高星

[摘 要] 目的：探討顱內(nèi)外動(dòng)脈支架置入術(shù)前抗血小板治療方案的選擇原則。方法：以我院2014年3月至2016年9月147例擬行顱內(nèi)外動(dòng)脈支架置入術(shù)的患者為研究對(duì)象，按照患者既往阿司匹林用藥史，將其分為有服藥史組（n=81）、無(wú)服藥史組（n=66），組內(nèi)按照患者病變類型分為高劑量亞組（腦供血?jiǎng)用}狹窄）、低劑量亞組（未破裂寬頸動(dòng)脈瘤），高劑量亞組患者阿司匹林、氯吡格雷劑量分別為300 mg、75 mg，低劑量亞組患者阿司匹林、氯吡格雷劑量分別為100 mg、75 mg。記錄各組患者用藥后血小板抑制率及藥物低反應(yīng)性比例，探討抗血小板治療方案中阿司匹林劑量選擇。結(jié)果：無(wú)服藥史組內(nèi)高劑量、低劑量亞組用藥3 d后AA、ADP均較用藥1 d后升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；有服藥史組內(nèi)高劑量、低劑量亞組用藥3 d后AA、ADP與用藥1 d后相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。各組患者相同時(shí)點(diǎn)阿司匹林、氯吡格雷藥物低反應(yīng)性比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。各組患者用藥期間均未見(jiàn)出血并發(fā)癥發(fā)生，用藥結(jié)束后順利完成手術(shù)，術(shù)后亦未見(jiàn)出血、支架內(nèi)血栓形成等不良事件。結(jié)論：在針對(duì)病因選擇阿司匹林劑量的基礎(chǔ)上，適當(dāng)延長(zhǎng)既往無(wú)阿司匹林用藥史患者抗血小板治療時(shí)間，對(duì)于保證血小板聚集抑制效果具有積極作用。

[關(guān)鍵詞] 顱內(nèi)外動(dòng)脈支架置入術(shù)；抗血小板治療；血栓彈力圖；藥物低反應(yīng)性

中圖分類號(hào)：R651 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：2095-5200（2017）05-058-03

DOI：10.11876/mimt201705024

顱內(nèi)外動(dòng)脈支架置入術(shù)是治療癥狀性顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄的有效手段，為防止患者圍術(shù)期血栓形成，各國(guó)指南均明確推薦術(shù)前給予阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板治療[1]。當(dāng)前臨床關(guān)于抗血小板治療方案中給藥時(shí)間、給藥劑量尚無(wú)明確規(guī)范，盲目抗血小板治療極有可能增加患者術(shù)后急性缺血事件或支架內(nèi)再狹窄發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2]。此外，由于阿司匹林抵抗與氯吡格雷抵抗的存在，部分患者抗血小板治療起效差、血小板抑制效果不佳，因此，抗血小板治療效果監(jiān)測(cè)與治療方案選擇與同樣重要[3]。此次研究借助血栓彈力圖（TEG），就顱內(nèi)外動(dòng)脈支架置入術(shù)前不同抗血小板治療方案的效果與安全性進(jìn)行了對(duì)比。

1 資料與方法

1.1 一般資料與分組

2014年3月至2016年9月147例擬行顱內(nèi)外動(dòng)脈支架置入術(shù)患者。患者均經(jīng)DSA明確腦供血?jiǎng)用}狹窄或未破裂寬頸動(dòng)脈瘤[4]，符合顱內(nèi)外動(dòng)脈支架置入術(shù)適應(yīng)證，排除合并凝血功能障礙、出血傾向者，以及合并抗血小板藥物禁忌證者。按照患者既往阿司匹林用藥史，將入組前連續(xù)服用阿司匹林≥7 d者（100 mg/d）納入有服藥史組（n=81），將入組前1個(gè)月內(nèi)無(wú)阿司匹林使用史者納入無(wú)服藥史組（n=66）。

按照患者病變類型分亞組，將未破裂寬頸動(dòng)脈瘤者納入低劑量亞組，100 mg阿司匹林+75 mg氯吡格雷口服，每日1次[5]。將腦供血?jiǎng)用}狹窄者納入高劑量亞組，300 mg阿司匹林+75 mg氯吡格雷口服，每日1次。各組患者治療均持續(xù)3 d以上，根據(jù)血小板抑制率、凝血功能變化選擇停藥時(shí)點(diǎn)[6]。

1.2 觀察指標(biāo)

應(yīng)用TEG檢測(cè)各組患者用藥1 d后、用藥3 d血小板抑制率變化[7]，并據(jù)此計(jì)算其藥物低反應(yīng)性比例。藥物低反應(yīng)性判斷標(biāo)準(zhǔn)[8]：阿司匹林藥物低反應(yīng)性：AA<50%；氯吡格雷藥物低反應(yīng)性：ADP<30%。記錄各組患者抗血小板治療期間并發(fā)癥。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

