子鏈的移位。但模擬表明，如果分子伴侶是靜止的，分子伴侶對高分子的吸引同時減慢了高分子的擴散，這將阻礙高分子鏈的移位。綜合這兩個因素，模擬發(fā)現(xiàn)高分子的移位時間在適當?shù)南嗷ノ龔姸认逻_到極小值[47,48]，如圖5所示。

圖5.高分子平均移位時間＜τ＞與分子伴侶與高分子的相互作用εt的關系。分子伴侶密度?t定義為分子伴侶的體積分數(shù)。高分子鏈長N=100，孔兩側化學勢差Δμ=?0.5。τ0是高分子在沒有分子伴侶的情況下的移位時間。插圖是高分子鏈穿孔進入擁擠空間的示意圖。

但trans空間中的分子伴侶的流動性對高分子移位時間的影響比較復雜。計算機模擬中分子伴侶的流動性V表示分子伴侶在一個Monte Carlo步長中平均移動的次數(shù)。若V=0，則分子伴侶靜止；若0＜V＜1，則分子伴侶在一個Monte Carlo步長內有V的概率移動一個格點，若V≥1，則分子伴侶在一個Monte Carlo步長內平均移動V次。模擬結果表明存在一個臨界流動性V?，當V＜V?時移位時間＜τ＞隨V冪律增加，而當V＞V?時移位時間＜τ＞隨V冪律下降，見圖6所示[49]。這個結果表明，緩慢運動的分子伴侶阻礙高分子的移位，但激烈運動的分子伴侶反而幫助高分子的移位。激烈運動的分子伴侶容易帶動高分子的運動，增加了高分子的運動性。而緩慢運動的分子伴侶結合了高分子鏈以后，卻降低了高分子的運動性。當然，這一結果只在相互吸引強度足夠大的時候才起作用，因為強吸引作用會使高分子和分子伴侶的接觸數(shù)增加。

圖6.高分子平均移位時間 ＜τ＞與分子伴侶流動性 V的關系。（a）相互吸引強度 ε= ?1.5，分子伴侶密度 ?t不同；（b）分子伴侶密度 ?t=0.01,相互吸引強度 ε=?1.5和ε=?1.7。高分子鏈長N=100，孔兩側化學勢差Δμ=?0.5。

B.嵌段高分子穿孔

DNA是由一系列脫氧核苷酸構成的線形高分子鏈，其中組成脫氧核苷酸的堿基有腺嘌呤 (A)、鳥嘌呤 (G)、胞嘧啶 (C)和胸腺嘧啶 (T)四種。實驗中常用聚脫氧腺苷酸（polydeoxyadenylic acid,簡寫為 poly(dA)）和聚脫氧胞苷酸（polydeoxycytidylic acid,簡寫為 poly(dC)）來模擬 DNA鏈。實驗發(fā)現(xiàn)poly(dA)、poly(dC)和dAdC組成的嵌段高分子穿過α-HL孔的移位時間分布存在很明顯的差別，20°C時poly(dA)100的平均移位時間約為poly(dC)100的7倍，結果歸結為單元 dA和 dC與孔的相互作用不同[50,51]。進一步的模擬發(fā)現(xiàn)由鏈節(jié)A和C組成的嵌段高分子(AnCn)m的穿孔移位時間不僅與鏈節(jié)和孔的相互作用有關，還與嵌段AnCn的長度2n有關[32]。模擬中設鏈節(jié)A與孔的相互作用吸引強度εA不同于鏈節(jié)C與孔的相互作用吸引強度εC。

