郝娟 周揚(yáng) 邢楓 朱春霧 陶艷艷 劉成海

原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis，PBC)是一種慢性自身免疫性肝病，病理特征為進(jìn)行性非化膿性小膽管炎，最終引起膽汁淤積性肝硬化或肝衰竭[1]。熊去氧膽酸(ursodesoxycholic acid，UDCA)為治療PBC的一線藥物，但研究顯示UDCA對(duì)PBC患者的全因死亡率、肝移植需求、瘙癢或疲勞的改善沒有顯著益處[2-3]。多項(xiàng)研究顯示中醫(yī)藥聯(lián)合UDCA治療PBC患者較單用UDCA具有更好的療效[4-5]。然而，中醫(yī)學(xué)理論中無PBC病名，中醫(yī)證候辨證存在較大難度?；赑BC臨床特征和發(fā)展史，將其歸屬于“虛勞”“脅痛”“黃疸”“積聚”“鼓脹”“腹脹”和“血證”等范疇。目前，PBC的中醫(yī)證型尚未達(dá)成共識(shí)，各家眾說紛紜，這與采用不同的中醫(yī)辨證方法、樣本量偏少和臨床經(jīng)驗(yàn)密切相關(guān)。因此需要通過客觀化、規(guī)范化病證結(jié)合的方法來尋求“證”的共性和個(gè)性特點(diǎn)[6]。本研究共采集329例PBC患者中醫(yī)癥狀信息，排除人為主觀因素，使用快速聚類法判別PBC的中醫(yī)證型。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

329例PBC患者來源于2008年4月至2016年11月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院、上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院和上海市普陀區(qū)中心醫(yī)院肝病科；男性37例，女性292例，男：女為1∶7.89；平均年齡(57.26±10.77)歲；病程0～20年，中位數(shù)為2年。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合以下3條標(biāo)準(zhǔn)中的2條即可診斷為PBC：(1)存在膽汁淤積的生化學(xué)表現(xiàn)，如堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)水平升高；(2)血清抗線粒體抗體(anti-mitochondrial antibody，AMA)或M2亞型陽(yáng)性；(3)肝臟組織病理學(xué)符合PBC[7-8]。

中醫(yī)證候判別標(biāo)準(zhǔn)：參照《中醫(yī)診斷學(xué)》[9]，采用氣血津液辨證和臟腑辨證，中醫(yī)證型分為以下8種：(1)肝腎陰虛證：腰酸腿軟，脅肋部隱痛不適，勞累后加重，頭暈、兩眼昏花，雙眼干澀，口干咽燥，五心煩熱，伴有耳鳴或耳聾，小便短赤，大便秘結(jié)，舌質(zhì)紅，苔少，脈細(xì)數(shù)。(2)脾氣虧虛證：食少納呆，體倦乏力，面色萎黃，神疲懶言，口淡不渴，食后腹脹，腹痛綿綿，惡心嘔吐、脘悶、腸鳴，全身浮腫或下肢水腫，大便異常，舌質(zhì)淡，舌體胖或有齒印，苔薄白，脈細(xì)弱。(3)肝血虛證：頭暈，面色不華，兩目干澀，視物模糊，脅肋部疼痛或不適，肢體麻木，筋脈拘急，婦女月經(jīng)不調(diào)甚則閉經(jīng)，舌質(zhì)淡紅，脈細(xì)澀。(4)肝氣郁結(jié)證：脅肋脹痛或竄痛，急躁易怒，喜太息，納差或食后胃脘脹滿，口干口苦，或咽部有異物感，乳房脹痛或結(jié)塊，便溏，舌苔白或薄黃，舌質(zhì)紅，脈弦。(5)氣虛血瘀證：神倦乏力，氣短懶言，面色晦暗，口唇紫褐，頭頸部、胸腹部可見紅點(diǎn)赤縷，脅痛如刺，痛處不夠，腹大堅(jiān)滿，按之硬，腹壁青筋顯露，大便顏色發(fā)黑，舌質(zhì)紫黯，或帶有瘀斑瘀點(diǎn)，舌下靜脈曲張，脈細(xì)澀。(6)氣陰兩虛證：乏力，氣短，口唇爪甲色淡，頭暈，口干咽燥，納差，腹脹，雙側(cè)下肢輕度水腫，便秘，舌淡紅少苔，脈沉無力。(7)肝郁脾虛證：急躁易怒，善太息，體倦乏力，頭身困重，腹脹，納差，大便稀溏或干結(jié)，舌淡胖，邊有齒痕，苔白滑或白膩，脈弦緩。(8)肝膽濕熱證：鞏膜、皮膚黃染，顏色鮮明，脅肋部灼熱疼痛，脘腹脹悶，納差，惡心嘔吐，口干，口苦，口臭，小便黃赤或伴有疼痛，便秘或黏膩不爽，舌質(zhì)紅，苔黃膩。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

