杜 果，黃 燕，何 婧，王志強，王慶松

血管性認知障礙(vascular cognitive impairment，VCI)是由腦血管危險因素(如高血壓、心臟病、糖尿病和高血脂等)、明顯(如腦梗死和腦出血等)或不明顯的腦血管病(如腦白質(zhì)疏松和慢性腦缺血等)引起的從輕度認知功能障礙到癡呆的綜合征[1-3]。VCI分3類：血管性無癡呆型認知損害、血管性癡呆和伴有血管因素的阿爾茨海默病(即混合型癡呆)。有文獻報道[4]，血管性認知功能障礙在常規(guī)MRI上并沒有顯著特征，而擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)直方圖分析所提供的各向異性分數(shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)和平均擴散率(mean diffusion，MD)值則與病人認知功能(特別是執(zhí)行功能)的損害有顯著相關性，因此提示白質(zhì)的損傷是導致VCI的重要原因，從而驗證了DTI技術對診斷VCI及判定其嚴重程度有重要臨床價值。

1 DTI的原理

DTI技術是擴散加權成像技術的延伸。擴散加權成像可以將組織內(nèi)水分子擴散差異以圖像的形式進行表達，同時可以定量研究不同組織水分子擴散差異[5]。在擴散加權成像圖像基礎上可通過增加擴散敏感梯度脈沖產(chǎn)生DTI。DTI能反映組織結構的一致性和髓鞘纖維的完整性。其主要參數(shù)包括：各向異性分數(shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)，平均擴散率(mean diffusion，MD)，軸向擴散系數(shù)(axial diffusivity，DA)，徑向擴散系數(shù)(radial diffusivity，DR)。

1.1 DA與DR DA反映了水分子沿著軸突的擴散運動，其值升高代表這種擴散運動更自由。DR反映了水分子垂直于軸突的擴散運動，當水分子接觸到細胞膜和髓鞘時，運動會發(fā)生變形，其值升高反映了細胞結構的破壞和髓鞘損傷。有研究揭示DA和DR，表明軸索纖維束內(nèi)水分子各向異性，繼而反映髓鞘和(或)軸突的完整性[6]。

1.2 FA與MD MD描述了每個水分子的綜合微觀運動，所有影響水分子運動(隨機和非隨機)的因素都會影響其值。FA值水分子各向異性成分占整個擴散張量的比例，是定量分析各向異性的最常用指標。他與白質(zhì)束的完整性即相關功能有關。其值在0～1之間，1代表最大各向異性。FA值越大代表軸索完整性好，髓鞘化程度高，神經(jīng)傳導功能也越強。FA值減低，則代表了腦白質(zhì)損傷，完整性喪失。MD測量組織整體擴散指數(shù)，F(xiàn)A從整體上反映腦組織內(nèi)水分子布朗運動[7]，可以評估大腦白質(zhì)的病理改變[8]。盡管MD和FA在臨床應用更廣泛，但DA和DR可顯示更多水分子擴散方向的信息，能更準確地描述組織特性[9]。

2 DTI在輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)中的應用

MCI是指認知能力的下降超出個體年齡和教育水平，但其功能損傷尚不足以診斷AD，是介于正常衰老和AD之間的一種認知功能損害。文獻報道每年有10%～15%的MCI病人轉(zhuǎn)化為AD[10]。因此早期診斷、預測MCI向癡呆轉(zhuǎn)變風險具有重要意義。DTI可顯示腦白質(zhì)纖維束的特點，提示白質(zhì)纖維束微觀結構的改變，是目前唯一能在活體有效顯示大腦白質(zhì)纖維及其走行，并進行定量研究的方法。有學者應用DTI的FA值聯(lián)合神經(jīng)心理學測試認知能力的方法評估21例遺忘型輕度認知功能障礙病人鉤束改變隨訪3年變化情況，3年后有14例病人未轉(zhuǎn)變成AD，8例病人發(fā)展為AD，發(fā)展為AD的病人右側鉤束FA值顯著低于未轉(zhuǎn)變?yōu)锳D的MCI病人，且FA值降低的MCI病人與神經(jīng)心理學評估結果呈強相關。提示右側鉤束FA值可能是MCI發(fā)展為AD的有效預測指標[11]。

