劉昌亞，胡學(xué)斌，熊志勇，鄭津，劉楊，姚凡

作者單位 1430061 武漢湖北省中醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

2華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科

動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhages，aSAH）是神經(jīng)科常見的危重癥[1]。目前的治療手段已能在發(fā)病后對破裂的動脈瘤進(jìn)行有效的干預(yù)，但是其蛛網(wǎng)膜下腔出血后并發(fā)癥卻是導(dǎo)致患者殘障的重要原因。早期腦損傷是近幾年提出的理論，是指在aSAH后腦組織的早期病理生理過程[2]。丁苯酞注射液是我國自主研制的藥物，在促進(jìn)腦損傷的血管、神經(jīng)修復(fù)中的作用已被越來越多的試驗(yàn)所證實(shí)。本研究對丁苯酞注射液在aSAH后的早期腦損傷過程中可能產(chǎn)生的作用與機(jī)制做相關(guān)探討。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 連續(xù)收集2017年8月-12月在華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科住院治療的急性期的囊性aSAH患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞18歲；②首次發(fā)病，發(fā)病24 h內(nèi)入院；③急診頭計(jì)算機(jī)斷層掃描血管造影（computed tomography angiography，C TA）、數(shù)字減影血管造影（d i g i t a l subtraction angiography，DSA）檢查確診為aSAH；④接診時(shí)評估Hunt-Hess分級為Ⅰ～Ⅲ級。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有嚴(yán)重的心、肺功能不全，肝腎功能不全，凝血異?；蛴衅渌卮蠹膊〉惹闆r；②有卒中史，有遺留肢體功能缺損的情況；③評估Hunt-Hess分級為Ⅳ、Ⅴ級者；④影像學(xué)證實(shí)為動脈夾層、動靜脈畸形、動靜脈瘺、煙霧病等其他疾病造成的出血；⑤不能配合完善動脈瘤介入栓塞術(shù)的患者；⑥術(shù)中病情加重者；⑦存在顱內(nèi)血腫、腦實(shí)質(zhì)出血等需要開顱手術(shù)的情況；⑧臨床觀察期間脫離觀察者。

1.2 研究方法 診療方法：所有納入病例在入院后均予以對癥治療，完善常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查、血液生化、凝血等實(shí)驗(yàn)室檢查，頭計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）、CTA、DSA檢查，明確存在有顱內(nèi)動脈瘤，且該動脈瘤為責(zé)任病灶。根據(jù)檢查結(jié)果均成功完成介入栓塞術(shù)。術(shù)后隨機(jī)分為觀察組和對照組。對照組術(shù)后常規(guī)藥物及對癥支持治療，觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用丁苯酞注射液100 ml，Q12 h，靜脈滴注（國藥準(zhǔn)字 H20100041，石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司），兩組病例均連續(xù)治療7 d。

臨床資料收集：收集患者的性別、年齡等人口學(xué)資料；高血壓病史、吸煙史以及入院時(shí)Hunt-Hess分級。

實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)：入院時(shí)、3 d、7 d清晨空腹采集靜脈血，實(shí)驗(yàn)室測定血清一氧化碳（nitric oxide，NO）、內(nèi)皮素血管肽（endothelin-1，ET-1）、神經(jīng)特異性烯醇酶（neuron specific enolase，NSE）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、血清細(xì)胞間黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）、血清白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1，IL-1β）的水平。

遲發(fā)型腦梗死的定義：分別在治療過程中發(fā)生病情變化后檢查頭顱CT，以及在發(fā)病4周檢查頭顱CT，若發(fā)現(xiàn)新發(fā)腦梗死病灶，則判定為遲發(fā)性腦梗死。

發(fā)病4周時(shí)門診隨訪評價(jià)改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS），以mRS≤2分作為判斷預(yù)后良好的標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法 數(shù)據(jù)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件處理，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般情況的比較 共納入符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的aSAH患者66例，觀察組和對照組各33例。完成研究的觀察組病例32例（1例患者因后期行開顱手術(shù)剔除），男性14例，年齡29～68歲。完成研究的對照組31例（2例患者因后期行開顱手術(shù)剔除），男性12例，年齡32～67歲。兩組在年齡、性別分布、Hunt-Hess分級、高血壓病史及吸煙等方面無顯著差異（表1）。

2.2 兩組血清生化指標(biāo)比較 觀察組血清NO水平在發(fā)病3 d[（45.13±6.62）μmol/Lvs（39.97± 6.12）μmol/L，P＜0.001]和14 d[（70.16±10.34）μmol/Lvs（60.3±9.89）μmol/L，P=0.002]時(shí)均高于對照組。

