養(yǎng)心健腦方對(duì)老年患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙及相關(guān)生物標(biāo)記物的影響

朱華榮 熊新軍

摘要 目的：探討?zhàn)B心健腦方對(duì)下肢矯形手術(shù)老年患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙的預(yù)防作用及對(duì)相關(guān)生物標(biāo)記物的影響。方法：選擇行下肢矯形手術(shù)的ASAⅠ～Ⅱ級(jí)的老年患者50例，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，行下肢矯形術(shù)后口服養(yǎng)心健腦方免煎顆粒，術(shù)后1 d、手術(shù)后第3天及第7天采用簡易精神狀態(tài)檢查表（MMSE）評(píng)估認(rèn)知功能；采用ELISA試劑盒檢測蛛網(wǎng)膜下腔穿刺置管成功后（T0）、插入喉罩后即刻（T1）、手術(shù)后6 h（T2）、24 h（T3）和48 h（T4）不同時(shí)間點(diǎn)（Aβ）1-42的結(jié)果。統(tǒng)計(jì)分析評(píng)價(jià)2組患者的MMES術(shù)前術(shù)后評(píng)分改變以及（Aβ）1-42標(biāo)記物濃度的差異。MMSE下降2分以上為認(rèn)知功能下降，Aβ（1-42）蛋白水平的升高則認(rèn)為應(yīng)激反應(yīng)增加。結(jié)果：認(rèn)知評(píng)分結(jié)果顯示，MMSE量表的得分，觀察組均高于對(duì)照組，2組分別與術(shù)前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；ELISA檢測結(jié)果顯示，手術(shù)后6 h（T2）、24 h（T3）和48 h（T4）與T0比較，2組患者術(shù)后6 h Aβ（1-42）蛋白水平顯著升高（P<0.05）；術(shù)后24 h Aβ（1-42）蛋白水平，觀察組明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論：養(yǎng)心健腦方能顯著降低術(shù)后患者的認(rèn)知功能，降低相關(guān)生物標(biāo)記物的釋放，值得臨床借鑒。

關(guān)鍵詞 養(yǎng)心健腦方；全麻術(shù)后；認(rèn)知功能障礙；生物標(biāo)記物

Abstract Objective：To observe the effect of intravenous infusion of propofol anesthesia with seven isoflurane anesthesia on postoperative cognitive dysfunction elder patients after lower limb orthopedic surgery.Methods：A total of 60 elder patients with ASA I ～ II orthopedic operation were divided into two groups （blank control group and observation group），and the observation group was administered Yangxin Jiannao granules.After 1 day，3 day and 7 days′s operation，using mini mental state examination （MMSE） to assess cognitive function.Use ELISA kit for detection of spinal subarachnoid puncture catheterization success （T0），insert after laryngeal mask immediately （T1），after surgery （T2） 6 h，24 h （T3） and 48 h （T4） at different time points （a beta） 1-42.Results：The cognitive scores showed that in regards to MMSE score，the observation group were higher than those of the control group，and the preoperative comparison differs significantly（P<0.05）.ELISA results showed that，after surgery （T2） 6 h，24 h （T3） and 48 h （T4） and t0 comparison，two groups of patients after 6 h of amyloid beta （1-42） protein levels both increased significantly（P<0.05）.In regards to postoperative 24 h A-beta （1-42） protein levels，the observation group was significantly lower than that of the control group （P<0.05）.Conclusion：Yangxin Jiannao decoction can significantly reduce postoperative cognitive function of the patients，reduce the release of biological markers，and can be used for clinical application.

