馮春花，劉偉，畢曉瑩

作者單位 200433 上海上海長(zhǎng)海醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

1 病例介紹

患者男性，60歲。主因“發(fā)作性左上肢麻木無(wú)力伴口齒不清6 d”于2016年5月3日急診入上海長(zhǎng)海醫(yī)院。患者6 d前無(wú)明顯誘因突發(fā)左手食指、中指和無(wú)名指發(fā)作性麻木無(wú)力、持物不穩(wěn)，每次持續(xù)約30～60 min，可自行緩解，每日發(fā)作數(shù)次，未重視。入院前1日患者發(fā)生口齒不清伴吞咽困難1次，約10 min后完全緩解，于外院就診并行頭顱計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）未見(jiàn)明顯異常，為進(jìn)一步明確病因及控制病情，急診以短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）收入我科。起病以來(lái)，患者精神、飲食、睡眠可，便秘，小便正常，近半年體重下降10 kg。

既往史：有高血壓病史2年，最高血壓210/120 mm Hg，服用硝苯地平緩釋片（拜新同，德國(guó)拜耳）30 mg，每日1次降壓，血壓未規(guī)律監(jiān)測(cè)；發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退半年，口服左甲狀腺素鈉片（優(yōu)甲樂(lè)，德國(guó)默克）50 μg，每日1次；吸煙30年，平均15支/天，飲酒史30年，平均250 g黃酒/天，已戒半年。否認(rèn)其他疾病家族史。

入院查體：體溫36.2 ℃，脈搏68次/分，呼吸13次/分，血壓130/70 mm Hg。雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及少量濕啰音，心率68次/分，律齊，未聞及心臟及血管雜音。顱神經(jīng)無(wú)明顯異常，雙上肢肌力5級(jí)，雙下肢近端肌力5級(jí)，遠(yuǎn)端肌力4級(jí)，四肢腱反射（-），右下肢踝10 cm至足尖痛覺(jué)過(guò)敏，左下肢膝10 cm至足尖痛覺(jué)過(guò)敏，雙足底針刺覺(jué)減退，雙膝以下振動(dòng)覺(jué)減退，位置覺(jué)、運(yùn)動(dòng)覺(jué)均正常。閉目難立征（+），直線行走試驗(yàn)（+）。全身皮膚色素沉著，以面部、雙足明顯，雙下肢皮溫減低。雙側(cè)乳房女性化。

實(shí)驗(yàn)室檢查：入院當(dāng)天血常規(guī)示白細(xì)胞10.02×109/L，中性粒細(xì)胞6.21×109/L，單核細(xì)胞1.43×109/L，血小板346×109/L，余各項(xiàng)正常；尿常規(guī)示蛋白質(zhì)0.3 g/L，余各項(xiàng)正常；糞常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)均正常；血脂示低密度脂蛋白膽固醇1.51 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇0.78 mmol/L，三酰甘油1.8 mmol/L，總膽固醇3.3 mmol/L；D-二聚體1.2 μg/ml，凝血功能大致正常；催乳素（14.06 μg/L）和雌二醇（111 pg/ml）升高，睪酮（0.93 μg/L）水平下降。甲狀腺功能提示促甲狀腺功能升高（5.55 mIU/L），三碘甲狀腺原氨酸（0.9 nmol/L）、甲狀腺素（51.7 nmol/L）、游離T3（2.44 pmol/L）和游離T4（9.41 pmol/L）均減少。血免疫電泳提示IgG L型，血抗結(jié)核桿菌抗體升高（2.19 g/L）。尿輕鏈κ（36.1 mg/L）、輕鏈λ（21.6 mg/L）、IgG（24.1 mg/L）均升高。

骨髓穿刺：2016-05-06行骨髓穿刺，病理及免疫組化提示骨髓造血細(xì)胞增生大致正常，僅見(jiàn)少數(shù)淋巴細(xì)胞散在分布（圖1）。骨髓細(xì)胞免疫表型流式檢測(cè)報(bào)告：骨髓存在約0.4%的漿細(xì)胞，胞內(nèi)κ/λ比值略高（4.64）（圖2）。

影像檢查：超聲檢查（2016-05-04）：雙側(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)，傾向良性，男性乳腺發(fā)育，雙側(cè)頸部、腋窩淋巴結(jié)腫大，部分淋巴門(mén)結(jié)構(gòu)不清，心包積液。

胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描（co m p u te d tomography，CT）（2016-05-05）：雙肺下葉肺炎，縱隔淋巴結(jié)腫大，雙側(cè)胸腔少量積液、心包積液。

