陽玉潔 盧祖能 王云甫

人體免疫系統(tǒng)能夠識別和清除外來入侵的抗原，使人體免于病毒、細(xì)菌、污染物質(zhì)的攻擊，還能識別和清除體內(nèi)發(fā)生突變的腫瘤細(xì)胞、衰老細(xì)胞、死亡細(xì)胞或其他有害成分，而不攻擊人體的正常組分，免疫系統(tǒng)的這種識別“自己”、排除“非己”的功能使免疫系統(tǒng)處于一個(gè)穩(wěn)定的、動態(tài)平衡的狀態(tài)。當(dāng)這種平衡被打破時(shí)，免疫系統(tǒng)就會與自身的正常組分發(fā)生反應(yīng)，導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)生。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)是具有免疫抑制功能的CD4+效應(yīng)T細(xì)胞亞群，1995年Sakaguchi等[1]研究發(fā)現(xiàn)成年鼠外周血中近10%的CD4+T細(xì)胞表達(dá)白介素(interleukin，IL )-2受體α鏈CD25，去除該群細(xì)胞會引起小鼠自發(fā)產(chǎn)生多種自身免疫性疾病，而回輸該細(xì)胞則可阻止疾病的發(fā)生、進(jìn)展，因此將該群細(xì)胞命名為CD4+CD25+Treg。Treg細(xì)胞能夠抑制自身反應(yīng)性T細(xì)胞和自身反應(yīng)性B細(xì)胞的活化，是維持免疫平衡和自身免疫耐受的關(guān)鍵細(xì)胞。大量研究表明，重癥肌無力(MG)[2]、吉蘭-巴雷綜合征(GBS)[3]、多發(fā)性硬化(MS)[4]等多種神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病的發(fā)生均與Treg細(xì)胞的數(shù)量減少或功能紊亂有關(guān)。現(xiàn)就CD4+CD25+Treg在神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病發(fā)病中的作用機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為自身免疫性疾病的治療探尋新的途徑。

1 Treg細(xì)胞的表面標(biāo)記和分型

根據(jù)Treg細(xì)胞誘導(dǎo)和分化的起源，可將其分為天然產(chǎn)生的自然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(nTreg)和誘導(dǎo)產(chǎn)生的適應(yīng)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(iTreg)，另外尚包括CD8+Treg、自然殺傷性(nature kill，NK)T細(xì)胞、CD4-CD25-Treg等。nTreg在胸腺中發(fā)育，后分化遷移到外周，故又稱胸腺衍生的Treg，其表型為CD4+CD25+Foxp3+，約占外周血CD4+T細(xì)胞的5%～10%；iTreg在外周血由初始CD4+T細(xì)胞經(jīng)抗原誘導(dǎo)產(chǎn)生，故又稱外周誘導(dǎo)的Treg，如Tr1(CD4+CD25lowFoxp3-)、Th3(CD4+CD25-Foxp3-)，主要發(fā)揮負(fù)性免疫調(diào)節(jié)作用。人體內(nèi)的CD8+Treg主要來源于CD8+CD28+T淋巴細(xì)胞，而NKT細(xì)胞是一群獨(dú)特的αβT細(xì)胞，除表達(dá)T細(xì)胞受體TCRαβ外，還表達(dá)NK細(xì)胞的受體NK1.1或NK161[5]?；贑D45RA的表達(dá)，新的Tregs亞群已被鑒定。CD45RA不同的表達(dá)實(shí)現(xiàn)了對不同的Tregs亞型進(jìn)行識別和分離，這些Tregs亞型具有不同的抑制功能和擴(kuò)增能力，包括靜息性Tregs(CD4+CD45RA+Foxp3low)、活躍性Tregs(CD4+CD45RA-Foxp3high)和分泌細(xì)胞因子的Tregs(CD4+CD45RA-Foxp3low)[6]。Helios是Ikaros轉(zhuǎn)錄因子家族中的一員，是一個(gè)可用于Tregs亞群區(qū)分的候選者，Helios+Foxp3+CD4+Tregs的比例越高，Tregs的免疫抑制功能越強(qiáng)[7]。CD4+CD25+Foxp3+作為Treg細(xì)胞的一種特殊亞型，近年來受到極大的關(guān)注。Foxp3是叉狀頭轉(zhuǎn)錄因子家族中的一員，是Treg細(xì)胞具特異性的標(biāo)記物，為Treg細(xì)胞發(fā)育成熟以及實(shí)現(xiàn)生物學(xué)功能的必需分子，除了Foxp3，Treg細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子還有samd3和stat5。利用流式細(xì)胞技術(shù)檢測Foxp3可以鑒定人外周血CD4+CD25+Treg細(xì)胞，但Foxp3是一種細(xì)胞內(nèi)的核抗原，需要對細(xì)胞固定和破膜進(jìn)行胞內(nèi)染色，由于個(gè)體差異性的存在，不同血樣本的CD4+T細(xì)胞破膜時(shí)間不同，故操作起來煩瑣且比較困難，且分選的CD4+CD25+Foxp3+Treg細(xì)胞不能用于后續(xù)的實(shí)驗(yàn)。CD127為IL-7受體α鏈，有研究表明，在低表達(dá)CD127的CD4+T細(xì)胞亞群中，超過90%者表達(dá)Foxp3，即CD127的表達(dá)與Foxp3的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)[8]，而CD49d，即整合素VLA-4(α4β1)的α鏈則表達(dá)于大多數(shù)促炎性效應(yīng)細(xì)胞[9]。去除 CD4+CD25+細(xì)胞群內(nèi)的CD127high細(xì)胞可富集高水平Foxp3表達(dá)以及具有高擴(kuò)增潛能的Tregs亞型；而如果使用抗CD127和抗CD49d的抗體組合，則提供了一種以負(fù)選(如：去除)的方式分離具有抑制作用的高純度、未經(jīng)標(biāo)記的Tregs。故可用CD127作為Treg細(xì)胞特異性的表面標(biāo)記分子，相比Foxp3，CD127位于細(xì)胞表面，在流式染色檢測方面具有更大的優(yōu)勢。其他的標(biāo)記分子如細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)、糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)腫瘤壞死因子受體(GITR)、程序性死亡蛋白1(PD1)、CD45RO均表達(dá)于Treg細(xì)胞，并且在Treg細(xì)胞的免疫抑制和免疫耐受中發(fā)揮重要作用，但這些標(biāo)記物在效應(yīng)T細(xì)胞中也有表達(dá)，不能作為Treg細(xì)胞的特異性標(biāo)記分子[5]。