Key Words Yangxin Jiannao Decoction； General anesthesia； Cognitive function； Biological markers

中圖分類號(hào)：R289.5文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2017.02.028

進(jìn)行全麻手術(shù)后數(shù)周或數(shù)月后常伴有術(shù)后認(rèn)知功能障礙（Postoperative Cognitive Dysfunction，POCD）并發(fā)癥，且年齡分布于60歲以上的老年患者[1]，表現(xiàn)為神經(jīng)認(rèn)知功能紊亂，學(xué)習(xí)記憶能力下降、認(rèn)知能力異常等中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，嚴(yán)重者可出現(xiàn)癡呆，給社會(huì)及家庭帶來沉重的負(fù)擔(dān)[2]，但前其發(fā)病的具體機(jī)制仍不清楚。中醫(yī)藥治療能有效預(yù)防和治療全麻術(shù)后引起的認(rèn)知功能障礙，許多中藥復(fù)方療效確切、多靶點(diǎn)、使用安全，有廣闊的應(yīng)用和開發(fā)前景[3-4]。因此，我們采用中醫(yī)經(jīng)典組方養(yǎng)心健腦方對(duì)全麻老年患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙的影響，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年5月至2014年5月我院收治的50例實(shí)施下肢手術(shù)椎管內(nèi)麻醉的老年患者為研究對(duì)象，所有患者術(shù)前均無心、肺、腦、肝、腎功能異常，無BMI>25或<18.5；無MMSE評(píng)分<23分；無精神異常，無服用鎮(zhèn)靜催眠藥史。將患者按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組25例。其中對(duì)照組男14例，女11例；年齡66～81歲，平均年齡（72.1±6.8）歲；觀察組男13例，女12例；年齡65～79歲，平均年齡（71.3±7.6）歲；2組患者在年齡、性別、體重、身體狀況評(píng)分等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1）年齡≥65歲，ASAⅠ-Ⅱ級(jí)，擇期行下肢矯形手術(shù)；2）簽署知情同意，術(shù)前排除重大手術(shù)史、嚴(yán)重心、肝、肺、腎和內(nèi)分泌疾病、精神和神經(jīng)疾病、脊柱畸形精神疾病史及家族史、嚴(yán)重視聽障礙、穿刺部位感染等重大疾?。?）初中及以上文化。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

1）過度肥胖，精神、神經(jīng)系統(tǒng)疾病史或服用相應(yīng)藥物史；2）心、肺、肝、腎功能異常，有糖尿病史者；3）測驗(yàn)中拒絕或因故不能完成測驗(yàn)的患者；4）對(duì)所需應(yīng)用的麻醉藥物過敏，有惡性高熱家族史或者惡性高熱病史患者。

1.4 治療方法

2組患者分別全麻行下肢矯形手術(shù)，舒芬太尼0.5 μg/kg全麻誘導(dǎo)，入睡后推注羅庫溴銨0.6 mg/kg，術(shù)中七氟醚呼氣末濃度約為5%進(jìn)行維持，結(jié)束時(shí)靜脈注射派瑞昔布鈉40 mg陣痛。術(shù)后2組均予以常規(guī)抗感染，補(bǔ)充電解質(zhì)等治療，而觀察組則另予以養(yǎng)心健腦方免煎顆粒沖服治療，免煎顆粒包括：黨參2袋、茯苓2袋、甘草2袋、菖蒲2袋、遠(yuǎn)志2袋、桂枝2袋；3次/d，連續(xù)服用7 d。

1.5 觀察指標(biāo)

分別于術(shù)前1 d及術(shù)后3 d、7 d，采用MMSE量表對(duì)患者進(jìn)行神經(jīng)精神功能測試。簡易智能量表（Mini-Mental State Examination score，MMSE）包括時(shí)間、空間定向力、遲記憶力、注意力及計(jì)算力，語言表達(dá)力等，總分為30分，<23分為認(rèn)知功能缺陷。對(duì)比術(shù)前和術(shù)后MMSE評(píng)分變化，MMSE下降2分以上為認(rèn)知功能下降。