凡符合PBC西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡18～80歲，性別不限，自愿參與本臨床調(diào)查研究者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

合并有嚴(yán)重的心、腦、肺、腎、內(nèi)分泌和血液系統(tǒng)原發(fā)疾病者；合并有HCV、HDV和HIV感染的肝病者；精神病患者。

1.5 肝功能指標(biāo)

反映肝細(xì)胞損傷、合成和代謝功能的指標(biāo)：谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、白蛋白(albumin，ALB)、ALP、總膽汁酸(total bile acid，TBA)和總膽紅素(total bilirubin，TBIL)。

1.6 病理分期、臨床分期和超聲評(píng)分

肝活檢是診斷和評(píng)估病情的金標(biāo)準(zhǔn)，PBC病理分期參照Ludwig標(biāo)準(zhǔn)分為：Ⅰ期膽管炎期，Ⅱ期匯管區(qū)周圍炎期，Ⅲ期進(jìn)行性纖維化期，Ⅳ期肝硬化期[10]。本研究收集的329例PBC患者中有80例進(jìn)行了肝活檢，觀察中醫(yī)證型在各病理分期中的分布情況。

臨床分期為評(píng)價(jià)病情階段的無創(chuàng)方法，包括：(1)臨床前期：表現(xiàn)為AMA陽(yáng)性、肝功能正常和肝活檢符合PBC特點(diǎn)；(2)無癥狀期：確診為PBC但尚未出現(xiàn)任何臨床不適癥狀；(3)癥狀期：確診為PBC且伴有明顯的乏力、皮膚瘙癢等不適；(4)肝功能不全期：疾病進(jìn)展到晚期，血清TBIL進(jìn)行性升高，或合并消化道出血、腹水和肝性腦病等[11]。臨床分期為一種簡(jiǎn)單的分期方法，觀察329例PBC患者的中醫(yī)證型在各臨床分期中的分布情況。

超聲檢查是臨床常用且容易接受和操作的檢查方法，可直觀評(píng)價(jià)肝臟的形態(tài)學(xué)改變，一定程度上反映病情輕重程度。本研究對(duì)329例PBC患者的超聲檢查進(jìn)行量化，依據(jù)肝臟形態(tài)、血管走向和實(shí)質(zhì)回聲等情況進(jìn)行定量，分值越高說明肝臟形態(tài)改變?cè)街?，具體分述如下：0分為肝臟表面光滑，邊緣銳，實(shí)質(zhì)回聲正常、分布均勻，肝內(nèi)血管走向清晰；1分為肝表面光滑，邊緣銳，實(shí)質(zhì)回聲稍增粗、分布尚均勻，肝內(nèi)血管走向清晰；2分為肝表面欠光滑，邊緣稍鈍，實(shí)質(zhì)回聲增粗、分布不均勻，肝內(nèi)血管走向尚清晰；3分為肝表面粗糙、不規(guī)則，邊緣鈍，實(shí)質(zhì)回聲增密增粗、分布不均勻，肝內(nèi)血管走向模糊；4分為肝表面凹凸不平，邊緣鈍，實(shí)質(zhì)回聲增密增粗、分布呈結(jié)節(jié)狀，肝內(nèi)血管走向紊亂。觀察中醫(yī)證型與疾病階段之間的關(guān)系以及中醫(yī)證型在不同超聲評(píng)分中的分布情況。

