時美娟 呂哲 張穎 路虹

河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院耳鼻咽喉科

1 鼓室給藥的歷史沿革

鼓室給藥治療內(nèi)耳疾病已有60余年的歷史，F(xiàn)owler于1948年全身應(yīng)用鏈霉素治療眩暈，隨后Schuknect在1956年鼓室內(nèi)應(yīng)用鏈霉素治療梅尼埃病，給藥方式發(fā)生了從全身到局部的變化。Beck在1978年為保留聽力將鼓室注射鏈霉素更換為慶大霉素。Wilson在1980年的雙盲、隨機(jī)、對照的前瞻性研究中肯定了糖皮質(zhì)激素治療突發(fā)性聾的有效性。但Spandow在1988年動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)向鼓室注射氫化可的松可引起耳聾。Silverstein等在1996年首先報道使用鼓室注射糖皮質(zhì)激素治療突發(fā)性聾有效。2006年施俊等[1]在國內(nèi)首先報道了鼓室內(nèi)注射地塞米松治療突發(fā)性聾。鼓室內(nèi)給藥治療內(nèi)耳疾病的藥物通常為氨基糖苷類和類固醇激素。鼓室給藥的解剖及藥理基礎(chǔ)

鼓室給藥治療內(nèi)耳疾病的理論基礎(chǔ)是藥物具有穿透力能夠通過圓窗膜，并能夠在膜迷路中達(dá)到較高的濃度。圓窗膜是一層半透膜，能夠?qū)﹄x子、分子及一些藥物通透。不同的物質(zhì)以不同的徑路跨膜并被不同的因素影響。內(nèi)耳中存在著糖皮質(zhì)激素受體、鹽皮質(zhì)激素受體、利尿鈉肽受體及水通道蛋白。Rarey等[2]對1例死于帕金森病的人的內(nèi)耳組織進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)內(nèi)耳中廣泛分布著類固醇激素受體，其在耳蝸的分布多于前庭，在耳蝸中以螺旋韌帶最多，血管紋和Corti器次之，與大鼠耳蝸中的分布相似。Gross等[3]的研究表明糖皮質(zhì)激素保護(hù)聽力的機(jī)制是通過作用于鹽皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)內(nèi)耳離子水平實(shí)現(xiàn)的。Parnes等[4]在動物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，地塞米松、甲強(qiáng)龍、氫化可的松分別鼓室內(nèi)注入，在1、2、4、6h不同時間段膜迷路的藥物濃度均高于全身靜脈給藥。

2 鼓室給藥的方式及優(yōu)缺點(diǎn)

鼓室給藥途徑包括鼓室直接注射、經(jīng)咽鼓管途徑、鼓膜通氣管置入灌注或微泵給藥以及鼓膜切開圓窗龕放置預(yù)置材料等。①鼓室直接注射給藥：患者采取特殊頭位（仰臥位，頭轉(zhuǎn)向?qū)?cè)耳），在耳內(nèi)鏡下操作使圓窗膜浸浴在藥液中，注藥后囑患者頭后仰保持30分鐘，并囑患者盡量不發(fā)聲、不做吞咽動作。此方法操作簡單，費(fèi)用低，門診即可治療，并發(fā)癥少，無明顯副作用，但需反復(fù)由醫(yī)師操作，藥物注入后在鼓室內(nèi)停留時間較短且藥物與圓窗膜的接觸時間不可控。②咽鼓管途徑鼓室給藥：麻黃素收縮鼻腔，地卡因麻醉患側(cè)鼻腔后患者取仰臥位，頭稍偏向患側(cè)，在鼻內(nèi)窺鏡下經(jīng)咽鼓管導(dǎo)管注入藥物，但只適用于咽鼓管通暢者，③鼓膜通氣管置入灌注或微泵給藥：做外耳道鼓膜皮瓣，將微管引入鼓室，尖端置于圓窗龕內(nèi)，微管與微泵相連，可根據(jù)需要間斷或持續(xù)泵入藥物，產(chǎn)生穩(wěn)定的內(nèi)耳藥物濃度，但需手術(shù)植入，損傷大費(fèi)用高，治療結(jié)束時需手術(shù)取出。④鼓膜切開圓窗龕放置預(yù)置材料：鼓膜切開，在圓窗龕內(nèi)放置泡沫凝膠或纖維蛋白膠，通過滴藥使其中的藥物緩慢滲透進(jìn)入內(nèi)耳。該方法可避免藥物經(jīng)咽鼓管流失，泡沫凝膠使藥物定點(diǎn)準(zhǔn)確且患者可自行定時滴藥，但創(chuàng)傷較大且取出藥物比較困難。

