趙丹青　魯一兵　左志華+張沖

[摘 要] 目的：研究西格列汀對胰島素應(yīng)用導(dǎo)致的2型糖尿病肥胖患者的干預(yù)效果和機(jī)制。方法：連續(xù)選擇胰島素應(yīng)用導(dǎo)致的糖尿病肥胖患者共90例，隨機(jī)分為三組即對照組（C組） 、二甲雙胍組 （M組） 和西格列丁組（S組）各30例，C組采用更改胰島素種類或劑量治療，M組聯(lián)合二甲雙胍治療，S組聯(lián)合西格列汀治療，隨訪6個月，對比臨床效果。結(jié)果：M組和S組治療后體質(zhì)量指數(shù)（BMI）值較前降低，而C組增加，S組低血糖發(fā)生率少于其他兩組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。S組治療后空腹胰島素（FINS）和胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）明顯低于其他兩組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。S組治療后血清脂聯(lián)素水平提高，瘦素和內(nèi)臟素水平降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：西格列汀可以降低胰島素應(yīng)用導(dǎo)致的糖尿病肥胖患者BMI值，減少低血糖發(fā)生，其機(jī)制可能與降低HOMA-IR、瘦素和內(nèi)臟素水平，升高脂聯(lián)素水平有關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 西格列??；胰島素；糖尿病肥胖；胰島素抵抗指數(shù)；瘦素；內(nèi)臟素；脂聯(lián)素

中圖分類號：R587.1 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：2095-5200（2017）05-066-03

DOI：10.11876/mimt201705027

糖尿病是我國患病率、致殘率和致死率較高的慢性疾病，2型糖尿病以胰島素抵抗為主要機(jī)制，臨床治療包括口服降糖藥和胰島素應(yīng)用。首次確診糖尿病多推薦采用胰島素治療，可縮短療程，提高血糖達(dá)標(biāo)率和穩(wěn)定率，降低低血糖風(fēng)險[1]。但隨訪發(fā)現(xiàn)[2]，胰島素應(yīng)用可能增加肥胖發(fā)生率，30%～50%患者應(yīng)用胰島素后平均3.5年發(fā)生肥胖，降糖效果降低，并發(fā)癥增加?？紤]原因與胰島素干擾了機(jī)體血糖和血脂代謝，增加了胰島素抵抗，影響了多種內(nèi)分泌活性物質(zhì)如脂聯(lián)素、瘦素和內(nèi)臟素的分泌等有關(guān)[3]。西格列汀是一種二肽基肽酶-4（DPP-4），通過選擇性抑制DPP-4對內(nèi)源性腸促胰島素的降解，提高胰島血糖素樣肽（GLP-1）濃度，促進(jìn)β細(xì)胞釋放胰島素，抑制α細(xì)胞分泌胰島血糖素，達(dá)到降低血糖的作用[4]，而對體重影響較小[5]。該研究分析西格列汀對胰島素應(yīng)用導(dǎo)致的糖尿病肥胖患者的干預(yù)效果。

1 對象與方法

1.1 對象資料

連續(xù)選擇2016年06月至2017年06月我院確診為胰島素治療導(dǎo)致的2型糖尿病肥胖患者共90例，納入標(biāo)準(zhǔn)：1）胰島素治療前無肥胖；2）確診糖尿病后首選胰島素治療，未聯(lián)合其他口服降糖藥；3）胰島素治療可以控制血糖至正常范圍，無低血糖和并發(fā)癥發(fā)生；4）胰島素治療1年內(nèi)BMI≥24.0kg/m2；5）取得知情同意權(quán)，依從性好，臨床資料完善。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）嚴(yán)重的糖尿病并發(fā)癥，合并基礎(chǔ)疾病如心、肝、肺、腎、腦等臟器功能障礙，自身免疫性疾病等；2）不能耐受二甲雙胍或西格列汀聯(lián)合胰島素治療；3）自愿退出研究，同時參與其他研究等。