1.7 制定臨床調(diào)查表和數(shù)據(jù)處理

參照PBC中醫(yī)證型文獻(xiàn)制定臨床流行病學(xué)調(diào)查表，包括乏力、皮膚瘙癢、兩目干澀、視物模糊、抑郁、煩躁易怒、失眠、耳鳴、口干、口苦、口臭、惡心、噯氣、腹脹、肝區(qū)不適、納差、畏寒、肢體困重、腰酸腳軟、手足煩熱、尿黃、便秘、便溏、自汗、盜汗、下肢水腫、面色晦暗、目黃、身黃、蜘蛛痣、肝掌、舌淡紅、舌紅、舌紫黯、舌體瘦、舌體胖、舌體齒痕、苔質(zhì)薄、苔質(zhì)厚、苔質(zhì)膩、苔質(zhì)類剝、苔質(zhì)無苔、苔白、苔稍黃、苔黃等45項(xiàng)癥狀和體征，以及肝功能指標(biāo)、臨床分期、病理分期和超聲評(píng)分情況。將中醫(yī)癥狀變量按無、輕度、中度和重度分為4個(gè)等級(jí)，分別賦值為0、1、2和3分，舌象變量分為無和有，分別賦值為0和1分；面對(duì)面采集并雙人核查錄入Excel表，創(chuàng)建獨(dú)立的數(shù)據(jù)庫(kù)。采用快速聚類法(也稱K-means聚類法)對(duì)中醫(yī)變量進(jìn)行聚類分析，依據(jù)各變量均值和中醫(yī)證候判別標(biāo)準(zhǔn)鑒定證型。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 聚類分析及中醫(yī)證型判別

我們進(jìn)行了3、4、5、6、7、8、9、10、11、12類聚類分析，聚為8類時(shí)癥狀變量分散性較好。依據(jù)中醫(yī)證候判別標(biāo)準(zhǔn)鑒定證候類型，結(jié)果分出8種類別：脾氣虧虛證100例(30.40%)、肝腎陰虛證95例(28.88%)、肝血虛證48例(14.59%)、肝氣郁結(jié)證46例(13.98%)、氣虛血瘀證17例(5.17%)、氣陰兩虛證11例(3.34%)、肝郁脾虛證10例(3.04%)和肝膽濕熱證2例(0.61%)。見表1。

2.2 中醫(yī)證型與臨床分期之間的關(guān)系

329例PBC患者的臨床分期情況：臨床前期10例(3.04%)、無癥狀期16例(4.86%)、癥狀期253例(76.90%)，肝功能不全期50例(15.20%)。通過中醫(yī)證型在各臨床分期中的分布頻數(shù)觀察到脾氣虧虛證貫穿于臨床各期；此外，肝血虛證在臨床前期和無癥狀期多見，肝腎陰虛證在癥狀期多見，肝血虛證在肝功能不全期多見，以上結(jié)果提示氣虛為PBC的基本病機(jī)，陰虛和血虛為主要病機(jī)。見表2。

2.3 中醫(yī)證型與超聲評(píng)分之間的關(guān)系

329例PBC患者超聲評(píng)分情況：0分15例(4.56%)，1分56例(17.02%)，2分70例(21.28%)，3分90例(27.36%)，4分98例(29.79%)。通過中醫(yī)證型在不同超聲評(píng)分中的分布頻數(shù)觀察到肝氣郁結(jié)證在超聲評(píng)分低(0～1分)時(shí)多見，脾氣虧虛證和肝腎陰虛證在超聲評(píng)分高(2～4分)時(shí)以多見。以上結(jié)果提示肝臟形態(tài)改變輕時(shí)以氣滯為主要病機(jī)，肝臟形態(tài)改變嚴(yán)重時(shí)以氣虛和陰虛為主要病機(jī)。見表3。

表1 中醫(yī)癥狀變量均值及中醫(yī)證候判別(%)

表2 中醫(yī)證型在臨床各期的分布頻數(shù)(例)

表3 中醫(yī)證型在各超聲評(píng)分的分布頻數(shù)(例)

2.4 中醫(yī)證型與病理分期之間的關(guān)系

80例肝活檢PBC患者的病理分期情況：Ⅰ期15例(18.75%)，Ⅱ期13例(16.25%)，Ⅲ期29例(36.25%)，Ⅳ期23例(28.75%)。通過中醫(yī)證型在不同病理分期中的分布頻次觀察到脾氣虧虛證貫穿于各病理分期；此外，肝氣郁結(jié)證在Ⅰ期和Ⅱ期多見，肝腎陰虛證在Ⅲ期多見，肝血虛證在Ⅳ期多見。以上結(jié)果提示氣虛為PBC的基本病機(jī)，氣滯為疾病早期的主要病機(jī)，陰虛和血虛為進(jìn)展期的主要病機(jī)。見表4。