圖1 骨髓病理及骨髓穿刺組織免疫組化（分別采用HE染色和SP染色法，×100）

圖2 骨髓細(xì)胞免疫表型流式檢測(cè)報(bào)告

頭顱磁共振血管造影（m a g n e t i c resonance angiography，MRA）（2016-05-05）：右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈末端重度狹窄，雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈起始部淺斑塊形成，左側(cè)為著，管腔輕度狹窄，右側(cè)大腦后動(dòng)脈P1段輕度狹窄，左側(cè)椎動(dòng)脈顱內(nèi)段輕度狹窄（圖3A）。

肌電圖（2016-05-05）：右側(cè)正中神經(jīng)、右側(cè)尺神經(jīng)、雙側(cè)腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度減慢，復(fù)合肌肉動(dòng)作電位（compound muscle action potential，CMAP）波幅降低。右側(cè)正中神經(jīng)、右側(cè)尺神經(jīng)感覺(jué)傳導(dǎo)速度減慢，感覺(jué)神經(jīng)動(dòng)作電位（sensory nerve action potential，SNAP）波幅降低，雙側(cè)腓淺神經(jīng)SNAP未引出。F反應(yīng)：雙側(cè)腓總神經(jīng)F波未引出。提示上、下肢周?chē)窠?jīng)損害（軸索性及脫髓鞘性損害，運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)纖維受累）。

頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）（2016-06-27）：右側(cè)側(cè)腦室旁腦梗死（圖3）。

臨床診斷:

POEMS綜合征

短暫性腦缺血發(fā)作

右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)

肺部感染

高血壓病3級(jí)（極高危）

甲狀腺功能減退

治療經(jīng)過(guò)：入院后予阿司匹林100 mg，每日1次；氯吡格雷75 mg，每日1次；阿托伐他汀鈣片20 mg，每晚1次；TIA未再發(fā)作。2016-05-05請(qǐng)血液科會(huì)診后行骨髓穿刺和活檢術(shù)確診骨髓增生性疾病，POEMS綜合征。2016-05-10出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫39℃，血常規(guī)示白細(xì)胞13.42×109/L、中性粒細(xì)胞8.9×109/L、C-反應(yīng)蛋白54.8 mg/L，當(dāng)日以頭孢呋辛1.5 g，每日2次，效果不佳，更換為頭孢哌酮-舒巴坦3 g，每日2次，使用2 d體溫?zé)o下降趨勢(shì)，復(fù)查血常規(guī)示白細(xì)胞14.61×109/L、中性粒細(xì)胞9.51×109/L，真菌D-葡聚糖＜18.6 pg/ml。2016-05-13請(qǐng)血液科會(huì)診，考慮真菌感染可能，在頭孢哌酮-舒巴坦基礎(chǔ)上加用伏立康唑0.2 g，每日2次經(jīng)驗(yàn)治療并聯(lián)合抗感染5 d。2016-05-18體溫完全降至正常，2016-05-21出院，每3個(gè)月隨訪一次。出院后堅(jiān)持雙聯(lián)抗血小板聚集及強(qiáng)化他汀治療，無(wú)TIA發(fā)作。2016-06-03至外院（上海長(zhǎng)征醫(yī)院）血液科住院治療，開(kāi)始服用雷那度胺25 mg/d，每月服用21 d，雙下肢麻木及皮膚色素沉著好轉(zhuǎn)。2016-06-27發(fā)生右側(cè)側(cè)腦室旁腦梗死（圖3），外院治療后遺留左側(cè)肢體偏癱，康復(fù)鍛煉后生活可部分自理。2016-11-10患者因突發(fā)腦出血至外院（上海第十人民醫(yī)院）就診，追問(wèn)病史其服用阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合服用抗血小板聚集藥物已半年未減量（注：一般雙聯(lián)藥物最多服用3個(gè)月，因患者家屬擔(dān)心再次腦梗死，一直自行服用了半年），外院保守治療后好轉(zhuǎn)出院。

