戰(zhàn)揚(yáng)，崔文韜，韓瓔

作者單位 1264200 威海山東大學(xué)（威海）機(jī)電與信息工程學(xué)院

2首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

3北京腦重大疾病研究院阿爾茨海默病研究所

4北京市老年病醫(yī)療研究中心

5國(guó)家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心

血管性認(rèn)知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）是指由于腦血管及其危險(xiǎn)因素導(dǎo)致的認(rèn)知損害癥狀由輕到重的一系列綜合征，是癡呆的第二大常見(jiàn)原因，被認(rèn)為與腦微血管功能障礙有關(guān)[1-2]。由于VCI尚處于病情可逆階段，如果在早期被發(fā)現(xiàn)，臨床干預(yù)就有延緩其進(jìn)展的時(shí)機(jī)，因此對(duì)VCI患者進(jìn)行規(guī)范的診斷十分重要。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）可以無(wú)創(chuàng)地觀察患者在疾病發(fā)展過(guò)程中腦結(jié)構(gòu)及腦功能的變化，測(cè)量空間的萎縮模式以及觀察疾病的演變過(guò)程。目前針對(duì)VCI的MRI研究越來(lái)越多，但是由于VCI病灶部位多變、類型多樣，因此研究的重點(diǎn)逐漸轉(zhuǎn)向VCI最具代表性的亞型之一——皮層下缺血性腦血管?。╯ubcortical ischemic vascular disease，SIVD），SVID主要病因是小血管病變（small vessel disease，SVD）。

1 結(jié)構(gòu)磁共振成像研究進(jìn)展

結(jié)構(gòu)磁共振成像（structural magnetic resonance imaging，sMRI）通過(guò)T1加權(quán)成像（T1weighted imaging，T1WI）、T2加權(quán)成像（T2weighted imaging，T2WI）、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）等參數(shù)序列，可以高精度測(cè)量大腦皮層的厚度、密度、容積等形態(tài)學(xué)結(jié)構(gòu)改變，定量識(shí)別病灶。VCI結(jié)構(gòu)影像顯示的病變多位于頂葉皮質(zhì)、海馬、基底節(jié)區(qū)等部位，以白質(zhì)高信號(hào)（white matter hyperintensities，WMH）、腔隙性梗死（lacunar infarcts/lacunes）及腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）為主要表現(xiàn)形式[3]。

1.1 白質(zhì)高信號(hào) 通過(guò)研究不同腦白質(zhì)區(qū)域內(nèi)病變體積與認(rèn)知障礙之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)腦室周圍白質(zhì)缺血性病變與額葉皮層變薄和執(zhí)行功能障礙有關(guān)[4]。在此研究的基礎(chǔ)上，對(duì)SVD患者的皮層厚度進(jìn)行測(cè)量，發(fā)現(xiàn)SVD患者信息處理速度的缺陷與左側(cè)內(nèi)側(cè)額葉皮質(zhì)（medial frontal cortex，MFC）和右側(cè)枕顳葉皮質(zhì)（occipitotemporal cortex，OTC）區(qū)域變薄相關(guān)[5]。通過(guò)計(jì)算受WMH影響的腦白質(zhì)體積，并將其用作基于體素的形態(tài)學(xué)測(cè)量和皮層厚度分析中的協(xié)變量，結(jié)合高斯過(guò)程模型回歸（gaussian process model regression，GPR）方法，證實(shí)隨著WMH體積的增加，會(huì)表現(xiàn)出枕葉、后上顳葉、扣帶、中額葉和眶額葉皮層變薄[6]。