2 Treg的作用機(jī)制

2.1通過細(xì)胞間的接觸性機(jī)制分泌IL-10的Tr1細(xì)胞能夠表達(dá)可誘導(dǎo)共刺激分子(inducible costimulator ，ICOS)和PD1，從而發(fā)揮免疫抑制作用，但I(xiàn)COS和PD1并不是其特異性表面標(biāo)記物。淋巴細(xì)胞活化基因3也表達(dá)于分泌IL-10的CD4+T細(xì)胞表面，能以高親和力與主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ類分子(MHC-Ⅱ)結(jié)合，從而抑制樹突狀細(xì)胞(dendritic cell，DC)的活化，負(fù)向調(diào)控T細(xì)胞功能[10]。CTLA-4高表達(dá)于Treg表面，能夠下調(diào)DC上CD80和CD86的表達(dá)，使活化的T細(xì)胞數(shù)量減少[11]。Tregs通過其表面分子與抗原提呈細(xì)胞(antigen presenting cell ，APC)表面的共刺激分子接觸結(jié)合而激活，減弱共刺激信號及抑制抗原遞呈作用等對APC進(jìn)行負(fù)向調(diào)節(jié)，從而發(fā)揮其免疫抑制功能。

2.2通過抑制性細(xì)胞因子在有抗原刺激時(shí)，轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)不僅能夠誘導(dǎo)Foxp3的表達(dá)，還能使CD4+T細(xì)胞向Treg轉(zhuǎn)變，而IL-10作為目前公認(rèn)的免疫抑制因子，其對APC(抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生和抗原遞呈)和T細(xì)胞(抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生和增殖)精確的免疫抑制分子機(jī)制仍然有爭議。IL-10 具有雙重角色，一方面它具有保留Foxp3在Tregs上高表達(dá)的作用，另一方面它又能高效地促使 B 細(xì)胞增殖、分化從而在MG的發(fā)病中扮演一個(gè)致病的角色。Tregs除了分泌IL-10、TGF-β等免疫抑制因子，還高表達(dá)IL-2受體，Tregs的IL-2受體能夠競爭性結(jié)合IL-2，從而阻斷IL-2對其他T細(xì)胞的刺激增殖作用，且IL-2還能上調(diào)Tregs Foxp3的表達(dá)[12]。糖蛋白A為主的重復(fù)序列(glycoprotein Arepetitions predominant，GARP)是一種富含亮氨酸重復(fù)序列的跨膜蛋白，GARP選擇性表達(dá)于活化的nTregs表面，能夠誘導(dǎo)潛在的TGF-β轉(zhuǎn)化為活化的TGF-β，在nTregs的免疫抑制中發(fā)揮作用[13]。