3 鼓室給藥的臨床應(yīng)用

3.1梅尼埃病

氨基糖苷類抗生素鼓室內(nèi)給藥治療梅尼埃病，應(yīng)用較早，主要是控制眩暈的反復(fù)發(fā)作，所用藥物和用藥理念隨著對內(nèi)耳疾病認(rèn)識的加深和提高患者生活質(zhì)量的需求也在發(fā)生演變。最早應(yīng)用鏈霉素治療控制梅尼埃病眩暈的發(fā)作，但鏈霉素與慶大霉素相比其易致耳聾逐漸被取代。慶大霉素的治療量與中毒量相距較大，通過破壞部分前庭暗細(xì)胞的分泌功能減輕膜迷路積水，與此同時并能保留聽力。慶大霉素的給藥方式也隨著臨床的探索從化學(xué)切除（固定劑量）逐漸演變?yōu)榛瘜W(xué)改變（滴定），但慶大霉素的給藥濃度及給藥頻次到目前為止仍無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。慶大霉素的藥物濃度為40mg/ml，大部分文獻(xiàn)中通常以生理鹽水稀釋成30mg/ml使用。Holler等[5]研究采用的注射藥物總量從13 mg到600 mg不等，對眩暈的控制率沒有明顯差異。Pender[6]通過給貓鼓室內(nèi)注射濃度分別為30 mg/mL、3mg/mL慶大霉素發(fā)現(xiàn)，鼓室內(nèi)注射30 mg/mL的貓較3mg/mL的出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)早。同時組織學(xué)檢查也發(fā)現(xiàn)，使用30 mg/mL慶大霉素的病變不僅在橢圓囊和壺腹脊，也累及了耳蝸底圈的毛細(xì)胞。2008年Salt等[7]利用計算機(jī)輔助設(shè)計了慶大霉素鼓室內(nèi)注射后藥物在內(nèi)耳的彌散模型，發(fā)現(xiàn)單次注射的慶大霉素進(jìn)入耳蝸部分的劑量極少，而多次或者持續(xù)注射可在耳蝸部分形成高濃度，對聽力的危險程度高。戴春富等[8]研究表明豚鼠鼓室內(nèi)慶大霉素注射后在內(nèi)耳高濃度可維持3周，故提出臨床鼓室慶大霉素注射后3周評估以決定是否進(jìn)行再次注射的必要性。肖漢瓊等[9]在鼓膜后下方鼓室內(nèi)緩慢注射慶大霉素30 mg／ml(取40 mg／ml慶大霉素1．5 ml，加入 5%碳酸氫鈉 0．5 m1)約 0．5 ml，證明小劑量慶大霉素鼓室內(nèi)注射治療難治性梅尼埃病眩暈安全有效，對聽力無明顯影響。類固醇激素與相應(yīng)受體結(jié)合后使特異性靶基因的表達(dá)發(fā)生變化，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的炎癥遞質(zhì)水平，產(chǎn)生抗炎和增加代謝的作用[10]，為治療梅尼埃病提供了理論基礎(chǔ)。盧永德等[11]對難治性梅尼埃病應(yīng)用5mg/ml的地塞米松鼓室內(nèi)注射能有效的控制眩暈，部分能夠改善耳鳴。鼓室內(nèi)注射類固醇激素費(fèi)用低且可以避免全身應(yīng)用的不良反應(yīng)，眩暈復(fù)發(fā)可以再次注射，因此可應(yīng)用于手術(shù)治療前的階梯治療、不能接受手術(shù)治療的及雙側(cè)梅尼埃病的。Weckel等[12]研究發(fā)現(xiàn)鼓室內(nèi)注射地塞米松控制單側(cè)難治性梅尼埃病眩暈發(fā)作是有效的，并且沒有導(dǎo)致聽力的下降。Ard??等[13]回顧性研究了鼓室內(nèi)前庭窗給慶大霉素+圓窗給地塞米松比單純鼓室注射慶大霉素在短期內(nèi)治療梅尼埃病安全有效，地塞米松對聽力細(xì)胞及前庭細(xì)胞都起到了保護(hù)作用。Leng等[14]研究了重復(fù)鼓室注射地塞米松對難治性梅尼埃病眩暈的控制是有效的，即使初次鼓室注射治療效果不理想，重復(fù)的鼓室注射地塞米松也將使部分病人受益。