隨著越來(lái)越多的大型隊(duì)列研究的開展，數(shù)據(jù)集的規(guī)模越來(lái)越大，對(duì)MRI進(jìn)行WMH手動(dòng)分割變得越來(lái)越困難，對(duì)多模式、靈活、可自由使用的自動(dòng)化分割工具的需求變得更加迫切。腦強(qiáng)度異常分類算法（brain intensity abnormality classification algorithm，BIANCA）是一種可以在大型隊(duì)列研究中自動(dòng)進(jìn)行WMH分割的可靠方法，通過(guò)對(duì)主要是神經(jīng)退行性認(rèn)知障礙和主要是血管性認(rèn)知障礙兩組患者進(jìn)行試驗(yàn)，證明BIANCA是手動(dòng)分割WMH的有效替代[7]。自動(dòng)分割方法多需要進(jìn)行煩瑣的圖像處理，一種基于估算全局最優(yōu)閾值強(qiáng)度的自動(dòng)WMH分割算法被提出，在16個(gè)立體FLAIR圖像上進(jìn)行試驗(yàn)，自動(dòng)分割的WMH和手動(dòng)分割的WMH之間的組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intraclass correlation coefficient，ICC）為0.9758（P＜10-11），在另一驗(yàn)證數(shù)據(jù)集中也獲得ICC值為0.9941（P＜10-11）的結(jié)果，證明這一自動(dòng)WMH分割算法可應(yīng)用于不同掃描儀獲得的圖像，并且無(wú)需任何參數(shù)調(diào)整，更適合大型隊(duì)列研究[8]。

1.2 腔隙性腦梗死 除了WMH，腔隙性梗死也是VCI的sMRI標(biāo)志物[9]。在散發(fā)性SVD中調(diào)查的腔隙性腦梗死的數(shù)量和總體積與認(rèn)知功能之間的關(guān)系，證明腔隙性腦梗死是信息處理速度和執(zhí)行功能受損的重要標(biāo)志，是VCI的重要預(yù)測(cè)因子[10]。然而由于不同大腦區(qū)域內(nèi)腔隙性梗死不同以及其他相似結(jié)構(gòu)的存在，人工標(biāo)注腔隙性梗死是一項(xiàng)困難的工作。一種基于深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural networks，CNN）的二階段自動(dòng)方法被提出，該方法使用完全卷積網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行候選檢測(cè)，并使用三維卷積網(wǎng)絡(luò)減少假陽(yáng)性，在隨后的試驗(yàn)中，該方法可以檢測(cè)出97.4%的腔隙性梗死，證實(shí)了其應(yīng)用價(jià)值[11]。

1.3 腦微出血 CMBs也是SVD病變的一部分，可以用于研究SVD及其對(duì)老化和神經(jīng)變性的影響[9]。研究發(fā)現(xiàn)頭頂枕葉和腦島中的CMBs的增加與執(zhí)行功能缺陷相關(guān)[12]?；诙嗷夭ú杉囟萒2

*WI三維梯度回波序列（enhanced gradient echo T2star weighted angiography，ESWAN），結(jié)合彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）技術(shù)評(píng)估腦白質(zhì)連接和體積測(cè)量，發(fā)現(xiàn)CMBs數(shù)量與患者注意力執(zhí)行功能之間存在明顯的線性相關(guān)性，在進(jìn)行性病程中的不同階段，CMBs在與血管或退行性病變的相互作用模式中引起認(rèn)知功能障礙[13]。

除了對(duì)WMH、腔隙性梗死及CMBs的研究外，研究發(fā)現(xiàn)增加的血管周圍間隙（perivascular spaces，PVSs）與認(rèn)知功能的衰退相關(guān)[14]，因此，PVSs的定量研究也十分重要。隨著7T MRI掃描儀信噪比的增加，即使在健康受試者掃描的MRI圖像中也可以顯示PVSs[15]。然而，隨著可見(jiàn)PVSs數(shù)量的增加，以及PVSs和腔隙性梗死的外觀非常相似，臨床醫(yī)師必須檢查多個(gè)視圖以獲得準(zhǔn)確的PVSs描繪，手動(dòng)描繪變得越來(lái)越具有挑戰(zhàn)性。有研究者提出了一種基于學(xué)習(xí)的PVSs自動(dòng)分割方法，使用腦解剖結(jié)構(gòu)和血管信息來(lái)確定感興趣區(qū)域（region of interest，ROI），在模擬實(shí)驗(yàn)中，對(duì)比于其他3種PVSs分割方法，本方法僅將1.6%的腔隙性梗死誤檢測(cè)為PVSs（其他3種PVSs分割方法假陽(yáng)性率分別為11.8%、22.4%和2.0%），在分割準(zhǔn)確性方面超過(guò)其他PVSs分割方法，可以用于PVSs形態(tài)的定量研究[16]。