1.6 腦脊液中Aβ（1-42）檢測

將腦脊液標(biāo)本以3 000 r/min 4 ℃離心10 min，收集上清。用稀釋后的胎牛血清（孵化緩沖液5倍稀釋）對(duì)樣品進(jìn)行梯度稀釋后，血樣用孵化緩沖液進(jìn)行5倍稀釋。將50 μL樣品至相應(yīng)孔中，漩渦混勻抗體交聯(lián)微球15 s，再置超聲水浴15 s，與25 μLAβ（1-42）抗體（5 μg）的微珠在Multi Screen TM Filter Plates抽濾板中混勻，在振蕩孵育器中溫育1.5 h（37 ℃）。加入100 μL洗滌緩沖溶液混勻，AxyVac Vacuum Manifold負(fù)壓裝置上抽去溶液，再加入125 μL洗滌緩沖溶液洗滌1次。分別加入孵化緩沖液稀釋的25 μL藻紅標(biāo)記的熒光素混勻，在振蕩孵育器中溫育30 min（37 ℃），再加入25 μL終止液。AxyVac Vacuum Manifold負(fù)壓裝置抽率，再加入200 μL洗滌緩沖溶液混勻，洗滌2次。將得到的腦脊液標(biāo)本加入100 μL PBS懸浮微珠，用Luminex 200液相芯片檢測儀檢測。比較術(shù)前術(shù)后2組間腦脊液Aβ（1-42）的差異，如有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義則認(rèn)為應(yīng)激反應(yīng)增加。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)所搜集的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理分析；計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）的形式表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者認(rèn)知功能結(jié)果 評(píng)分結(jié)果顯示，2組患者于術(shù)后24 h均伴有MMSE評(píng)分的顯著降低，且對(duì)照組的MMES評(píng)分顯著低于觀察組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；術(shù)后3 d、7 d的評(píng)分發(fā)現(xiàn)，2組患者的MMES評(píng)分逐漸恢復(fù)，至術(shù)后7 d基本達(dá)到正常水平，但術(shù)后24 h、3 d的評(píng)分觀察組仍然高于對(duì)照組。說明服用養(yǎng)心健腦方對(duì)術(shù)后認(rèn)知狀態(tài)的恢復(fù)有積極意義。

2.2 各組指標(biāo)檢測結(jié)果 術(shù)前2組各指標(biāo)水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。手術(shù)后6 h（T2）、24 h（T3）和48 h（T4）與T0比較，2組患者術(shù)后6 h Aβ（1-42）、T-Tau、p-Tau均顯著升高（P<0.05），Aβ（1-42）蛋白水平2組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；術(shù)后24 h Aβ（1-42）、T-Tau、p-Tau，CSI-80組明顯高于CSI-50組（P<0.05）。見表3。

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為，術(shù)后認(rèn)知功能障礙與臟腑功能失調(diào)、氣血運(yùn)行失調(diào)息息相關(guān)，蓋心為君主之官，主血脈，司神明，與人的生命活動(dòng)、思維、意識(shí)、記憶等活動(dòng)聯(lián)系緊密[5]，心氣不足，則痰濁上蒙，心神失明。養(yǎng)心健腦有益心氣、振心陽、化痰濁、通心竅作用，主要由補(bǔ)益心氣，化痰通竅類組成，方中以黨參為主藥補(bǔ)心氣、安神明，以菖蒲、遠(yuǎn)志、茯苓等化痰濁、通心竅[7]。

