張星，陳瑋琪，王擁軍

作者單位 100050 北京首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院神經病學中心；國家神經系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學研究中心；北京腦重大疾病研究院腦卒中研究所

紅細胞分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）是反映紅細胞體積分布離散度的一項指標，正常人群RDW約為12%～15%[1]。臨床上，RDW病理性升高主要見于鐵、葉酸或維生素B12等缺乏所致的貧血[2]；同時，部分自身免疫性疾病、骨髓增生異常綜合征、溶血性貧血、肝功能異常、鐮狀細胞病及輸血治療后也會出現RDW升高[3]。2007年的一項研究發(fā)現RDW不僅可用于鑒別貧血的類型，還與心血管疾病有一定的相關性[4]。隨著人們對RDW的關注度增高，陸續(xù)有研究報道RDW升高與其他疾病也密切相關[5-10]。本文旨在闡述RDW與急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）之間的關系。

1 紅細胞分布寬度與心血管疾病

目前多數研究認為RDW與心力衰竭及冠狀動脈粥樣硬化性心臟疾病（coronary atherosclerotic heart disease，CAD）患者的死亡、臨床預后具有相關性。2007年，G.Michael Felker等報道了第一篇關于RDW與除血液疾病以外的疾病也有聯(lián)系的報道，其研究顯示RDW增高與心血管疾病的死亡率及心力衰竭住院率相關[風險比（hazard ratio，HR）1.17，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）1.10～1.25]，隨后，此結果在杜克大學數據庫的2140例有癥狀性心力衰竭患者的隊列中得到了驗證，重復隊列研究也證實，RDW是心血管疾病全因死亡的獨立危險因素（HR1.29，95%CI1.16～1.43）[4]。另一項關于RDW與CAD患者心血管事件發(fā)生率關系的研究結果于2008年發(fā)表，研究分析了4111例CAD患者RDW與其臨床預后之間的關系，在將近60個月的隨訪后，發(fā)現RDW升高不僅與CAD患者全因死亡有明確的相關性（HR1.14，95%CI1.05～1.24），校正相關混雜因素后，RDW升高與CAD患者的死亡率增加（P=0.001）、非致命性心肌梗死（P=0.003）、癥狀性心力衰竭（P=0.015）以及卒中（P=0.004）的發(fā)生相關[11]。隨后，Giuseppe Lippi[12]證明了RDW與亞臨床炎癥中炎癥因子（如超敏C反應蛋白及血沉等）之間存在較強的獨立相關性，從而為RDW與心血管疾病之間相關性提供了令人信服的病理生理學基礎。此外，還有研究顯示RDW與CAS患者的卒中風險有一定的相關性，也有研究結果證實RDW與慢性心力衰竭患者卒中風險相關，基線RDW≥15.2%預測心力衰竭患者卒中發(fā)病的敏感性為87%、特異性為74%[曲線下面積（area under curve，AUC）0.923，95%CI0.852～0.994，P＜0.001][13]。

2 紅細胞分布寬度與急性缺血性卒中

缺血性卒中約占所有卒中的70%以上，其致殘率、致死率及復發(fā)率都很高[14]。目前有研究結果顯示RDW有助于預測AIS的風險、輔助早期診斷、評估病情嚴重程度及預后[15-20]。

2.1 紅細胞分布寬度與急性缺血性卒中早期診斷 “時間即大腦”，在最短的時間內診斷AIS并積極給予血管再通治療極為重要[21]。目前卒中的診斷主要依據病史、體格檢查、頭顱影像學檢查等，其中影像檢查舉足輕重[22-23]。有效的生化指標可作為輔助AIS早期診斷的替代工具，但遺憾的是至今尚沒有可普遍使用、可快速測定的高敏感性生物指標用于臨床AIS的早期診斷[24]。有研究發(fā)現AIS患者的RDW顯著高于癲癇發(fā)作及多發(fā)性硬化患者，證明RDW也許可用于輔助鑒別早期AIS與假卒中發(fā)作，當RDW臨界值為14.05%時，RDW用于鑒別AIS與其他疾病的敏感性為74%、特異性為88%[25]。由于此研究的研究對象為青年卒中患者，而RDW水平會隨著年齡的增長而升高，故此研究結果有一定局限性。另外一項研究結果也證明，卒中患者的RDW平均水平高于非卒中患者（14.7%vs13.6%，P=0.01）[19]。國內也有類似研究證明RDW在AIS診斷中具有一定的輔助價值[26]。實際臨床工作中，單獨RDW升高不會影響治療方案的決定，但RDW與頭顱影像聯(lián)合可能為AIS患者治療方案的制定提供更好的幫助，血常規(guī)中RDW水平可輔助判斷哪些患者需要行頭顱影像檢查進一步評估[15]。