對于簡單的AnCn兩嵌段高分子，它有兩種進入小孔的方式，即鏈節(jié)A先進入的方向A（Orientation A）和鏈節(jié) C先進入的方向 C（Orientation C）。這兩種進入方式的概率與εA和εC的大小有關。某一種鏈節(jié)與孔的相互吸引越強烈，那么相對應的進入方式出現(xiàn)的概率也越大。采用Rosenbluth-Rosenbluth方法計算得到的AnCn兩嵌段高分子穿孔的自由能形貌見圖7[52]。AnCn兩嵌段高分子穿孔的自由能形貌與穿孔的方向和εA、εC的大小有關，同時移位時間也與穿孔的方向有關。依賴于εA與εC的大小，自由能形貌可能同時存在勢壘和勢阱。與單個勢壘或勢阱的情形不同，此時高分子的移位時間不僅與勢壘和勢阱的大小有關，也與勢壘和勢阱的位置有關。當鏈節(jié)A與孔吸引而鏈節(jié)C與孔排斥（εA=?1和εC=0）時，如圖7(a)，高分子不同穿孔方向有不同的自由能形貌：方向 A先是小的勢阱然后是一個很大的勢壘，而方向C先是大的勢壘然后是一個小勢阱。對于方向C，只要高動能的高分子才能跨過大勢壘，然后的小勢阱只能有限地延長高分子的移位時間；而對于方向 A，前面的小勢阱俘獲了低動能的高分子，等高分子在熱運動的幫助下積累了能量再通過后面的大勢壘，這使得高分子的平均移位時間增大。因此我們發(fā)現(xiàn)高分子按方向A的移位時間要大于方向C的移位時間。而當鏈節(jié)A和C均與孔有較強的吸引（εA=?1和εC=?1.5）時，如圖 7(b)，高分子兩個穿孔方向都是勢阱且勢阱深度差不多，這使得高分子兩個方向的移位時間差別不大。Monte Carlo模擬的時候把兩個方向的移位時間分別統(tǒng)計平均值，模擬結果與自由能分析結果一致，見圖8。為了加快高分子的穿孔速度，模擬時對在孔中的鏈節(jié)施加了f=0.5的驅動力。驅動力使自由能形貌傾斜，降低勢壘的高度，這樣使模擬時間縮短，但不影響前面的分析結果。

為了進一步驗證從自由能角度出發(fā)進行分析的正確性，模擬過程中我們還記錄了在εA=?1、εC=0.5時嵌段高分子的每個鏈節(jié)在孔中的滯留時間(waiting time)τw，結果如圖9所示。因為鏈節(jié)A與小孔是相互吸引的，而鏈節(jié)C是排斥的，因此鏈節(jié)A相對來說更難離開小孔，其滯留時間普遍比鏈節(jié)C長。根據(jù)自由能形貌的分析，在εA=?1、εC=0.5時，當嵌段高分子A40C40以方向A進入小孔，會先遇到勢阱，然后因為在x=40時會遇到很高的勢壘，鏈節(jié)C很難進入小孔。這正符合了圖9中方向A第20個鏈節(jié)到第40個鏈節(jié)的滯留時間特別長的現(xiàn)象。而以方向C進入小孔時，勢壘出現(xiàn)在嵌段高分子剛進入小孔時，從圖9可以看到，這時每個鏈節(jié)的滯留時間并不大，這進一步證明了之前的結論：高分子鏈剛進入小孔時碰到的自由能勢壘并不會影響其移位時間。但這個勢壘使方向C的穿孔概率大幅減小。我們發(fā)現(xiàn)當εA＜εC時，雖然τA＞τC,但方向 A的穿孔概率大于方向 C的穿孔概率。

圖7.嵌段高分子A40C40以兩種方向進入小孔的自由能形貌。(a) εA= ?1，εC=0；和 (b)εA= ?1，εC= ?1.5。驅動力f=0。

圖8.在εA=?1時，嵌段高分子A40C40以方向A進入小孔的移位時間τA和以方向C進入小孔的移位時間τC隨εC的變化曲線。驅動力f=0.5。插圖是兩嵌段高分子鏈穿過小孔的不同穿孔方向的示意圖。

圖9.嵌段高分子以兩種方式通過小孔時每個鏈節(jié)在孔中的滯留時間的分布。這里嵌段高分子為A40C40，相互作用εA=?1和εC=0.5，驅動力 f=0.5。圖中虛線表示兩種A、C兩種鏈節(jié)的交界處。

C.部分帶電高分子穿孔

DNA穿孔的實驗中，由于孔的直徑小，外電場幾乎都集中在孔中，電場驅動帶電鏈節(jié)使鏈在孔中向前運動。為了更好的理解電場驅動力的作用，只考慮一個帶電鏈節(jié)的高分子鏈模型，研究單個電荷受力對高分子鏈移位的影響。用Monte Carlo模擬和雙吸收邊界條件的Fokker-Planck方程（公式(8)）研究了單電荷高分子鏈穿孔的移位時間與電荷位置的關系[30,53]。圖10給出了雙吸收邊界條件的Fokker-Planck方程計算得到的高分子鏈穿孔的移位時間與帶電鏈節(jié)位置的關系曲線[53]，計算中初始穿過孔的鏈長m0取1，并假定高分子的擴散系數(shù)D是與帶電鏈節(jié)位置無關的常數(shù)。理論的計算結果與Monte Carlo模擬結果高度一致[30]，反映了雙吸收邊界條件的Fokker-Planck方程確實能很好地計算高分子的移位時間。而采用反射吸收邊界條件的Fokker-Planck方程（公式(7)）得到的計算結果[54]與Monte Carlo模擬結果不符[30]。