2.3分泌可溶性抑制因子穿孔素又稱溶細(xì)胞素，其功能是在靶細(xì)胞膜上形成多聚穿孔素管狀通道，導(dǎo)致靶細(xì)胞溶解破壞。穿孔素在Tregs介導(dǎo)的免疫抑制中發(fā)揮重要作用，在抗腫瘤免疫中，F(xiàn)oxp3+T細(xì)胞通過穿孔素依賴機(jī)制限制DC存活，其中也涉及到Foxp3+T細(xì)胞和腫瘤抗原提呈細(xì)胞的直接接觸[14]。除了穿孔素外，CD18和顆粒酶也可通過對靶細(xì)胞的細(xì)胞毒作用而發(fā)揮免疫抑制效應(yīng)。

通過上述機(jī)制，Tregs不僅能負(fù)性調(diào)控CD4+和CD8+T細(xì)胞，還能抑制其他免疫細(xì)胞如B細(xì)胞、NK細(xì)胞、DC細(xì)胞和其他APC發(fā)揮免疫功能。

3 Treg細(xì)胞與自身免疫性疾病

3.1Tregs與MGMG是一種主要由抗乙酰膽堿受體(acetylcholine receptor，AChR)抗體介導(dǎo)、細(xì)胞免疫依賴、補(bǔ)體參與，累及神經(jīng)-肌肉接頭突觸后膜，導(dǎo)致神經(jīng)-肌肉接頭傳遞障礙而引起骨骼肌收縮無力的獲得性自身免疫性疾病[15]。 目前認(rèn)為，神經(jīng)-肌肉接頭處突觸后膜AChR自身致敏和破壞是MG發(fā)病的主要環(huán)節(jié)，胸腺中存在大量激活的自身反應(yīng)性CD4+T細(xì)胞，特別是AChR反應(yīng)性CD4+T細(xì)胞是MG發(fā)生的重要原因[16]。研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，MG患者外周血CD4+CD25+CD127lowTreg細(xì)胞Foxp3的 mRNA 和蛋白表達(dá)均下降，且這些細(xì)胞對AChR激活的CD4+CD25-T細(xì)胞的增殖抑制能力明顯減弱[2]。 Xu等[17]研究發(fā)現(xiàn)MG患者外周血CD4+CD25+Treg的比例與疾病的狀態(tài)有關(guān)，病情控制穩(wěn)定的MG患者Treg比例接近正常，而病情未能得到很好控制的患者外周血Treg細(xì)胞比例明顯降低，且Foxp3表達(dá)下降。Wang等[18]以MG 患者CD4+CD25+Treg細(xì)胞線粒體自噬狀態(tài)與其功能的相關(guān)性研究為切入點(diǎn)，利用透射電鏡、共聚焦顯微鏡等觀察自噬發(fā)生的各個(gè)階段，發(fā)現(xiàn)MG患者CD4+CD25+Treg細(xì)胞存在線粒體自噬的異常，且MG患者Treg細(xì)胞的增殖抑制能力與對照組相比明顯減弱。這可能是由于Treg細(xì)胞線粒體自噬減弱，引起活性氧和線粒體毒性物質(zhì)大量堆積，引發(fā)細(xì)胞功能障礙，導(dǎo)致自身反應(yīng)性T、B細(xì)胞的異常激活而導(dǎo)致，這對探討MG的發(fā)病機(jī)制提供了新方向，但確切機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。