2 功能磁共振研究進(jìn)展

靜息態(tài)功能MRI（resting state functional MRI，rs-fMRI）是廣泛用于研究大腦網(wǎng)絡(luò)的主要工具之一，可以將認(rèn)知與腦功能更好地結(jié)合在一起，研究VCI患者腦功能活動(dòng)的改變與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系。rs-fMRI中區(qū)域一致性（regional homogeneity，ReHo）與低頻振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）可對(duì)腦的局部活動(dòng)情況進(jìn)行觀察。通過(guò)分析76例皮層下血管性認(rèn)知障礙（subcortical vascular cognitive impairment，SVCI）患者的蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（montreal cognitive assessment battery，MoCA）評(píng)分、色詞實(shí)驗(yàn)評(píng)分以及rsfMRI的ReHo指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，ReHo與MoCA評(píng)分之間存在顯著負(fù)相關(guān)，認(rèn)知功能障礙更嚴(yán)重的患者左后小腦的ReHo水平更高，ReHo和色詞實(shí)驗(yàn)評(píng)分之間呈顯著正相關(guān)，在執(zhí)行功能較差的患者雙側(cè)中央扣帶皮層中具有較高的ReHo[17]。對(duì)VCI患者和正常老年人的ALFF的測(cè)量發(fā)現(xiàn)，VCI組的頂葉回包括雙側(cè)下頂葉、頂上葉和楔前葉中ALFF顯著降低，雙側(cè)前扣帶回、內(nèi)側(cè)額上回、眶額回、右側(cè)額中回和右側(cè)輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)的ALFF值顯著增加[18]。

越來(lái)越多的研究者開始關(guān)注全腦的功能連接異常，認(rèn)為通過(guò)腦功能網(wǎng)絡(luò)的連接異?？梢栽谠缙谧R(shí)別出VCI患者?；趫D論的復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)分析受到了廣泛的關(guān)注，為研究全腦網(wǎng)絡(luò)的異常提供了新方法。圖論是一套可用于量化復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)連接模式的工具，基于邊的數(shù)量和分布，通過(guò)計(jì)算各種度量來(lái)描述全局和局部連通性[19]。研究者基于自動(dòng)解剖標(biāo)記（automated

anatomical labeling，AAL）圖譜，將大腦劃分為90個(gè)ROI，從定義的ROI和血氧水平依賴（blood oxygen level dependent，BOLD）信號(hào)中構(gòu)建全腦功能網(wǎng)絡(luò)，在對(duì)比皮層下非癡呆缺血性血管性認(rèn)知障礙患者（subcortical

ischemic vascular cognitive impairment no dementia，SIVCI-ND）、皮層下缺血性血管性癡呆患者（subcortical ischemic vascular dementia，SIVaD）及正常對(duì)照者的全腦功能網(wǎng)絡(luò)后發(fā)現(xiàn)，全球效率和局部效率這兩項(xiàng)網(wǎng)絡(luò)功能組織指數(shù)隨著認(rèn)知功能障礙加重而下降，這一結(jié)果反映了信息在腦網(wǎng)絡(luò)整體和局部傳遞能力的下降，表明大腦連接網(wǎng)絡(luò)隨著認(rèn)知障礙加重而逐漸中斷，大腦區(qū)域之間的連接數(shù)量減少[20]。