SPSS18.0進(jìn)行分析，計(jì)量資料組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t法檢驗(yàn)，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組患者血小板抑制率變化

無(wú)服藥史組內(nèi)高劑量、低劑量亞組用藥3 d后AA、ADP均較用藥1 d后升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；有服藥史組內(nèi)高劑量、低劑量亞組用藥3 d后AA、ADP與用藥1 d后相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.2 各組患者藥物低反應(yīng)性變化

各組患者相同時(shí)點(diǎn)阿司匹林、氯吡格雷藥物低反應(yīng)性比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.3 并發(fā)癥發(fā)生情況

各組患者用藥期間均未見(jiàn)出血并發(fā)癥發(fā)生，用藥結(jié)束后順利完成手術(shù)，術(shù)后亦未見(jiàn)出血、支架內(nèi)血栓形成等不良事件。

3 討論

腦血管病介入技術(shù)是繼冠脈介入治療后新興的治療技術(shù)，在顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄的臨床治療中顯現(xiàn)出了良好的效果[9]。

雖然術(shù)前抗血小板治療能夠有效降低圍術(shù)期血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，但也有部分患者規(guī)律服用阿司匹林和氯吡格雷后發(fā)生支架內(nèi)再狹窄。作為顱內(nèi)外動(dòng)脈支架置入術(shù)后嚴(yán)重的并發(fā)癥，支架內(nèi)再狹窄意味著血管彈性回縮、內(nèi)膜過(guò)度增生，常引發(fā)腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作，甚至導(dǎo)致患者死亡[10-11]。因此，選擇合適的抗血小板治療方案，并實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)抗血小板聚集治療效果有著重要意義。

TEG有效解決了傳統(tǒng)比濁法操作復(fù)雜、誤差大、可重復(fù)性不佳、影響因素繁多等弊端，通過(guò)全血檢測(cè)，30 min內(nèi)即可準(zhǔn)確判斷患者凝血功能，并為血液凝固及全過(guò)程的評(píng)估分析提供數(shù)據(jù)參考[12]。阿司匹林抑制血小板的機(jī)制為阻斷環(huán)氧化酶減少血栓素A2生成途徑，氯吡格雷抑制血小板的機(jī)制為抑制ADP受體，而TEG可同時(shí)獲得血栓素A2、ADP受體濃度變化，故能夠準(zhǔn)確顯示阿司匹林、氯吡格雷對(duì)血小板聚集抑制率的影響[13]。此次研究借助TEG，對(duì)不同抗血小板治療方案對(duì)比結(jié)果表明，無(wú)論患者是否有阿司匹林服藥史，根據(jù)其病因用藥均可獲得良好的藥物反應(yīng)性。其阿司匹林低反應(yīng)性發(fā)生率較低，與過(guò)往報(bào)道一致[14]，通過(guò)適當(dāng)延長(zhǎng)給藥時(shí)間或增加使用劑量即可有效避免藥物低反應(yīng)性的發(fā)生；氯吡格雷低反應(yīng)性發(fā)生率較高，147例患者中，用藥1 d后，48例（32.65%）患者發(fā)生氯吡格雷低反應(yīng)性，考慮與氯吡格雷為前提藥物，進(jìn)入體內(nèi)后需經(jīng)生物轉(zhuǎn)化方可發(fā)揮抑制血小板作用有關(guān)[15-16]，但這一數(shù)字在用藥3 d后降至25.85%，說(shuō)明用藥時(shí)間的延長(zhǎng)亦可提高氯吡格雷的抗血小板聚集功效。endprint

需要注意的是，在患者血小板抑制率變化的分析中，可以發(fā)現(xiàn)，既往無(wú)阿司匹林服藥史者更易出現(xiàn)藥物低反應(yīng)性，從而影響藥物治療效果。因此，對(duì)于該類患者，應(yīng)適當(dāng)延長(zhǎng)抗血小板治療時(shí)長(zhǎng)。有學(xué)者認(rèn)為，大劑量阿司匹林長(zhǎng)期應(yīng)用可能對(duì)氯吡格雷藥效造成不良影響[17-18]，但本研究并未觀察到這一結(jié)論，考慮與本研究樣本量有限且隨訪時(shí)間較短有關(guān)。

總而言之，顱內(nèi)外動(dòng)脈支架置入術(shù)前抗血小板治療方案的選擇首先應(yīng)根據(jù)患者病因擬定給藥劑量，在此基礎(chǔ)上，按照患者既往是否有阿司匹林用藥史選擇合適的給藥時(shí)間，并注重治療期間抗血小板藥物療效監(jiān)測(cè)，有望取得藥效與安全性的平衡，取得理想的治療效果。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] Amsallem M， Manzo-Silberman S， Dillinger J G， et al. Predictors of high on-aspirin platelet reactivity in high-risk vascular patients treated with single or dual antiplatelet therapy[J]. Am J Cardiol， 2015， 115（9）： 1305-1310.

