羅靈芝

（佛山市中醫(yī)院 制劑中心 廣東 佛山 528000）

控制給藥是近十幾年內(nèi)醫(yī)藥領(lǐng)域的主要研究方向，雖然在期間研制出恒速釋藥體系，但是仍然不能夠滿足與當前臨床疾病治療的需求，例如，糖尿病患者所頻繁使用的胰島素、抗心律失常藥物、十二指潰瘍治療藥物、避孕藥物等。相關(guān)領(lǐng)域研究中指出，部分疾病的發(fā)作顯示出生理節(jié)奏的變化，為此，需要研制一種能夠根據(jù)這種生理或病理變化規(guī)律的釋放藥量控制系統(tǒng)，也就是應(yīng)答式的釋藥系統(tǒng)。而定位釋藥系統(tǒng)是根據(jù)患者體內(nèi)所反饋的信息來控制藥物的釋放，也就是利用pH敏感性來調(diào)節(jié)藥物釋放的速度。此種pH敏感型定位釋藥系統(tǒng)是近幾年藥學(xué)領(lǐng)域的主要研究方向，對其系統(tǒng)的研究也呈現(xiàn)出諸多的資料，在下文中將對相關(guān)研究內(nèi)容以及研究現(xiàn)狀進行總結(jié)與分析。

1.藥物釋放系統(tǒng)

藥物釋放系統(tǒng)也就是對藥物的釋放量與釋放速率能夠進行控制的系統(tǒng)，其原理是結(jié)合人體生理的變化規(guī)律以及疾病反應(yīng)規(guī)律選擇最為適合的材料制備出釋藥系統(tǒng)，也就是將藥物進行包裹，在接觸到預(yù)定變化值時會對內(nèi)部的藥物進行釋放，進而實現(xiàn)對藥物釋放量與釋放速率的控制。

2.尿素-尿素酶體系

相關(guān)研究領(lǐng)域指出，此系統(tǒng)是在尿素酶將尿素轉(zhuǎn)變?yōu)镹H4HCO3與NH4OH反應(yīng)基礎(chǔ)上所設(shè)計的。將模型藥物氫化可的松均勻分散在甲基乙烯醚半酯共聚物中，外包由戊二醛交聯(lián)劑固定的尿素酶水凝膠。在尿素向周圍進行擴散過程中進入到水凝膠后，被放置在其中的尿素酶轉(zhuǎn)變?yōu)閴A性物質(zhì)，提升水凝膠內(nèi)局部區(qū)域的pH值，由此來進一步加大pH-敏感的聚合物，例如甲基乙烯醚-馬來酸酐半酯共聚物或4-羚基N-丙烯酰胺/丙烯酸甲之共聚物的溶蝕速率，增加釋藥速率。

3.pH-敏感溶脹型聚合物凝膠體系

部分研究學(xué)者在其研究中提出，存有弱酸或弱堿基團的聚合物具有一定的pH-敏感性，轉(zhuǎn)變?nèi)芤旱膒H值能夠?qū)е戮酆衔锏娜苊浕蛘呤湛s變化反應(yīng)。另外也有部分研究學(xué)者提出，正常情況下，pH較低時，聚酸類凝膠的羚酸基團不解離，電荷的密度會隨之增加，聚合物也會出現(xiàn)溶脹變化；聚堿類凝膠的反應(yīng)與之相反，也即是溶脹度會隨著pH值的降低而有所增加。針對此，應(yīng)聚酸或聚堿類型的凝膠所支撐的貯庫或骨架，釋藥的速率對pH與離子強度具有較強的依賴性。

4.葡萄糖-葡萄糖酶體系

正常人群的胰島素分泌會受到血糖水平的生理反饋機制影響，胰島素依賴型糖尿病患者體內(nèi)的此種生理反饋循環(huán)會遭受破壞，當前臨床中廣泛應(yīng)用的方式為在患者飲食過程中，為其注射胰島素，以此來控制血糖水平的變化。為進一步提升胰島素藥物的應(yīng)用方便性，同時控制藥物對患者所產(chǎn)生的副作用，當前已經(jīng)有部分學(xué)者模擬體內(nèi)的反饋機制，應(yīng)用葡萄糖反應(yīng)制備能夠自動對患者的血糖水平做出反應(yīng)的藥物水凝膠給藥系統(tǒng)。

5.pH-敏感性溶解度控制定位給藥系統(tǒng)