2.2 紅細胞分布寬度與急性缺血性卒中風險及預后 目前已有多項研究結果表明RDW與AIS的發(fā)病風險及預后相關。2015年，一項納入了26 879例無冠狀動脈病史及卒中史的人群的研究，驗證了RDW與AIS發(fā)病率之間是否存在相關性，結果發(fā)現RDW高的人群各種類型的卒中發(fā)病率都高于RDW較低人群，與最低RDW組人群相比，最高RDW組人群所有類型卒中發(fā)生率增高（HR1.31，95%CI1.11～1.54，P=0.004）；其中，缺血性卒中的發(fā)生率也增高（HR1.32，95%CI1.10～1.58）[27]。隨后，又有研究證實RDW與一般人群AIS發(fā)病率相關，RDW每升高1%，卒中發(fā)病率增加13%（HR1.13，95%CI1.07～1.20），最高RDW組人群與最低RDW組人群對比，AIS發(fā)病率增加（HR1.30，95%CI1.04～1.64）[18]。2015年，一項研究用以色列最大健康維護機構的數據庫分析了RDW與心房顫動患者發(fā)生AIS的相關性，結果發(fā)現AIS發(fā)病率隨著RDW增高而增高，當RDW≤13.4%時，卒中發(fā)病率為3.26/100人年，RDW為13.4%～14.1%時，發(fā)病率為3.71/100人年，RDW為14.1%～15%時，發(fā)病率為5.01/100人年，RDW≥15%時，發(fā)病率為6.05/100人年；校正混雜因素后發(fā)現RDW＞14.5%的心房顫動人群AIS發(fā)病率明顯大于RDW＜14.5%的心房顫動人群（HR1.29，95%CI1.17～1.42）[28]。此后亦有研究證明，RDW升高與心房顫動患者新發(fā)AIS相關（HR1.32，95%CI1.06～1.65）[29]。

2012年，一項研究探討了RDW與缺血性卒中患者3個月全因死亡及功能預后的關系，結果發(fā)現RDW高提示3個月預后更差[比值比（odds ratio，OR）1.22，95%CI1.059～1.409，P=0.006]，全因死亡率增加（OR1.395，95%CI1.168～1.665），RDW可作為預測急性缺血性卒中患者長期預后的生物指標[17]。但是，另一項研究卻得出了不同的結論，認為RDW水平與AIS的死亡率之間無明確相關性[18]。隨后，針對AIS溶栓人群研究發(fā)現，溶栓治療后臨床癥狀有改善的患者RDW水平明顯低于臨床癥狀無改善的患者（13.4%vs14.1%，P＜0.001）；RDW＞14.5%與卒中患者溶栓后臨床癥狀無改善及一年死亡率正相關，結果提示RDW高的卒中患者溶栓后預后更差[20]。

2.3 紅細胞分布寬度與急性缺血性卒中病情嚴重程度 有研究用格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS）、加拿大人神經病學評分（Canadian neurology score，CNS）和美國國立衛(wèi)生院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS)評價發(fā)病24 h內的AIS患者病情嚴重程度，結果表明這三種評分系統(tǒng)評定的病情嚴重的患者RDW水平顯著高于病情輕的患者，由此可見RDW也許可以作為一項生物指標來預測卒中嚴重程度[19]。另一項研究也證實，卒中嚴重程度（NIHSS評分）與RDW（r=0.322，P＜0.001）之間存在顯著相關性，與RDW＜14.5%的患者相比，RDW≥14.5%的患者發(fā)病24 h和7 d時的NIHSS分值比基線NIHSS分值降低更少（P＜0.001）[20]。