發(fā)病3 d時(shí)觀察組血清ET-1[（148.39±29.05）ng/Lvs（186.58±32.79）ng/L，P＜0.001]、NSE[（19.77±1.48）ng/mlvs（21.71±1.51）ng/ml，P＜0.001]、CRP[（3.45±0.51）mg/Lvs（4.61±0.49）mg/L，P＜0.001]、ICAM-1[（357.68±47.01）μg/Lvs（403.81±55.98）μg/L，P=0.002]、IL-1β[（20.26±1.21）ng/Lvs（25.03±2.55）ng/L，P＜0.001]水平均低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

發(fā)病14 d時(shí)觀察組血清ET-1[（92.84±19.91）ng/Lvs（136.77±31.59）ng/L，P＜0.001]、NSE[（17.94±0.73）ng/mlvs（19.65±1.08）ng/ml，P＜0.001]、CRP[（2.26±0.93）mg/Lvs（2.87±0.76）mg/L，P=0.012]、ICAM-1[（232.19±40.58）μg/Lvs（319.13±50.32）μg/L，P＜0.001]、IL-1β[（12.61±1.75）ng/Lvs（17.03±1.74）ng/L，P＜0.001]水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 兩組遲發(fā)性腦梗死及預(yù)后比較 觀察組和對照組遲發(fā)性腦梗死分別發(fā)生1例和2例，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。發(fā)病第四周mRS評分≤2分的病例在觀察組為25例（78.1%），對照組12例（38.8%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001）。

表1 觀察組與對照組一般情況比較

3 討論

近幾年有學(xué)者提出了aSAH早期腦損傷這一概念，并越來越被接受和認(rèn)同。目前，早期腦損傷被定義為蛛網(wǎng)膜下腔出血發(fā)生后72 h內(nèi)出現(xiàn)的全腦直接損害[2]。目前認(rèn)為，導(dǎo)致早期腦損傷的因素包括動脈瘤破裂時(shí)對腦組織的機(jī)械性損傷、顱內(nèi)壓增高、灌注壓降低、腦血管血流量降低，急性期的血管病變等多重機(jī)制導(dǎo)致的神經(jīng)細(xì)胞凋亡、壞死，腦水腫與血腦屏障破壞、氧化應(yīng)激反應(yīng)以及炎癥反應(yīng)等[3-4]。

血清NO、ET-1是由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成、釋放的血管活性因子，其中，前者主要通過活化鳥苷酸環(huán)化酶途徑而起到擴(kuò)張血管的作用，后者則是通過局部信號傳導(dǎo)而產(chǎn)生血管收縮的作用[5-8]。在蛛網(wǎng)膜下腔出血的早期，血清中NO與ET-1水平就會發(fā)生顯著變化，并且導(dǎo)致血管舒縮功能廣泛的異常，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致腦損傷[6-7]。

NSE是一種主要存在于神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞內(nèi)的因子[9]。神經(jīng)細(xì)胞損傷后，可導(dǎo)致血清NSE水平升高[10]。因此，此指標(biāo)目前也是臨床上較為常用的反映神經(jīng)細(xì)胞損傷的指標(biāo)之一。血清CRP、ICAM-1、IL-1β均是在炎癥反應(yīng)過程中可監(jiān)測的非特異性因子。在蛛網(wǎng)膜下腔出血早期，這些炎癥因子水平有顯著的升高并與白細(xì)胞結(jié)合，促使巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞等聚集，損傷血管并導(dǎo)致腦損傷[11-13]。本研究中觀察組患者血清上述炎癥因子水平顯著低于對照組，提示丁苯酞能降低炎癥反應(yīng)，減輕全腦損傷。

mRS評分是用來評價(jià)卒中后患者神經(jīng)功能恢復(fù)情況的重要指標(biāo)。本研究中，丁苯酞組患者發(fā)病第四周的mRS評分情況優(yōu)于對照組，說明丁苯酞注射液能改善患者功能缺損癥狀，改善患者短期預(yù)后。

本研究的病例數(shù)較少，隨訪時(shí)間較短，僅對aSAH患者應(yīng)用丁苯酞注射液后早期的血液內(nèi)炎癥因子的變化和短期預(yù)后進(jìn)行了測定和評估。期待有進(jìn)一步針對具體病理生理機(jī)制和長期預(yù)后的研究。