施曉雷， 韓冰

我國是肝癌高發(fā)國家，嚴重影響國民健康。據(jù)2017年國家癌癥中心發(fā)布的中國最新癌癥數(shù)據(jù)，肝癌在我國大中小城市的發(fā)病率分別為24.98/10萬人、28.72/10萬人、30.06/10萬人，死亡率分別為21.80/10萬人、25.89/10萬人、25.83/10萬人，位于前三位。肝癌的治療一直是我國醫(yī)務(wù)工作者的攻關(guān)重點。

自從1963年Starzl教授成功完成首例肝臟移植以來，肝移植已逐步成為終末期肝病公認最有效的治療方案。上世紀九十年代，意大利Mazzaferro教授劃時代地提出肝癌肝移植米蘭標準[1]，成為全世界共同認可的標準，自此肝移植成為肝癌治療中的重要方法之一并得以迅速發(fā)展。

1 肝癌肝移植的價值

雖然肝切除是治療肝癌首選的常規(guī)手段，但我國大部分肝細胞癌患者合并肝硬化，實際手術(shù)切除率不足30%，術(shù)后復發(fā)率更高達70%。肝移植已證實是治療原發(fā)性肝癌最有效的手段之一，尤其對于那些無法手術(shù)切除的患者，肝移植是獲得根治的唯一方法。目前，我國肝癌患者占肝移植總例數(shù)的40%，高于其他國家。報道顯示，肝癌肝移植術(shù)后患者5年生存率高達63%～80%[2-4]，明顯高于肝癌根治術(shù)患者的25～50%[5-7]。

2011年和2012年國際上發(fā)布了肝癌肝移植的專家共識及指南[8-9]，明確了肝癌肝移植的價值及詳細敘述了肝癌肝移植的候選受體評估、腫瘤降期治療的作用、等待患者的治療、活體供體的意義及肝移植術(shù)后處理。中華醫(yī)學會器官移植分會、中華醫(yī)學會外科學分會移植學組及中國醫(yī)師協(xié)會器官移植醫(yī)師分會發(fā)布了《中國肝癌肝移植臨床實踐指南(2014版)》[10]，重點闡述肝移植受者選擇標準、術(shù)前降期治療、受者抗病毒治療、受者免疫抑制劑應用、術(shù)后腫瘤復發(fā)的防治等五部分內(nèi)容，同時明確米蘭標準的基準地位及杭州標準的突破性貢獻，肯定了術(shù)前降期治療的意義、抗病毒治療的作用以及個體化低劑量免疫抑制方案的價值。國家衛(wèi)計委新發(fā)布的原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017版)提及肝移植是肝癌根治性治療手段之一，尤其適用于失代償肝硬化背景、不適合切除的小肝癌患者，并提出現(xiàn)階段推薦UCSF標準。

當然，肝癌肝移植的術(shù)后并發(fā)癥也是不容忽視的，主要包括：①腫瘤復發(fā)和轉(zhuǎn)移。這是肝癌肝移植術(shù)后死亡的主要原因之一，不同中心肝癌肝移植術(shù)后5年肝癌復發(fā)率可達20.0%～57.8%[11]。可能原因為：術(shù)前難被發(fā)現(xiàn)的微轉(zhuǎn)移灶和外周血殘留的致瘤因子；手術(shù)過程中因擠壓、搬動肝臟或腫瘤組織破裂造成的癌細胞轉(zhuǎn)移；異時性多中心肝癌的發(fā)生[12]。②膽道并發(fā)癥。發(fā)生率約25%[13-14]，主要原因為：缺血再灌注損傷、供肝灌洗、修整及動脈微小分支微血栓形成、膽道重建方式、ABO血型不符、排斥反應、免疫抑制劑的應用、細菌及病毒感染等[15-16]。③急性腎損傷。這是術(shù)后主要的早期并發(fā)癥之一，主要發(fā)生于術(shù)后3～7天[17-18]，發(fā)生率為11%～95%[19]。④感染。這亦是造成移植術(shù)后死亡的重要原因。⑤排斥反應。隨著免疫抑制藥物的發(fā)展，以及近年巴利昔單抗等分子靶向藥物的應用，急性排斥率逐漸減少，但慢性排斥仍然是肝移植目前無法攻克的難題。⑥腹腔出血。這也是肝移植術(shù)后早期主要并發(fā)癥之一。