表4 中醫(yī)證型在各病理分期的分布頻數(shù)(例)

2.5 中醫(yī)證型與肝功能指標(biāo)之間的關(guān)系

因肝膽濕熱證病例數(shù)偏少，無法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，不納入肝功能指標(biāo)比較分析。其他證型的ALT、AST、ALB、ALP、TBIL和TBA水平不符合正態(tài)分布，采用P50(P25，P75)四分位數(shù)表示，比較采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)。不同中醫(yī)證型ALT、AST、ALP和TBA水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，提示中醫(yī)證型對(duì)上述指標(biāo)的影響并不明顯；不同中醫(yī)證型ALB和TBIL水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示中醫(yī)證型對(duì)肝臟合成白蛋白功能和膽紅素代謝作用的影響顯著不同。見表5。

3 討論

“證”是中醫(yī)學(xué)理論的靈魂，“辨證論治”是中醫(yī)學(xué)的精髓之一，臨床常用的辨證方法有氣血津液辨證、六經(jīng)辨證、臟腑辨證、衛(wèi)氣營(yíng)血辨證及八綱辨證等。因臨床醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)和方法不同，中醫(yī)辨證結(jié)果復(fù)雜多樣。

目前，PBC中醫(yī)證型尚未達(dá)成統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。劉文莉[12]用臟腑辨證法認(rèn)為PBC患者的中醫(yī)證型以脾臟證型為主，其次是肝臟證型，最后是腎臟證型。李娜[13]用證素方法分析PBC的中醫(yī)證候類型，結(jié)果表明脾氣虛、肝血虛、脾腎陽(yáng)虛、脾血虛、肝郁脾虛、肝胃陰虛和肝腎陰虛等為主要證型。楊將領(lǐng)等[14]采用氣血津液辨證和臟腑辨證相結(jié)合方法將PBC患者分為肝郁脾虛、肝腎虧虛和濕滯血瘀證。程良斌等[15]將PBC分為肝郁脾虛型、濕熱蘊(yùn)結(jié)型、濕滯血瘀型、肝腎陰虛型、脾腎陽(yáng)虛型和脾陽(yáng)不振型。董振華認(rèn)為PBC隨著病情進(jìn)展可分為脾胃氣虛證、肝郁脾虛證、濕熱蘊(yùn)結(jié)證、氣陰兩虛證和肝腎陰虛證[16]?？梢?，采用不同的辨證方法，PBC的中醫(yī)證型也各不相同。

表5 不同中醫(yī)證型肝功能指標(biāo)的比較[P50(P25，P75)]

本研究通過快速聚類法對(duì)329例PBC患者45項(xiàng)中醫(yī)癥狀信息進(jìn)行聚類分析，結(jié)果共分出8種證型，包括肝腎陰虛證、脾氣虧虛證、肝郁脾虛證、肝血虛證、氣陰兩虛證、氣虛血瘀證、肝氣郁結(jié)證和肝膽濕熱證，以脾氣虧虛證最多見，肝腎陰虛證及肝血虛證次之。此外，通過臨床分期、超聲評(píng)分、病理分期和肝功能指標(biāo)多個(gè)方面對(duì)中醫(yī)證型的分布進(jìn)行分析，結(jié)果表明PBC的中醫(yī)證型分布與病情階段有密切關(guān)系。概括而言，脾氣虧虛證貫穿于整個(gè)疾病過程中，另外，疾病的早期階段以肝氣郁結(jié)證多見，中晚期肝腎陰虛證和肝血虛證多見?？梢姡瑲馓摓榛静C(jī)，氣滯、陰虛和血虛為重要病機(jī)。

總之，PBC的中醫(yī)證型以脾氣虧虛證、肝腎陰虛證和肝血虛證多見，主要病位在肝、脾、腎，病理因素以氣虛、陰虛、血虛和氣滯為主。

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