3.2Tregs與GBSGBS是一種急性或亞急性起病，以周圍神經(jīng)和神經(jīng)根的脫髓鞘病變及小血管炎性細(xì)胞浸潤為病理特點(diǎn)的自身免疫性疾病，該病由細(xì)胞免疫和體液免疫介導(dǎo)，分子模擬機(jī)制是目前認(rèn)為可能導(dǎo)致GBS的最主要機(jī)制之一[19]。 研究表明，GBS患者外周血CD4+CD25+CD127-/CD4+T細(xì)胞的比例明顯下降，但其經(jīng)典型與變異型相比，外周血CD4+CD25+CD127-/CD4+T細(xì)胞比例無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[20]。Chi等[21]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過丙種球蛋白或血漿置換治療后穩(wěn)定期的GBS患者外周血Tregs數(shù)量較急性期升高，且Foxp3的表達(dá)、Tregs的免疫抑制功能與正常對照者無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這可能是GBS呈單相自限性病程的原因。利用干擾素γ(interferon γ，IFN-γ)處理GBS患者的CD4+CD25-T細(xì)胞可以誘導(dǎo)其向iTregs轉(zhuǎn)變，在GBS和實(shí)驗(yàn)性自身免疫性神經(jīng)炎(EAN)的發(fā)病機(jī)制中，IFN-γ被認(rèn)為可能起著免疫調(diào)節(jié)的作用[22]。EAN是GBS的動物模型，用阿托伐他汀處理EAN小鼠后發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀可通過抑制Th1/Th17的免疫效應(yīng)、下調(diào)共刺激分子的表達(dá)、增加CD4+CD25+Foxp3+T細(xì)胞數(shù)量等途徑來改善EAN的臨床癥狀[23]。

3.3Tregs與MSMS是由致病性T細(xì)胞針對髓鞘抗原所引起的以中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)脫髓鞘病變?yōu)樘攸c(diǎn)的一種自身免疫性疾病，T細(xì)胞的過度活化與Tregs的局部調(diào)節(jié)機(jī)制紊亂相關(guān)[24]。目前，實(shí)驗(yàn)性自身免疫性脊髓炎(EAE)是研究MS公認(rèn)的動物模型。Beeston等[25]研究發(fā)現(xiàn)，穿孔素缺乏型的C57/BL6小鼠其慢性復(fù)發(fā)性EAE的病程更嚴(yán)重，腫瘤壞死因子家族中的Fas/FasL在Tregs介導(dǎo)的保護(hù)EAE機(jī)制中無明顯作用，而IFN-γ在該機(jī)制中發(fā)揮著重要作用。Noori-Zadeh等[26]對MS患者和正常對照者外周血CD4+CD25+Tregs的數(shù)量進(jìn)行了系統(tǒng)評價(jià)，該評價(jià)最終納入了8項(xiàng)隨機(jī)對照研究，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)MS的發(fā)病與外周血CD4+CD25+Tregs的數(shù)量減少無關(guān)，可能與Tregs的功能障礙相關(guān)。IFN-β可通過上調(diào)DC上GITR配體基因的表達(dá)，從而誘導(dǎo)CD4+CD25+Foxp3+Treg增殖，達(dá)到治療MS的目的[27]。La 等[28]研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，復(fù)發(fā)-緩解型MS患者Tregs的糖酵解水平和有氧氧化水平明顯降低，而經(jīng)TGFβ-1a治療可明顯升高M(jìn)S患者的Tregs代謝水平。白血病抑制因子是IL-6家族中的一員，被認(rèn)為是一種新型的治療MS的候選藥物。Janssens等[29]研究發(fā)現(xiàn)，白血病抑制因子能夠有效地增加MS患者CD4+T細(xì)胞中Tregs的比例。由上述可知，MS的發(fā)病與Tregs密切相關(guān)。

綜上所述，Treg細(xì)胞作為一類具有免疫抑制效應(yīng)的T淋巴細(xì)胞亞群，在預(yù)防自身免疫、維持免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)和對自身抗原耐受等方面具有重要的作用。利用Tregs的免疫抑制作用達(dá)到治療目的是研究人員非常感興趣的領(lǐng)域，其在治療自身免疫性疾病、預(yù)防移植排斥反應(yīng)和腫瘤免疫治療方面具有巨大潛力。目前關(guān)于Tregs的基礎(chǔ)研究及其與自身免疫性疾病的相關(guān)性研究已廣泛展開，除了MG、GBS及MS外，1型糖尿病、自身免疫性甲狀腺疾病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及炎性腸病等多種自身免疫性疾病均與Tregs的功能障礙相關(guān)，對于這些問題的探索有助于進(jìn)一步明確CD4+CD25+Treg細(xì)胞參與自身免疫性疾病發(fā)病的機(jī)制，從而為今后的臨床治療提供更多的思路，但在如何選擇功能穩(wěn)定的Treg細(xì)胞、Treg的擴(kuò)增技術(shù)以及安全應(yīng)用等方面仍然存在問題，有待于進(jìn)一步研究。

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