隨機(jī)將患者分為對照組（C組）、二甲雙胍組（M組）和西格列汀組（S組）各30例，3組患者的胰島素應(yīng)用時間、血糖、血脂等基線資料具有可比性。

1.2 研究方法

C組采用更改胰島素種類或劑量方法，M組胰島素聯(lián)合二甲雙胍（0.85g/d，1次/d）治療，S組胰島素聯(lián)合西格列?。?00mg/d，1次/d）治療，隨訪6個月，比較BMI值和低血糖發(fā)生率，空腹胰島素（fasting insulin，F(xiàn)INS）和胰島素抵抗指數(shù)（insulin resistance index，HOMA-IR），血清脂聯(lián)素、瘦素和內(nèi)臟素水平，血清FBG、HbA1C、TC、TG和LDL水平。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS20.0軟件，計量資料組間比較采用單因素ANOVA分析，兩兩比較采用LSD-t法檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，計數(shù)資料組間比較用χ2檢驗；P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 組間BMI值和低血糖發(fā)生率的比較

治療后M組和S組BMI值較前降低，C組 BMI較前增加，S組BMI值低于M組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；S組低血糖發(fā)生率低于其他兩組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2.2 組間治療前后FINS和HOMA-IR水平比較

治療后S組 FINS 和HOMA-IR水平較前降低，而其他兩組升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2.3 組間治療前后血清脂聯(lián)素、瘦素和內(nèi)臟素水平的比較

S組治療后血清脂聯(lián)素水平提高，瘦素和內(nèi)臟素水平降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；而其他兩組無明顯變化（P>0.05）。

2.4 血糖、血脂水平的比較

3組治療后血清FBG、HbA1C、TC、TG和LDL水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

多項試驗已證實西格列汀單藥或聯(lián)合治療的安全性和有效性。如Mohan V等[6]針對西格列汀和安慰藥設(shè)計的臨床大樣本、隨機(jī)、雙盲研究；Aschner P等[7]比較了西格列汀和二甲雙胍的單藥治療；Williams HD等[8]在18個國家140個中心的臨床雙盲、安慰藥研究，共納入1091例糖尿病患者比較了西格列汀聯(lián)合二甲雙胍的治療效果；Vilsboll T等[9]進(jìn)行雙盲、安慰劑對照研究，共納入641例單用胰島素或胰島素聯(lián)合二甲雙胍控制不佳的2型糖尿病患者，證明加用西格列汀的有效性。

胰島素導(dǎo)致肥胖不僅增加了降糖難度，同時增加了糖尿病心腦腎等靶器官損害風(fēng)險和胰島素的低血糖或高血糖等不良反應(yīng)[10]。目前關(guān)于此類患者如何管理還沒有統(tǒng)一認(rèn)識，通過該研究得出：單用西格列汀不會增加體重和低血糖發(fā)生風(fēng)險，但針對明顯的胰島素抵抗和肥胖患者則可以降低體重，西格列汀降低肥胖患者體重同時，不增加低血糖發(fā)生率，效果優(yōu)于二甲雙胍。S組治療后FINS和HOMA-IR明顯低于其他兩組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。FINS和HOMA-IR均是胰島素抵抗的客觀指標(biāo)[12]，提示西格列汀的作用可能與胰島素抵抗程度有關(guān)[11]。S組治療后血清脂聯(lián)素水平提高，瘦素和內(nèi)臟素水平降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。脂聯(lián)素、瘦素和內(nèi)臟素均是脂肪細(xì)胞分泌的活性成分，脂聯(lián)素和瘦素是一對相互拮抗，共同調(diào)控機(jī)體血脂、血糖和蛋白質(zhì)代謝[13]。提示西格列汀改善肥胖癥狀可能與改善機(jī)體多種內(nèi)分泌活性物質(zhì)有關(guān)。胰島素抵抗時，脂聯(lián)素水平降低，瘦素水平升高。內(nèi)臟素是前B細(xì)胞克隆增強(qiáng)因子，在免疫功能調(diào)節(jié)方面發(fā)揮重要作用，也與肥胖發(fā)生相關(guān)[14]。此外，內(nèi)臟素主要由內(nèi)臟脂肪組織分泌，與皮下脂肪關(guān)系較弱；具有降糖作用，呈劑量依賴性，其降血糖機(jī)制能獨立于調(diào)節(jié)胰島素作用[15]。3組血清FBG、HbA1C、TC、TG和LDL水平比較無差異，提示西格列汀控制體重可能與血糖和血脂代謝無關(guān)。endprint