國內外有多項研究證實RDW不僅可輔助AIS早期診斷，不同的RDW水平還可以評估和預測缺血性卒中患者的病情嚴重程度及預后，大部分研究結果均證明RDW高提示病情加重，預后更差。關于RDW與隱源性卒中，有研究證實RDW＞14%是隱源性卒中風險增加的獨立預測因素，RDW＞14%的人群發(fā)生隱源性卒中的風險增加2.5倍[30]。但此類研究數量較少，結果需要更多的大型研究證實。另外，目前尚缺乏RDW與短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic stroke，TIA）的相關研究。

3 紅細胞分布寬度與頸動脈粥樣硬化

AIS的病因很多，主要有大動脈粥樣硬化、心源性栓塞、穿支動脈病變等[31]。有研究指出RDW與頸動脈粥樣硬化（carotid artery atherosclerosis，CAS）之間亦有相關性[32-33]。

頸動脈斑塊形成和頸動脈內中膜增厚與亞臨床CAS相關，是AIS的危險因素[34]。CAS是動脈內膜損傷后發(fā)生炎癥反應所致，而RDW被證實是炎性反應的一部分[12，35]。2015年，一項旨在探討RDW與AIS患者的CAS之間的關系研究發(fā)現，與最低RDW組患者相比，最高RDW組患者CAS患病率增高（HR3.10，95%CI2.46～7.65），這項研究結果在證實RDW與AIS間的相關性的研究進展中起到了重要作用[32]。同年，另一項研究分析RDW升高與頸動脈內中膜增厚相關性時發(fā)現RDW與亞臨床及臨床CAS相關（OR1.77，95%CI1.12～2.82，P=0.015），是CAS的獨立危險因素[36]。國內也有相關研究結果證明RDW與缺血性卒中患者CAS相關，無斑塊組、穩(wěn)定斑塊組、不穩(wěn)定斑塊組RDW值分別為（12.43±0.66）%、（12.49±0.48）%、（13.38±0.68）%（P＜0.001）[37]。研究結果提示，RDW更高的患者，更可能患有CAS。

上述研究提示，RDW可能作為一項輔助篩查AIS動脈粥樣硬化方面的標志物。

4 紅細胞分布寬度與缺血性卒中相關的機制研究

RDW與AIS發(fā)病、病情嚴重程度及預后之間相關性的生物學機制尚未明確，有研究指出RDW是炎癥反應的一部分，2009年，針對RDW與炎癥因子之間關系的研究證實了RDW與高敏C反應蛋白和血沉等炎癥指標間具有明確的相關性，相較于低RDW組人群，高RDW組人群的高敏C反應蛋白和血沉成倍增加[12]。因此目前認為炎癥和氧化應激（oxidative stress，OS）在兩者關系中可能起著重要作用[17，19]。炎癥反應可降低紅細胞的存活率，抑制紅細胞或紅細胞生成素的生成，最終導致紅細胞損傷[38]。另一方面，OS可延長紅細胞的壽命，使得大量的未成熟紅細胞過早釋放進入外周循環(huán)，從而升高RDW。

另一個潛在機制是RDW增高反映紅細胞的凝集狀態(tài)，雖然具體機制尚不完全清楚，但紅細胞在凝血和纖維蛋白溶解的過程中起重要作用，可促進血小板黏附、激活和聚集，紅細胞形態(tài)和功能的改變也許是影響血流動力學并導致血管閉塞的獨立或協(xié)同因素[39-41]。

目前，針對RDW與AIS相關性的生物學機制的研究較少，具體機制尚不明確，僅少數研究指出可能與炎癥反應或血液凝集狀態(tài)相關，有待于進一步研究指出其中之奧妙。

綜上所述，已有多項研究結果證明，RDW可能與AIS和CAS的發(fā)生和發(fā)展有關，但尚無明確證據證明RDW與兩者直接相關及其因果關系，RDW也尚未應用于臨床輔助快速診斷早期AIS及評估其嚴重性和預后。未來需要更多的研究來證實RDW在AIS中的重要性以及兩者相關的具體機制，為找到一個簡單、敏感及可靠的生物指標來預測及評估AIS提供證據。