2 肝癌肝移植的爭議

2.1 肝癌肝移植適應證 肝癌是肝移植的適應證之一，也是最受爭論的內(nèi)容之一。盡管米蘭標準已得到全世界認可，但仍存在以下不足：①標準過于嚴格，將相當一部分有很大機會通過肝移植而治愈的肝癌患者排除在外；②該標準主要是以術(shù)前影像學為基礎(chǔ)，沒有考慮到與腫瘤復發(fā)相關(guān)的生物學危險因素；③該標準是針對尸體肝移植提出的[20]。世界各國相繼提出擴大的肝癌肝移植標準，如2000年美國匹茲堡大學的改良TNM標準[21]，2001年美國加州大學的UCSF標準[22]，2007年德國的Berlin標準[23]，2007年東京大學的東京5-5標準[24]，2008年韓國的Asan標準[25]，其他還有美國器官分配網(wǎng)絡(luò)(UNOS)標準、Turkey標準等。我國的肝移植工作者也根據(jù)國情提出了一系列擴大的肝癌肝移植標準，如2008年浙江大學鄭樹森院士提出杭州標準[26]，2009年上海復旦大學樊嘉院士提出復旦標準[17]，2009年四川大學嚴律南教授提出華西標準[27]等。以上標準均擴大了肝癌肝移植的適應征，亦有相關(guān)報道顯示其效果與米蘭標準相近或相似。目前，在供體器官短缺的背景下，對于超出米蘭標準的肝細胞癌患者是否合適接受肝臟移植仍存爭議，尚需進一步研究對以上標準進行驗證，并在當今精準醫(yī)學的大背景下通過進一步研究提出更為精準的肝癌肝移植標準。

2.2 活體肝移植在肝癌中的應用 活體肝移植治療肝癌亦是重要爭論之一。一方面，由于活體肝移植是特定個體的意愿，非社會公共資源。因此，活體肝移植肝細胞癌受者的選擇標準并非米蘭標準那么嚴格，每個中心的選擇標準也不同[28]。另一方面，活體肝移植與尸體肝移植術(shù)后的效果各中心報道亦不相同。有報道兩者術(shù)后生存率及腫瘤復發(fā)率差異無統(tǒng)計學意義[29-31]，而另有國外多個中心報道活體供肝肝移植術(shù)后腫瘤復發(fā)率顯著高于尸體供肝肝移植[32-34]。所以活體肝移植在肝癌中的應用是否對預后有影響目前尚無公論，需進一步實踐探索。

2.3 肝癌肝移植術(shù)中自體輸血的應用 自體輸血能減少不良反應，如酸堿平衡失調(diào)、電解質(zhì)紊亂、體溫低及傳染病的發(fā)生等，從而提高肝移植手術(shù)的成功率?；厥盏募t細胞懸液中2、3-DPG和ATP的含量高于庫存紅細胞[35]，有較好的攜氧能力和抗?jié)B透壓能力，能更好地參與氧運輸，術(shù)中回輸自體紅細胞能避免大量庫存血所致的代謝性酸中毒、低鈣、高鉀等體內(nèi)電解質(zhì)的紊亂[36]。既往關(guān)于HCC肝移植中是否進行自體輸血存在爭議，部分學者認為自體輸血可能存在癌細胞回輸?shù)娘L險，導致移植后腫瘤復發(fā)[37-38]。但目前多項研究發(fā)現(xiàn)，肝癌肝移植患者術(shù)中自體回輸式輸血對于移植后腫瘤復發(fā)相比較異體輸血差異無統(tǒng)計學意義[39-40]。但自體血液在回收過程中去除組織碎片、游離血紅蛋白、脂肪細胞及抗凝劑等同時，也去除了血小板、凝血因子、血漿蛋白等有益物質(zhì)，需及時補充，否則可能會造成不良后果[41]。綜上，自體輸血能夠應用于肝癌肝移植仍需進一步研究明確。

2.4 肝癌肝移植術(shù)后免疫抑制方案的選擇 免疫抑制劑的使用是肝移植術(shù)后一項重要的治療措施。免疫抑制藥物的合理應用對于肝移植的預后有著重要影響。目前，多個指南及專家共識均推薦低劑量免疫抑制方案，但就藥物、劑量、藥物濃度目前各中心各有不同，主要包括：①早期激素撤離方案與無激素方案。有研究表明，早期激素撤離相比移植術(shù)后激素維持方案，腫瘤復發(fā)率可明顯降低[42]。②降低鈣調(diào)磷酸蛋白酶抑制劑(CNIs)劑量方案。有回顧性研究報道，HCC復發(fā)與CNIs的劑量暴露有關(guān)：術(shù)后第一次使用高劑量CNIs(他克莫司平均波谷濃度>10 ng/ml或環(huán)孢素>300 ng/ml)會增加腫瘤復發(fā)率[43]。③西羅莫司(mTORi)方案。雖然西羅莫司免疫抑制強度方面較其他免疫抑制劑并無優(yōu)勢，但研究表明其具有抗腫瘤新生血管形成作用，國外已開始用其來替代或減少CNIs藥物[44]。Cholongitas等[45]從42項研究中對3 666例HCC肝移植患者進行了系統(tǒng)回顧，結(jié)果顯示接受CNIs治療的受者HCC復發(fā)率高于接受西羅莫司(mTORi)者(13.8%vs.8%，P<0.001)，依維莫司組復發(fā)率低于西羅莫司組或CNI組(4.1%vs.10.5%vs.13.8%，P<0.05)。也有研究發(fā)現(xiàn)，接受mTORi治療的肝移植受者在無復發(fā)生存方面并不優(yōu)于其他受者[46]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，停止免疫抑制治療能明顯降低藥物相關(guān)副作用如心血管疾病、感染、新發(fā)腫瘤、新發(fā)糖尿病和血脂異常及維持更好移植后受者的依從性，而不影響移植物和患者的生存[47]。綜上，肝癌肝移植術(shù)后的免疫抑制方案選擇仍需通過大量的臨床實踐及研究不斷摸索以獲得最理想的效果。