[2] Pasala T， Hoo J S， Lockhart M K， et al. Aspirin Resistance Predicts Adverse Cardiovascular Events in Patients with Symptomatic Peripheral Artery Disease[J]. Tex Heart Inst J， 2016， 43（6）： 482-487.

[3] 張金平， 汪麗云， 宋云， 等. 顱內(nèi)外支架內(nèi)再狹窄同抗血小板藥物反應(yīng)性之間的關(guān)系[J]. 神經(jīng)損傷與功能重建， 2016， 11（4）： 330-332.

[4] Gremmel T， Xhelili E， Steiner S， et al. Response to antiplatelet therapy and platelet reactivity to thrombin receptor activating peptide-6 in cardiovascular interventions： Differences between peripheral and coronary angioplasty[J]. Atherosclerosis， 2014， 232（1）： 119-124.

[5] Leonard C E， Bilker W B， Brensinger C M， et al. Comparative risk of ischemic stroke among users of clopidogrel together with individual proton pump inhibitors[J]. Stroke， 2015， 46（3）： 722-731.

[6] 郭德江， 李釗， 趙美剛， 等. 血栓彈力圖在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤支架輔助栓塞術(shù)前抗血小板監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用[J]. 解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)， 2015， 36（12）： 1204-1207.

[7] Willoughby S R， Luu L J， Cameron J D， et al. Clopidogrel improves microvascular endothelial function in subjects with stable coronary artery disease[J]. Heart Lung Circ， 2014， 23（6）： 534-541.

[8] Lou N， Takano T， Pei Y， et al. Purinergic receptor P2RY12-dependent microglial closure of the injured blood–brain barrier[J]. Proc Natl Acad Sci， 2016， 113（4）： 1074-1079.

[9] Guo B， Tan Q， Guo D， et al. Patients carrying CYP2C19 loss of function alleles have a reduced response to clopidogrel therapy and a greater risk of in-stent restenosis after endovascular treatment of lower extremity peripheral arterial disease[J]. J Vasc Surg， 2014， 60（4）： 993-1001.

[10] Koshy A， Balasubramaniam K， Noman A， et al. Antiplatelet therapy in patients undergoing primary percutaneous coronary intervention for ST‐elevation myocardial infarction： a retrospective observational study of prasugrel and clopidogrel[J]. Cardiovasc Ther， 2014， 32（1）： 1-6.

[11] 梁曉東， 王子亮， 李天曉， 等. 支架輔助栓塞顱內(nèi)未破裂動(dòng)脈瘤三種抗血小板方案圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率比較[J]. 中華放射學(xué)雜志， 2016， 50（7）： 531-536.endprint

[12] French S L， Arthur J F， Tran H A， et al. Approval of the first protease-activated receptor antagonist： rationale， development， significance， and considerations of a novel anti-platelet agent[J]. Blood Rev， 2015， 29（3）： 179-189.

[13] Yi X， Lin J， Zhou Q， et al. Clopidogrel resistance increases rate of recurrent stroke and other vascular events in Chinese population[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis， 2016， 25（5）： 1222-1228.

[14] Ed Rainger G， Chimen M， Harrison M J， et al. The role of platelets in the recruitment of leukocytes during vascular disease[J]. Platelets， 2015， 26（6）： 507-520.

[15] 劉繼文. 急性冠脈綜合征患者抗血小板療效和對(duì)氯吡格雷反應(yīng)性評(píng)價(jià)[D]. 南昌：南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院 南昌大學(xué)， 2007.

[16] Liang J， Wang Z， Shi D， et al. High clopidogrel dose in patients with chronic kidney disease having clopidogrel resistance after percutaneous coronary intervention[J]. Angiology， 2015， 66（4）： 319-325.

[17] Wagner H， Angiolillo D J， Jurrien M， et al. Higher body weight patients on clopidogrel maintenance therapy have lower active metabolite concentrations， lower levels of platelet inhibition， and higher rates of poor responders than low body weight patients[J]. J Thromb Thrombolysis， 2014， 38（2）： 127-136.

[18] Nathan A S， Sen S， Yeh R W. The risk of bleeding with the use of antiplatelet agents for the treatment of cardiovascular disease[J]. Expert Opin Drug Saf， 2017， 16（5）： 561-572.endprint