3.2突發(fā)性聾

類固醇激素鼓室內(nèi)給藥治療突發(fā)性聾通常有初始治療、聯(lián)合全身系統(tǒng)性治療、系統(tǒng)治療無效后的挽救性治療3種方式。最常用的類固醇激素有地塞米松（5mg/ml）、甲強(qiáng)龍（40mg/ml）。王利一等[15]研究發(fā)現(xiàn)鼓室內(nèi)注射地塞米松對經(jīng)過治療沒有痊愈的突發(fā)性聾患者有效，療效與之前是否用激素?zé)o關(guān)。2010年趙遠(yuǎn)新等[16]研究表明鼓室灌注地塞米松作為突發(fā)性聾的初始治療或者是挽救性治療較全身靜脈給藥有更好的治療效果。周義德等[17]研究發(fā)現(xiàn)鼓室內(nèi)應(yīng)用甲強(qiáng)龍治療“不良預(yù)后”突發(fā)性聾可獲得較常規(guī)激素治療更好的療效。張志堅等[18]的研究發(fā)現(xiàn)作為重度極重度突聾患者的初始治療，糖皮質(zhì)激素治療的時機(jī)與療效密切相關(guān)，越早使用則療效越好，最好在發(fā)病后2周內(nèi)開始用藥，糖皮質(zhì)激素給藥途徑對療效無影響。Rauch等[19]也發(fā)現(xiàn)鼓室給藥并不優(yōu)于全身給藥。李琦等[20]發(fā)現(xiàn)急性低頻感音神經(jīng)性聾是甲強(qiáng)龍鼓室注射治療的最佳適應(yīng)癥；伴有糖尿病的突發(fā)性耳聾在首次治療中選用甲強(qiáng)龍鼓室注射，可以減輕激素的全身反應(yīng)；同時甲強(qiáng)龍鼓室注射也可作為挽救性治療的一種選擇。同時也發(fā)現(xiàn)甲強(qiáng)龍鼓室注射可以有效地改善低頻區(qū)域的聽力下降；對于中、高頻區(qū)域的聽力下降則治療效果有限。Tsounis等[21]通過一項前瞻性、隨機(jī)的、多中心的臨床研究發(fā)現(xiàn)鼓室內(nèi)注射甲強(qiáng)龍、口服甲強(qiáng)龍及兩者結(jié)合3種方案在治療突發(fā)性耳聾上無統(tǒng)計學(xué)差異，但年輕人較老年人更容易獲得聽力的提高。石茭等[22]試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)鼓室注射地塞米松藥物濃度及峰濃度較耳后組高，且總的藥物吸收量大，但是鼓室給藥藥物在外淋巴液中的達(dá)峰時間長、半衰期短。屈永濤等[23]研究發(fā)現(xiàn)鼓室內(nèi)聯(lián)合全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療全聾型突發(fā)性聾能夠取得較好的療效。由此筆者推斷類固醇激素藥物濃度及藥效的持續(xù)時間對疾病的預(yù)后有影響。Alexander等[24]回顧性研究了24mg/ml地塞米松鼓室給藥在改善聽力及提高言語識別率均優(yōu)于10mg/ml的，不受性別、年齡、治療前的聽力水平及是否應(yīng)用過高壓氧治療的影響，但是開始治療的時間越早效果越好。Kordi?[25]等的前瞻性開放的研究證實(shí)高濃度地塞米松（24mg/ml）作為突發(fā)性耳聾患者的挽救性治療是有效的，且治療時機(jī)越早效果越好。