圖3 頭顱MRA和MRI

2 討論

POEMS綜合征是一種臨床罕見(jiàn)的克隆性漿細(xì)胞病，1980年由Bardwick[1]正式提出，并將其主要臨床表現(xiàn)概括為多發(fā)性周?chē)窠?jīng)病變（Polyneuopathy）、臟器腫大（Organomelaly）、內(nèi)分泌病變（Endocrinopathy）、M蛋白（Monoclonal gammopathy）和皮膚改變（Skin changes），各取其首字母命名而成。POEMS綜合征具有發(fā)病率低、誤診率高、致殘率高的特點(diǎn)，中位生存期僅5～7年[2]。因該病病情復(fù)雜多樣，涉及多個(gè)系統(tǒng)，早期極易誤診，國(guó)內(nèi)曾報(bào)道這類(lèi)患者發(fā)病至診斷中位時(shí)間為18（3～123）個(gè)月[2]。該病病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，可能與單克隆性漿細(xì)胞增生、EB病毒和人類(lèi)皰疹病毒-8型感染、14q32染色體易位和13q14染色體缺失、促炎性細(xì)胞因子和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的過(guò)度生成有關(guān)[3-6]。

POEMS綜合征在國(guó)內(nèi)外尚無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前被廣泛使用的是2003年Dispenzieri等[7]提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)：

（1）兩項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)：①多發(fā)性神經(jīng)病變；②單克隆漿細(xì)胞異常增生（M蛋白）。

（2）7項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)：①骨硬化性病變；②Castleman??；③器官腫大（肝、脾、淋巴結(jié)腫大）；④水腫（水腫、胸腔積液或腹水）；⑤內(nèi)分泌紊亂（腎上腺、甲狀腺、垂體、性腺、甲狀旁腺、胰腺功能紊亂）；⑥皮膚改變（色素沉著、多毛、血管瘤等）；⑦視神經(jīng)盤(pán)水腫。只要滿足兩項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)，加上7項(xiàng)中1項(xiàng)以上次要標(biāo)準(zhǔn)即可診斷POEMS綜合征。本例患者具備2項(xiàng)主要診斷標(biāo)準(zhǔn)及4項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)，故符合POEMS綜合征的診斷。有研究報(bào)道該類(lèi)患者中M-蛋白以λ輕鏈更為常見(jiàn)[8]。本例患者血清M蛋白以λ升高為主，與報(bào)道相符。

POEMS綜合征患者發(fā)生腦梗死的病例報(bào)道少見(jiàn)[9-10]。其發(fā)生腦梗死概率較高（9.2%）、年齡相對(duì)年輕（中位年齡53歲），5年內(nèi)發(fā)生腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高（13.4%），而發(fā)生腦梗死距周?chē)窠?jīng)癥狀出現(xiàn)后的間隔時(shí)間較短（中位時(shí)間23個(gè)月）[11]。有研究者認(rèn)為POEMS綜合征對(duì)全身血管均有影響，可能易導(dǎo)致腦梗死[10-11]。然而，POEMS綜合征患者發(fā)生TIA者卻少有報(bào)道，David N Gachoka等[12]曾報(bào)道一例，但未進(jìn)行TIA發(fā)生原因的分析。梅奧診所的研究數(shù)據(jù)表明骨髓漿細(xì)胞增殖和血清血小板增多可增加POEMS綜合征患者腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)，而常見(jiàn)的腦血管危險(xiǎn)因素，如年齡、高血壓、糖尿病、吸煙、心律失常等并非POEMS病患者發(fā)生腦梗死的原因，該作者認(rèn)為細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor，TNF-α）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）可能在POEMS綜合征和腦血管閉塞的病程中產(chǎn)生重要作用；POEMS綜合征可導(dǎo)致血管結(jié)構(gòu)異常[11]。本例患者有高血壓、吸煙、飲酒等腦血管病常見(jiàn)危險(xiǎn)因素，但據(jù)上述文獻(xiàn)，可能這些因素并不一定是導(dǎo)致POEMS病發(fā)作TIA和腦梗死的唯一原因。在治療方面，進(jìn)行阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合抗血小板、他汀類(lèi)藥物等常規(guī)治療后，患者未再發(fā)作TIA，后隨訪發(fā)現(xiàn)，患者出院1個(gè)月后發(fā)生了右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈供血區(qū)腦梗死，考慮可能與服用雷那度胺后出現(xiàn)的腦缺血不良反應(yīng)有關(guān)，與此前梅奧研究推斷一致。

綜上所述，POEMS綜合征患者比正常人群具有更多的腦血管病高危因素，如果臨床遇到TIA或缺血性卒中患者，應(yīng)將此病作為危險(xiǎn)因素考慮在內(nèi)，而對(duì)于POEMS綜合征患者，應(yīng)更為積極地進(jìn)行缺血性卒中的針對(duì)性預(yù)防。鑒于POEMS綜合征臨床表現(xiàn)多種多樣，誤診率高，應(yīng)努力提高臨床醫(yī)師的診斷水平，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，有助于有效預(yù)防或減少并發(fā)癥。