3 彌散張量成像技術(shù)研究進(jìn)展

通過(guò)DTI可以對(duì)腦白質(zhì)進(jìn)行更詳細(xì)地研究，該技術(shù)是一種無(wú)創(chuàng)性MRI技術(shù)，可提供關(guān)于腦白質(zhì)纖維束微觀結(jié)構(gòu)和完整性的詳細(xì)信息[21-22]。腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)也可以通過(guò)DTI數(shù)據(jù)集來(lái)構(gòu)建，運(yùn)用基于圖像的分析方法，對(duì)AAL圖譜劃分的90個(gè)腦區(qū)的皮層和皮層下大腦區(qū)域的結(jié)構(gòu)連通性進(jìn)行了評(píng)估，發(fā)現(xiàn)SVD患者的腦部網(wǎng)絡(luò)連通性顯著降低，網(wǎng)絡(luò)連接密度較低，并且全腦和局部效率均有所降低，還表現(xiàn)出信息處理速度和執(zhí)行功能下降[23]。

迄今為止，分?jǐn)?shù)各向異性（fractional anisotropy，F(xiàn)A）、平均擴(kuò)散系數(shù)（mean diffusivity，MD）、軸向擴(kuò)散系數(shù)（axial diffusivity，AXD）和徑向擴(kuò)散系數(shù)（radial diffusivity，RD）等4種DTI衍生指數(shù)被用來(lái)反映腦白質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)和損傷[24]。在扣帶束的6個(gè)不同的ROI中，研究者結(jié)合基于空間統(tǒng)計(jì)（tract based spatial statistics，TBSS）的方法，發(fā)現(xiàn)FA與即時(shí)記憶、延遲回憶、延遲識(shí)別和整體語(yǔ)言記憶呈正相關(guān)，表明扣帶結(jié)構(gòu)完整性的喪失與語(yǔ)言和記憶能力受損相關(guān)[25]。研究發(fā)現(xiàn)特定區(qū)域的腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)完整性的破壞與相應(yīng)的認(rèn)知域損害相關(guān)，扣帶回白質(zhì)結(jié)構(gòu)的損害導(dǎo)致了語(yǔ)言記憶受損[26]。

體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)（intravoxel incoherent motion，IVIM）成像可以同時(shí)獲得灌注和擴(kuò)散信息[27-28]。將IVIM技術(shù)應(yīng)用于SVD的識(shí)別，發(fā)現(xiàn)SVD患者腦內(nèi)正常組織的灌注體積分?jǐn)?shù)和實(shí)質(zhì)擴(kuò)散系數(shù)高于健康對(duì)照組，這一結(jié)果顯示了IVIM成像在區(qū)分SVD患者與健康老年人方面的潛力[29]。

4 前景與展望

MRI已成為研究人腦功能架構(gòu)的一種重要工具，單一模態(tài)的影像學(xué)手段只能從某一個(gè)角度對(duì)大腦進(jìn)行觀測(cè)。由于認(rèn)知障礙表現(xiàn)的異質(zhì)性、病理生理學(xué)機(jī)制復(fù)雜性，很難通過(guò)單一模態(tài)的影像學(xué)手段將VCI與MCI區(qū)別?？梢詫⒍喾N模態(tài)的影像學(xué)技術(shù)根據(jù)不同優(yōu)勢(shì)相結(jié)合，取長(zhǎng)補(bǔ)短，更全面地反映VCI所導(dǎo)致的結(jié)構(gòu)和功能的變化，為探索疾病對(duì)大腦結(jié)構(gòu)功能特性的影響提供了更為全面可靠的信息，是未來(lái)腦成像研究的一個(gè)重要發(fā)展方向。另外，由于腦影像數(shù)據(jù)獲取和分析過(guò)程中會(huì)存在各種噪聲和干擾，建立大樣本多中心數(shù)據(jù)庫(kù)是未來(lái)的一個(gè)發(fā)展方向。增大樣本含量可以減少數(shù)據(jù)采集分析過(guò)程中的噪聲和干擾，增加結(jié)論的準(zhǔn)確性，為識(shí)別VCI提供有力的科學(xué)依據(jù)。