3.3鼓室注射釓造影

近年來鼓室注射也應(yīng)用于醫(yī)學(xué)影像科，其對臨床診斷梅尼埃病提供了重要的參考價值。劉芳等[26]證明經(jīng)咽鼓管鼓室內(nèi)導(dǎo)入造影劑釓是安全、有效的給藥新途徑，能夠了解梅尼埃病患者內(nèi)淋巴間隙情況，利用造影劑釓廣泛分布于患側(cè)耳蝸、前庭和(或)半規(guī)管的外淋巴，可以區(qū)分內(nèi)、外淋巴間隙的邊界，清晰顯像內(nèi)淋巴情況。陳曦等[27]研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)鼓室釓注射內(nèi)耳成像技術(shù)在梅尼埃病患者膜迷路積水中具有較高的陽性率，雖有創(chuàng)但不良反應(yīng)很小，為臨床診斷梅尼埃病提供了重要價值。楊鳳等[28]通過研究發(fā)現(xiàn)鼓室內(nèi)注射順磁性造影劑后內(nèi)耳MRI檢查可發(fā)現(xiàn)內(nèi)淋巴積水，是臨床確定內(nèi)淋巴積水有效和可行的方法。但受到造影劑進(jìn)入內(nèi)耳受阻擴(kuò)散不良、鼓室給藥技術(shù)、MRI檢測技術(shù)及主觀判定因素的影響。鼓室給藥優(yōu)勢及并發(fā)癥

鼓室給藥優(yōu)點(diǎn):藥物靶向性好，可避開血-迷路屏障進(jìn)入內(nèi)耳，膜迷路中藥物濃度較全身給藥高。鼓室內(nèi)注射類固醇藥物，無論其是否優(yōu)于全身給藥，但對于全身不能應(yīng)用激素的突聾患者來說是相當(dāng)有益的。Kakehata等[29]比較了突聾伴糖尿病患者單純?nèi)響?yīng)用激素和單純局部應(yīng)用激索的治療效果，兩者無統(tǒng)計學(xué)差異，所以伴隨糖尿病的突聾患者局部應(yīng)用激素以其對空腹血糖影響小且療效不差于全身應(yīng)用激素得到提倡。然而鼓室給藥也存在著局限性及相關(guān)的并發(fā)癥。如果圓窗膜存在滲透性異?；蛘呤菆A窗龕阻塞，這些情況將導(dǎo)致藥物不能進(jìn)入內(nèi)耳而影響治療效果[30]。鼓室給藥治療后部分患者出現(xiàn)耳鳴、眩暈等癥狀，考慮可能和藥物注射速度、溫度及藥物進(jìn)入內(nèi)耳刺激相關(guān),部分患者存在鼓膜穿孔延遲愈合、圓窗膜增厚、中耳感染等并發(fā)癥。Liu等[31]比較了鼓室直接注射類固醇激素在鼓膜注射部位4個象限出現(xiàn)的并發(fā)癥，其并發(fā)癥包括疼痛、舌前麻木、頭暈、眩暈、耳鳴及一小部分的鼓膜穿孔。相比之下前上、后上象限較易出現(xiàn)舌前麻木；后上、后下象限較易出現(xiàn)眩暈，前下象限被推薦作為鼓室直接注射的部位。

4 展望與小結(jié)

綜上所述，鼓室內(nèi)給藥以其“短距”、全身影響小、效果不亞于全身給藥的優(yōu)勢應(yīng)用于臨床。經(jīng)過60余年的探索和對內(nèi)耳疾病的認(rèn)識，無論是鼓室注射慶大霉素治療梅尼埃病，還是鼓室注射類固醇激素治療突發(fā)性聾其臨床效果都是值得肯定的。近10余年來鼓室內(nèi)給慶大霉素治療梅尼埃病有著小劑量、低頻次的趨勢，然鼓室內(nèi)給糖皮質(zhì)激素治療突發(fā)性耳聾卻有著高劑量、多頻次的趨勢。隨著鼓室給藥的成熟，其出現(xiàn)的不良反應(yīng)及并發(fā)癥處理應(yīng)得到臨床醫(yī)生的關(guān)注。目前鼓室給藥的藥物濃度、給藥頻次及藥物在內(nèi)耳中的代謝還需要我們進(jìn)一步探討和研究，以期在治療內(nèi)耳疾病得到更優(yōu)化的治療方案。

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