我們把中性不帶電高分子（無驅動力）的移位時間記為τ0。圖 10表明，當M/N＜0.5時，τ＞τ0，且τ先增大后減?。欢擬/N＞0.5時，τ＜τ0，且τ先減小后增大。特別有趣的現(xiàn)象是，驅動力f越大，τ在M/N＜0.5區(qū)間的增加就越明顯。

圖10對應的自由能形貌見圖11。由于帶電鏈節(jié)通過小孔前后有一個?fL=?f（孔的長度L=1）的自由能下降，因此在M/N＜0.5時，帶電鏈節(jié)的自由能下降和熵勢壘的共同作用出現(xiàn)了一個自由能勢阱，使移位時間大幅增加，而在M/N＞0.5時，不會出現(xiàn)這一勢阱，因此高分子鏈可以較快地通過小孔。驅動力

越大，勢阱越深，因此移位時間也越大。移位時間隨驅動力增大而增加的現(xiàn)象可以用生活中的拔河來比喻，見圖10的插圖，驅動力f在拔河階段與熵效應平衡。驅動力越大，高分子由于熱運動而退出小孔的可能性就越小，因此平衡時間越久。進一步研究還發(fā)現(xiàn)，高分子的單個帶電鏈節(jié)的位置不影響其標度理論，τ～Nα，對兩種邊界條件及不同驅動力，α基本都保持2.35不變。

圖11.不同驅動力f的情況下，單個電荷的高分子鏈穿孔自由能F(x)隨帶電鏈節(jié)位置M 的變化曲線。x是穿孔鏈節(jié)的數(shù)目。

D.高分子通過復合管道

兩嵌段高分子鏈（ANACNC）在外界驅動下通過復合管道的輸運過程對應的模型系統(tǒng)見圖12的插圖。復合管道由α和β兩部分組成，管道寬度為2，僅能容下一個鏈節(jié)，因此高分子鏈順序通過管道。高分子與管道的相互作用采用了Morse相互作用[55]

其中αM=24,rmin=0.8。A鏈段與管道α部分的相互作用參數(shù)為rcut=1和ε=εAα=3，而其余的相互作用參數(shù)取rcut=0.8和ε=1。因此復合管道與高分子A、C鏈段的相互作用除管道α部分與A鏈段之間存在強吸引作用之外，其它相互作用都為純排斥作用。在此相互作用下，A鏈段先進入管道的概率遠比C鏈段先進入管道的概率大。因此，我們只考察A鏈段先進入管道的移位過程。Monte Carlo模擬發(fā)現(xiàn)高分子鏈的移位時間與管道α部分的長度Lα有關，結果見圖12[22]。

模擬結果表明：高分子鏈的輸運過程顯著依賴于管道α部分的長度，輸運時間隨管道α部分的長度的變化存在兩個峰值。第一個峰的出現(xiàn)源于在 A鏈段全部進入管道之前高分子鏈會在第一個峰的位置遇到一個最深的自由能阱；而第二個峰的出現(xiàn)源于高分子A鏈段長度與管道α部分長度的相互匹配。因此第二個峰對應的管道α部分長度Lα與高分子A鏈段長度NA之間有簡單的關系

其中bx是高分子鍵長沿管道方向的投影的平均長度。另外，模擬結果還表明利用復合管道可以有效調控嵌段高分子鏈的輸運速度，這意味著復合管道可能在高分子序列檢測中有潛在的應用。

E.溫度對高分子移位的影響

由于高分子鏈的構象和擴散等性質都與系統(tǒng)溫度有關，因此系統(tǒng)溫度對高分子移位時間的影響比較復雜。實驗僅觀察到移位時間隨溫度的升高而下降[51,56?57]，而且觀察到不同的下降方式，如冪律下降[57]和指數(shù)式下降[58]。計算機模擬發(fā)現(xiàn)移位時間在低溫時隨溫度升高冪律下降，但在高溫時則隨溫度的升高而增加[59]。

圖12.不同 NA的高分子鏈的移位時間 ＜τ＞隨 Lα的變化，模擬參數(shù)為：鏈長N=64，驅動力f=0.2，相互作用參數(shù)εAα=3。插圖是兩嵌段高分子鏈穿過復合管道的示意圖。