綜上所述 西格列汀對胰島素應(yīng)用導(dǎo)致的糖尿病肥胖患者可以降低BMI值，減少低血糖發(fā)生，可能與降低HOMA-IR、瘦素和內(nèi)臟素水平，升高脂聯(lián)素水平有關(guān)。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] 胡愛明.三餐前短效胰島素加甘精胰島素和胰島素泵短期強(qiáng)化治療對2型糖尿病療效對比[J] .海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2012，18（12）：1736-1738.

[2] 牛顏麗，吳國富，袁靖.胰島素治療的肥胖2型糖尿病患者加用利拉魯肽的臨床療效研究[J] .中國全科醫(yī)學(xué)，2014，17（1）：56-60.

[3] 汪學(xué)軍，姜志勝，黃佳克.2型糖尿病合并肥胖患者脂聯(lián)素水平與胰島素抵抗的相關(guān)性[J] .中國動脈硬化雜志，2009，17（7）：535-538.

[4] 胡潔，安富榮.西格列汀治療 2 型糖尿病的臨床研究進(jìn)展[J] .醫(yī)藥導(dǎo)報，2013，32（6）：760-764.

[5] 葉瀟，張倩，曹瑛，等.西格列汀與阿卡波糖治療新診斷2 型糖尿病患者的療效比較[J] .中國糖尿病雜志，2012，20（8） ： 619-621.

[6] MOHAN V， YANG W， SON HY， et al.Efficacy and safety of sitagliptin in the treatment of patients with type 2 diabetes in China， India， and Korea[J] .Diabetes Res Clin Pract，2009，83（1）： 106-116.

[7] ASCHNER P， KATZEFF HL， GUO H. Sitagliptin Study 049 Group.Efficacy and safety of monotherapy of sitagliptin compared with metformin in patients with type 2 diabetes[J] .Diabetes Obes Metab，2010，12（3）： 252-261.

[8] WILLIAMS-HERMAN D， JOHNSON J， TENG R， et al.Efficacy and safety of sitagliptin and metformin as initial combination therapy and as monotherapy over 2 years in patients with type 2 diabetes[J] .Diabetes Obes Metab，2010，12 （5）：442-451.

[9] VILSB?LL T， ROSENSTOCK J， YKI-J?RVINEN H， et al.Efficacy and safety of sitagliptin when added to insulin therapy in patients with type 2 diabetes[J] .Diabetes Obes Metab，2010，12（2）： 167-177.

[10] 蔡倩，劉蕾.新型降糖藥物二肽基肽酶-4抑制劑的研究進(jìn)展[J] .中國新藥雜志，2014，23（3）：302-308.

[11] 曹國穎，李曉翠，趙楠，等.二肽基肽酶Ⅳ抑制劑在治療 2 型糖尿病的臨床研究進(jìn)展[J] .中國新藥雜志，2011，20 （ 6） ：497-502.

[12] SHAUM M.KABAD，劉隆健，鄒強(qiáng)，等.肥胖和維生素D缺乏在胰島素抵抗和2型糖尿病中的聯(lián)合作用研究[J] .成都醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2013，8（2）：142-148.

[13] 邵揮戈，黃干.2型糖尿病患者血清內(nèi)脂素、脂聯(lián)素和瘦素水平的變化[J] .實用預(yù)防醫(yī)學(xué)，2010，17（2）：220-222.

[14] 劉軍，查英，王芳，等.2型糖尿病患者內(nèi)臟素水平與胰島素抵抗、胰島β細(xì)胞功能之間的關(guān)系[J] .臨床內(nèi)科雜志，2008，25（5）：333-335.

[15] 祝爾建，丁百靜，樸云峰，等.內(nèi)臟素基因多態(tài)性與2型糖尿病的關(guān)系[J].山東醫(yī)藥，2008，48（7）：27-29.endprint