臨床上評(píng)價(jià)術(shù)后認(rèn)知功能的方法很多，但無標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)價(jià)工具。MMSE試驗(yàn)是通過問答方式就時(shí)間、地點(diǎn)、定向力、注意力、命名、計(jì)算力、語言記憶復(fù)述、圖形描畫能力等方面對(duì)認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)定[6]，定量評(píng)價(jià)POCD的一種方法，每次測試可以在5 min內(nèi)完成，且能準(zhǔn)確反映意識(shí)、理解力、定向力、記憶力的恢復(fù)情況，具有較高的有效性和可靠性，簡便易行，是判斷術(shù)后認(rèn)知功能最常用的工具之一，尤其適合于老年患者。有研究顯示，MMSE下降2分以上為認(rèn)知功能下降的標(biāo)準(zhǔn)[7]。本研究結(jié)果中，2組患者于術(shù)后24 h均伴有MMSE評(píng)分的顯著降低，說明術(shù)中麻醉藥物影響術(shù)后認(rèn)知功能，服用養(yǎng)心健腦方后，觀察組患者的MMES評(píng)分顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；隨著時(shí)間推移，2組患者的MMES評(píng)分逐漸恢復(fù)，至術(shù)后7 d基本達(dá)到正常水平，但術(shù)后24 h、72 h的評(píng)分觀察組仍然高于對(duì)照組。說明服用養(yǎng)心健腦方后，術(shù)后的認(rèn)知狀態(tài)強(qiáng)于未服用復(fù)方的患者，說明養(yǎng)心健腦方能達(dá)到預(yù)防和治療術(shù)后認(rèn)知障礙的積極作用。

腦脊液（CSF）與大腦細(xì)胞外空間接觸最為緊密，因此大腦的生化改變可能會(huì)在CSF中反映出來，而AD的病理改變主要在大腦，CSF是顯而易見的AD診斷標(biāo)志物的來源[8]。T-tau蛋白增高也會(huì)出現(xiàn)在其他癡呆性疾病中，如額顳葉癡呆和Lewy體癡呆。如AD那樣，tau蛋白就失去其膠水樣的作用，不能把微管蛋白結(jié)合在一起，引起軸突的不穩(wěn)定和減少其運(yùn)輸能力，并且促進(jìn)tau的聚集，從而進(jìn)一步損害神經(jīng)元。所有不同的分析方法都發(fā)現(xiàn)AD病CSF中P-tau水平升高[9]，與本研究結(jié)果一致。Aβ是淀粉樣肽前體蛋白（Amyloid Precursor Protein，APP）的正常代謝產(chǎn)物，在病理狀況下，β和γ分泌酶協(xié)同作用加強(qiáng)，產(chǎn)生不溶性Aβ，聚集形成不溶性纖維絲沉積在腦內(nèi)，主要以Aβ40和Aβ42形式存在，Aβ-42在體外較Aβ 40更易發(fā)生纖維化沉積，且病理效應(yīng)更強(qiáng)[10]。Aβ蛋白在腦內(nèi)堆積可造成記憶損傷、膽堿能及多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)功能減退和形態(tài)學(xué)的退行性變化[11]。在本研究中，養(yǎng)心健腦方可顯著降低（Aβ）1-42、T-Tau、p-Tau等標(biāo)記物濃度，緩解老年脊柱手術(shù)患者圍術(shù)期中的應(yīng)激反應(yīng)。

養(yǎng)心健腦方包括益心氣、通心竅兩方面用藥。采用黨參為主藥益心氣以治本虛，以石菖蒲、遠(yuǎn)志等通心竅以治標(biāo)實(shí)。石菖蒲有化濕開胃、開竅豁痰、醒神益智的功效。臨床廣泛用于熱病神昏、健忘、中風(fēng)失語、耳鳴、老年性癡呆等疑難病癥，對(duì)中樞神經(jīng)有雙向調(diào)節(jié)作用，為心腦血管系統(tǒng)的常用藥物[12]。本研究結(jié)果顯示觀察組患者術(shù)后第1天和第7天POCD發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；術(shù)后第1天和第7天MMSE評(píng)分觀察組術(shù)顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。因此，麻醉藥物可以影響腦脊液相關(guān)生物標(biāo)記物水平，養(yǎng)心健腦方對(duì)全麻術(shù)后認(rèn)知障礙的具有一定的預(yù)防和治療作用，是患者認(rèn)知恢復(fù)快，可顯著減輕患者應(yīng)激反應(yīng)，降低術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率，值得在臨床推廣應(yīng)用。

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