此系統(tǒng)是應(yīng)用胰島素溶解度具pH依賴性的特性進行設(shè)計的。標準的胰島素等電點為5.3，經(jīng)由化學(xué)進行修飾后會增加3個賴氨酸基團后的胰島素等電點會達到7.4，其溶解度會隨著pH值在7.4最高值上下降后而有所增加。將葡萄糖氧化酶固定在瓊脂糖小球中，同時與胰島素一同封裝在以西-醋酸乙烯共聚物骨架中。部分研究學(xué)者在進行體外試驗中指出，在葡萄糖進行擴散并進入到EVAc后，所產(chǎn)生的葡萄糖酸會導(dǎo)致pH值的下降，進而促使標準胰島素的釋放藥物速率有所減少，三賴氨基酸胰島素的釋放速率會有所增加。此系統(tǒng)是否具備臨床可應(yīng)用性，當前還處于進一步研究過程中，需要得到充分炎癥之后才能夠決定是否投入應(yīng)用。

6.pH-敏感性脂質(zhì)體

異常酸化更多的時候會出現(xiàn)在炎癥或者是感染位置、一些腫瘤組織、局部缺血位置，基于此特點相關(guān)研究領(lǐng)域?qū)Φ蚿H-敏感型脂質(zhì)體進行了研究。在此種脂質(zhì)體被以上所提到的位置細胞進行吞噬后，能夠以較快的速度釋放出藥物，促使藥物作用得以發(fā)揮。當前研究領(lǐng)域所研究的pH-敏感型脂質(zhì)體主要包括兩種：其一是應(yīng)用某種具pH-敏感型的類脂，例如，磷酯酰乙醇胺等，在pH值較低時能夠引發(fā)脂肪酸羚基質(zhì)值化形成六方晶相，進而破壞雙分子層的穩(wěn)定性，最終釋放出藥物。其二是含有聚電解質(zhì)的脂質(zhì)體。

7.結(jié)論

本文對pH-敏感型定位釋藥系統(tǒng)相關(guān)研究資料進行了總結(jié)與分析，在其分析中具體到5個系統(tǒng)，這5個系統(tǒng)是多年來針對此方向展開研究的主要方向，為此，在本文中選取此方向作為主要分析內(nèi)容。經(jīng)由分析可知針對釋藥系統(tǒng)的研究較多，但是針對pH-敏感型定位釋藥系統(tǒng)方向的研究資料卻較少。在少數(shù)針對pH-敏感型定位釋藥系統(tǒng)此方向進行研究的資料中分析可知，pH-敏感型定位釋藥系統(tǒng)主要是利用人體內(nèi)或病理所引發(fā)的pH值的變化進行材料選擇，制備釋藥系統(tǒng)，進而能夠結(jié)合pH值的變化實現(xiàn)藥物的定位與定量釋放。另外，經(jīng)由研究資料分析也能夠看出部分系統(tǒng)現(xiàn)階段尚處于研究階段，還不能夠明確其是否能夠投入應(yīng)用，也就是說針對此方向的研究還需要更為深入。

[1]張建偉，劉力，徐德生.結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)的研究進展[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2013，01(21):1802-1804.

[2]冉茂蓮，李小芳，羅麗佳，等.漂浮型脈沖釋藥系統(tǒng)的研究進展[J].中成藥，2015，04(01):174-179.

[3]朱文兵，童文英，王亞平，等.口服結(jié)腸釋藥系統(tǒng)的研究進展[J].臨床藥物治療雜志，2014，09(03):9-14.

[4]周潔，朱小寧，張藝，等.口服結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)研究新進展[J].中國新藥雜志，2015，04(04):390-394.

[5]安學(xué)勤.刺激響應(yīng)脂質(zhì)體及其在控制釋藥中的應(yīng)用[J].中國科學(xué):化學(xué)，2015，08(04):340-349.

[6]胡秋馨.不同類型口服緩控釋制劑對體外釋藥的影響[J].生物技術(shù)世界，2015，01(06):262.

[7]王彩霞，張雪竹，李巧云，等.美沙拉嗪時間依賴型結(jié)腸定位釋藥蠟質(zhì)骨架片的制備[J].中國藥劑學(xué)雜志(網(wǎng)絡(luò)版)，2014，05(03):88-96.

[8]平佳宜.口服結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)的評價方法及展望[J].內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2016，03(01):117-118.

[9]尹飛，王彩霞，張雪竹，等.鹽酸普羅帕酮結(jié)腸定位釋藥微丸的研制[J].中國新藥雜志，2014，04(06):711-715.

[10]王少靜，張學(xué)順.結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)的體內(nèi)外評價方法[J].中國新藥雜志，2014，07(12):1398-1401.