另一項研究運用DTI檢測MCI病人海馬旁扣帶束和后扣帶束的改變，將研究對象分為3組，MCI組(又分為AD轉(zhuǎn)化組，非AD轉(zhuǎn)化組)，AD組、健康老年組。在海馬旁扣帶束，AD轉(zhuǎn)化組和AD組與健康老年組對比，其FA值顯著降低，MD值和DR值顯著升高，而AD轉(zhuǎn)化組和非AD轉(zhuǎn)化組這些值無顯著差異；在后扣帶束，MCI組與健康老年組的DTI各參數(shù)均無顯著差異，AD組與健康老年組DTI值有統(tǒng)計學意義。MCI病人海馬旁扣帶束DTI值的改變可能預測MCI向AD轉(zhuǎn)變[12]。Mielke等[13]對23例MCI病人長達2.5年的縱向研究，有6例MCI病人轉(zhuǎn)為AD，分別計算海馬體積及穹窿、后扣帶回FA值及MD值發(fā)現(xiàn)穹窿DTI值與海馬體積相關性好，穹窿DTI值能預測MCI病人記憶衰退，使用兩者對MCI向AD轉(zhuǎn)變有良好的預測功能，相似比大于83%及大于90%準確率，提示海馬及海馬下游區(qū)DTI值在MCI向AD轉(zhuǎn)變過程中扮演重要角色，可作為疾病進展的神經(jīng)影像學標記物。DTI值可能在MCI向AD轉(zhuǎn)變過程中的識別起重要作用。但大腦具體部位損傷可能預示這種轉(zhuǎn)歸仍無定論。目前仍需大樣本臨床數(shù)據(jù)進行進一步研究。

3 DTI在AD中的應用

雖然過去認為AD主要影響大腦灰質(zhì)結構，但組織病理學研究提示AD病人的白質(zhì)可同時受累，表現(xiàn)為軸索及少突膠質(zhì)細胞的丟失和星形膠質(zhì)細胞的反應性增生[14]。由于白質(zhì)結構的異常可導致組織中水分子擴散能力和方向的改變，進而可引起FA及MD等參數(shù)的變化。因此DTI可以用于觀察AD病人腦白質(zhì)的超微結構損害。

Wang等[15]應用DTI測量AD組、MCI組、NC組(健康對照組)的海馬結構改變得出：左側海馬的MD值在AD組與MCI組之間和AD組與NC組之間存在顯著差異，右側海馬MD值在AD組和NC組之間存在顯著差異。3組之中，海馬體積為降低，MD值升高，同時雙側海馬MD值對于AD和MCI的診斷敏感性優(yōu)于海馬體積指標。但是，并沒有闡述海馬體積萎縮是否影響MD值，這需進一步研究。Remy等[16]研究表明，與健康正常組比較，前驅(qū)期AD病人雙側鉤束、海馬旁回、穹隆的FA值降低、DR值升高，在AD組，鉤束FA值降低和MD值升高與海馬體積降低在半球內(nèi)呈顯著相關性。進一步提出前驅(qū)期AD雙側額葉海馬結構白質(zhì)纖維連接進行性損害與雙側海馬體積降低伴行，即AD早期邊緣系統(tǒng)白質(zhì)纖維束微觀結構破壞可能源于海馬結構神經(jīng)元減少。另一項研究也應用DTI對比測量AD、路易體癡呆、健康對照組的白質(zhì)纖維束改變：在AD組，大腦廣泛區(qū)域的白質(zhì)MD值高于對照組，在頂葉和顳葉AD組的MD值高于路易體癡呆組，且AD組大腦體積縮小與MD值升高有關[17]。膽堿能缺陷是AD的顯著性改變之一，穹窿及后扣帶回的皮質(zhì)傳導通路是膽堿能纖維系統(tǒng)的重要組成部分，與AD的認知功能，情感及記憶等的改變均有直接關聯(lián)，尤其與情景記憶有關，DTI研究顯示這些纖維的FA值下降[18]。輕度或早期AD顳葉白質(zhì)在FA值降低并且和臨床嚴重程度密切相關而錐體束完整性無明顯受損，與AD臨床表現(xiàn)一致，即AD突出癥狀是認知功能下降而不是運動功能障礙[19]。