2.5 肝癌肝移植患者預后的危險因素 HCC肝移植術(shù)后腫瘤平均復發(fā)率為16%，且大部分患者(67%)表現(xiàn)為肝外復發(fā)，嚴重影響患者生存預后[48]。所以，肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復發(fā)也是提高肝移植長期療效的瓶頸。術(shù)前患者已存在難以被發(fā)現(xiàn)的肝外微小轉(zhuǎn)移灶、術(shù)中操作造成癌細胞播散和種植、術(shù)后免疫抑制劑的使用促使癌細胞生長以及術(shù)后的免疫抑制狀態(tài)促進循環(huán)內(nèi)孤立性癌細胞的生長等都是肝移植術(shù)后腫瘤復發(fā)的相關(guān)原因[49]。研究證實，腫瘤直徑和數(shù)目是影響肝癌肝移植術(shù)后預后的獨立危險因素[50-52]。此外，有研究表明門靜脈癌栓是影響預后的重要因素[50]，大多數(shù)中心主張將門靜脈癌栓作為肝移植的排除標準。此外，術(shù)后HBV DNA水平是反映乙肝病毒復制的重要指標，HBV DNA持續(xù)高水平也可能是術(shù)后復發(fā)的危險因素[52]。多項研究表明，移植患者術(shù)前AFP水平高低和患者預后密切相關(guān)[53-54]。賴添順等[55]研究表明，終末期肝病患者術(shù)前MELD評分與肝移植術(shù)后死亡率呈正相關(guān)，作為預測肝移植患者預后有更高的靈敏度和特異性，推薦將MELD≥27.1作為判斷預后不良的標準。曹曉偉等[56]報道甲胎蛋白、Eggels分類、微血管浸潤和Edmonson分級是獨立影響HCC預后的因素。NLR粒淋比作為一種炎性指標，回顧性的研究發(fā)現(xiàn)它對肝癌肝移植患者術(shù)后情況有很好的預測作用[3]。近年來，循環(huán)腫瘤細胞的研究為肝移植提供了新方法，有研究表明循環(huán)腫瘤細胞檢測能有效預測無進展生存期和總生存期，更利于對腫瘤微轉(zhuǎn)移的檢測及預后評估[57-58]。

2.6 肝癌肝移植的術(shù)后治療 目前，國內(nèi)外對肝癌肝移植術(shù)后復發(fā)仍無公認的療法，治療包括針對腫瘤的局部治療和針對患者的全身綜合治療等[59]。肝癌肝移植術(shù)后復發(fā)后，局部治療包括移植肝內(nèi)復發(fā)病灶的手術(shù)切除、經(jīng)導管肝動脈栓塞化療、局部射頻消融等。全身治療方面，抗病毒治療對于降低乙肝合并肝癌的肝移植患者術(shù)后復發(fā)風險目前已基本達成共識[10，60-62]。臨床上就肝移植術(shù)后使用全身輔助化療(包括阿霉素、順鉑、5-氟尿嘧啶和吉西他濱等)對肝癌患者是否有益未達成一致結(jié)論[63]。索拉非尼是安全有效的，可提高患者的帶瘤存活率且未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應[64]。近年來興起的免疫干擾治療為肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復發(fā)提供了新思路[65-66]，但具體效果如何仍有待臨床進一步觀察。

綜上所述，肝移植目前已公認是肝癌患者獲得根治性治療的重要治療手段，對于符合適應癥的患者其療效甚至優(yōu)于肝臟切除手術(shù)。但目前肝癌肝移植在實施的細節(jié)上仍存不少爭議，需移植工作者不斷探索、研究、總結(jié)，以使更多的肝癌患者能夠從肝移植中獲益。

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