我們利用Langevin動力學方法模擬了高分子鏈在不同溫度通過小孔的移位過程[60]。為便于分析溫度的影響，我們設定孔與高分子鏈為排斥作用，因此孔的性質與溫度無關。與溫度有關的量主要是高分子鏈的構象和高分子鏈的擴散系數(shù)。高分子鏈構象在低溫是緊縮的液滴態(tài)，在塌縮相變溫度以上轉變?yōu)閿U展的無規(guī)線團狀。高分子鏈的擴散系數(shù)隨溫度的升高而線性增加。為了減少模擬時間，模擬中考慮了高分子鏈的鏈節(jié)在孔中受到一個驅動力f。高分子鏈的平均移位時間隨溫度變化的模擬結果見圖13。

圖13.高分子鏈的平均移位時間＜τ＞隨溫度T的變化，模擬參數(shù)為：鏈長N=128，驅動力f=0.5和1。插圖給出了低溫緊縮態(tài)和高溫擴展態(tài)的示意圖。

移位時間在低溫下很大，這主要是由于低溫下高分子處于緊縮構象的原因，這種情況下高分子的穿孔伴隨著鏈節(jié)從緊縮構象上的剝離。隨著溫度的升高，高分子的構象變松，同時擴散系數(shù)增大，因此移位時間快速下降。隨著溫度的進一步升高，高分子的構象轉變?yōu)楦邷氐臄U展態(tài)，此時構象熵S隨溫度的升高而變大，自由能勢壘也隨構象熵S的增大而增大，這將使移位時間增加，但同時擴散系數(shù)的增大又降低了高分子的移位時間。我們發(fā)現(xiàn)，移位時間在塌縮相變溫度附近最小。在塌縮相變溫度以上，移位時間隨溫度的升高而增大。移位時間在高溫的升高源于高分子尺寸的增大和驅動力的高溫軟化。理論指出高分子的移位時間應與高分子擴散自身回轉半徑RG的時間相當[61]，即τ～R2G/D，因此高分子尺寸的增加導致高分子移位時間的上升。另一方面，驅動力f拉動高分子通過小孔，前進一步長度 Δx和退后一步長度Δx的概率分別為

因為P+隨溫度的升高而下降，因此驅動力的作用隨著溫度的上升而下降，表現(xiàn)為驅動力的高溫軟化。

可見，溫度對高分子移位的影響至少來源于5個因素：（1）擴散系數(shù)隨溫度的升高而增加；（2）高分子的構象熵隨溫度升高而增加；（3）驅動力隨溫度升高而軟化；（4）高分子尺寸隨溫度升高而增大；（5）低溫高分子處于低能量的緊縮態(tài)，溫度的升高導致結構變松，能量升高。因素（1）、（2）和（5）導致移位時間隨溫度的升高而下降，而因素（3）和（4）導致移位時間隨溫度的升高而增加，從而產生高分子移位時間復雜的溫度依賴性[60]。

V.結論

高分子鏈通過納米孔的移位時間主要受自由能形貌的影響，理論計算和模擬研究表明可以通過改變鏈與管道的相互作用、鏈的組分、鏈節(jié)電荷分布、管道的性質、溫度等因素來調控自由能形貌和移位時間。未來的主要研究方向是如何調控高分子鏈的運動，希望通過人工設計的納米管道實現(xiàn)高分子運動的調控，達到分離、檢測不同高分子、DNA、蛋白質的目的。

致 謝

本工作得到國家自然科學基金（11374255,11674277）資助。

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Theoretical and simulational studies on the dynamics of polymer translocation

Wu Fan,Luo Meng-Bo
Department of Physics,Zhejiang University,Hangzhou 310027

The translocation of polymer chains through nanotubes or nanopores is an important phenomenon which is highly concerned in physics,chemistry,and biology.It is of potential applications in life process and technology fi eld,and extensive experimental,theoretical,and simulation investigations on this phenomenon have been carried out.This review article summarizes the latest theoretical and simulation progress on the polymer translocation,and discusses the dynamic process of polymer chain translocation in the framework of translocation time.Based on the theoretical calculations and simulations,the dependence of free energy landscape on the polymer-pore interaction,composition and charge distribution of polymer chain,details of nanopores,and temperature are discussed and compared with the predictions of free energy landscape.The results are helpful for a better understanding of the underlying mechanisms and controlling approaches of polymer translocation.

Polymer chain;Nanopore;Nanotube;Translocation;Computer simulation

O631.12

A

10.13725/j.cnki.pip.2017.06.002

1000-0542(2017)06-0212-13

*E-mail:luomengbo@zju.edu.cn

date:2017-8-2