以上研究得出，DTI的相關指數(shù)(MD、FA等)是研究AD白質(zhì)改變的較理想指標，并使得在活體研究AD的白質(zhì)纖維束改變成為可能。隨著DTI等功能磁共振成像技術的不斷改進，有關AD病人腦白質(zhì)改變將更多地被揭示?；蛟S將為AD病人的早期診斷、預防及治療帶來新的希望。

4 基于VCI的動物模型研究

腦血管因素(如慢性腦缺血等)是VCI的重要發(fā)病因素，也是其常見因素。由腦血管病變導致的腦慢性低灌注狀態(tài)是VCI重要發(fā)病機制。慢性腦低灌注(chronic cerebral hypoperfusion，CCH)是各種腦血管功能障礙與血流動力學改變的綜合結果[20]。

目前，國內(nèi)外學者大多采用永久性雙側頸總動脈阻斷法(bilateral common carotid arteries occlusion，BCCAO)的大鼠模型來研究慢性腦缺血與認知功能的相關性[21]。BCCAO之所以得到國內(nèi)外學者的廣泛認可，主要是由于其致認知功能障礙發(fā)生的病理組織學、血流動力學及能量代謝損傷機制與老年期認知功能障礙的發(fā)生都有著密切的聯(lián)系[22-23]。應用動物模型不僅可以用DTI等功能磁共振動態(tài)觀察動物腦白質(zhì)變化，同時可作組織病理學檢查，二者結合有利于揭示DTI參數(shù)改變的病理學機制，從而更好地研究VCI的發(fā)病機制。

有研究提示：髓鞘破壞將導致DA及DR值升高[24]。也有學者提出DA值降低與軸突腫脹[25]和神經(jīng)微絲功能障礙有關[26]。多個研究表明DR值可作為髓鞘損傷的一個標志[27-29]。Wang等[30]應用DTI觀察BCCAO大鼠模型提示：雙側頸總動脈閉塞大鼠術后4周發(fā)現(xiàn)：視神經(jīng)、視束區(qū)FA值下降而在外囊區(qū)升高，MD值在外囊區(qū)下降；DA值在視神經(jīng)、視束下降，DR值在視神經(jīng)、視束區(qū)升高，外囊區(qū)下降。通過組織病理學提示這些部位軸突變性及脫髓鞘的改變。因而DTI值能較好反應組織病理學改變。另一項研究中，研究者應用BCCAO大鼠模型研究大鼠缺血性白質(zhì)損傷，在大鼠視交叉處，術后1周FA值顯著下降，DA值升高；組織病理學檢查發(fā)現(xiàn)：少突膠質(zhì)細胞丟失，髓鞘密度變薄，郎飛氏結的結節(jié)被破壞及白質(zhì)纖維束完整性被破壞[31]。CCH所致腦白質(zhì)損傷可早期被DTI檢測。近十余年間DTI技術已廣泛用于衰老、白質(zhì)病變等方面的研究，揭示了大腦在上述神經(jīng)生理、病理發(fā)展過程中伴隨的腦白質(zhì)纖維結構變化[32-34]。Sorial等[35]最近的一項研究表明：磁共振成像工具如擴散張量成像可以用來檢查大鼠BCCAO后7周的大腦白質(zhì)及灰質(zhì)的細微改變，這表明DTI可以縱向追蹤CCH腦損傷的發(fā)展，動態(tài)DTI評價大鼠BCCAO模型十分重要，不僅有助于理解CCH所致腦損傷的機制，還可作為神經(jīng)保護藥物評價的影像學指標。到目前為止，很少有研究利用DTI技術縱向評估BCCAO誘導大鼠腦損傷。

5 結 語

MRI在VCI的診斷中發(fā)揮著重要作用，DTI等功能成像技術能從擴散等方面為VCI的病因、發(fā)病機制、早期診斷等方面的研究提供有利的工具。將DTI技術與神經(jīng)心理學及組織病理學有機結合有望成為未來研究VCI的一個重要突破口。

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