艾軍紅　謝正德

100045 北京，國家兒童醫(yī)學(xué)中心 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院 北京市兒科研究所 兒科學(xué)國家重點(diǎn)學(xué)科 國家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 教育部?jī)嚎浦卮蠹膊⊙芯恐攸c(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 兒童呼吸道感染性疾病研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

EB病毒(Epstein-Barr virus, EBV)為雙鏈DNA病毒，屬于皰疹病毒γ亞科，于1964年由Epstein等首次在非洲兒童伯基特淋巴瘤組織中發(fā)現(xiàn)。EBV主要通過唾液傳播，也可通過輸血、器官移植等進(jìn)行傳播。其在人群中的感染非常普遍，血清流行病學(xué)調(diào)查顯示EBV在成人中的感染率超過95%[1]。

EBV有兩種感染形式，裂解感染和潛伏感染。裂解感染時(shí)，病毒表達(dá)大量的結(jié)構(gòu)基因及調(diào)節(jié)基因，產(chǎn)生大量的病毒顆粒，在宿主間進(jìn)行傳播。原發(fā)性EBV感染后，病毒在B淋巴細(xì)胞內(nèi)建立終身潛伏感染。潛伏感染時(shí)，病毒DNA在細(xì)胞內(nèi)呈游離的環(huán)狀，基因表達(dá)受到嚴(yán)格調(diào)控，以逃避宿主免疫反應(yīng)。

原發(fā)性EBV感染時(shí)，宿主主要通過B淋巴細(xì)胞上的Toll樣受體9(Toll-like receptor 9, TLR9)等識(shí)別病毒，進(jìn)而激活NF-κB細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路，抑制病毒復(fù)制[2]。同時(shí)，固有免疫系統(tǒng)中的樹突狀細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和NK細(xì)胞等也在EBV感染的免疫調(diào)控中發(fā)揮著重要作用。之后，宿主啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答，產(chǎn)生EBV特異性的T淋巴細(xì)胞(主要為CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞)，對(duì)EBV感染進(jìn)行調(diào)控[3]。細(xì)胞免疫在EBV感染的控制中起主要作用，在多數(shù)情況下，宿主免疫系統(tǒng)與病毒間保持著平衡，病毒潛伏在記憶B淋巴細(xì)胞內(nèi)，不引起明顯的臨床癥狀。在某些情況下，這種平衡被打破，引起EBV感染相關(guān)疾病。本文將主要從EBV編碼蛋白、microRNA (miRNA)以及宿主外泌體通路三個(gè)方面介紹EBV的免疫逃避機(jī)制。

1　EBV編碼免疫逃逸蛋白逃避宿主免疫反應(yīng)

1.1EBV裂解感染時(shí)的免疫逃避機(jī)制EBV裂解感染時(shí)可表達(dá)多種免疫逃逸分子，如BZLF1、BRLF1、BGLF5、LF2 (BILF4)、BGLF4、BPLF1、BALF1、dUTPase (BLLF3)、BNLF2a、BILF1、dp42 (BZLF2) 和vIL-10 (BCRF1) 等。這些免疫逃逸分子通過降低Toll樣受體 (Toll-like receptors, TLRs) 的表達(dá)、調(diào)控干擾素調(diào)節(jié)因子(interferon-regulatory factors, IRF)和干擾I型干擾素 (type I interferons, IFN I) 產(chǎn)生、干擾NF-κB以及炎性信號(hào)通路、干擾固有免疫效應(yīng)分子等逃避宿主固有免疫，通過干擾HLA I類分子和HLA II類分子，影響抗原提呈來逃避宿主細(xì)胞適應(yīng)性免疫應(yīng)答[4]。

BZLF1為EBV編碼的即刻早期蛋白，可結(jié)合到腫瘤壞死因子α (tumor necrosis factor α, TNF-α) 基因啟動(dòng)子區(qū)抑制炎癥因子TNF-α的表達(dá)及NF-κB信號(hào)通路的活化，從而弱化機(jī)體抗病毒免疫反應(yīng)，利于病毒復(fù)制[5]。BGLF5 是EBV在裂解感染時(shí)表達(dá)的堿性核酸外切酶蛋白，通過下調(diào)免疫相關(guān)蛋白如HLA分子、TLR2和TLR9以及脂類抗原提呈CD1d分子的表達(dá)幫助病毒逃避宿主免疫反應(yīng)[6-9]。BNLF2a蛋白則可抑制抗原肽在HLA I 類分子上的定位，阻斷抗原提呈，逃避免疫識(shí)別[10-11]。

BCRF1、BPLF1和BDLF3為病毒裂解感染晚期的免疫逃逸分子[12-13]。BCRF1編碼的病毒白介素10 (viral interferon 10, vIL-10) 可抑制單核細(xì)胞表面共刺激分子的表達(dá)，抑制CD4+T細(xì)胞抗病毒免疫反應(yīng)[14]。BPLF1可以干擾TLR信號(hào)通路，抑制TLR介導(dǎo)的NF-κB信號(hào)通路的活化[15]。

BDLF3基因及其編碼蛋白EBV gp-150是近年來新發(fā)現(xiàn)的EBV免疫逃逸分子。EBV裂解感染晚期，特異性CD8+T細(xì)胞識(shí)別病毒感染細(xì)胞的能力弱于即刻早期和早期抗原特異性CD8+T細(xì)胞。一方面，是因?yàn)椴《驹缙诘鞍譈ILF1的免疫抑制活性隨著裂解感染進(jìn)程而增強(qiáng)。另一方面，則是由于晚期裂解基因BDLF3的免疫調(diào)節(jié)作用。BDLF3基因可通過泛素化作用下調(diào)細(xì)胞表面的HLA I 類和HLA II類分子的表達(dá)，降低CD8+T細(xì)胞和CD4+T 細(xì)胞對(duì)病毒感染細(xì)胞的識(shí)別作用，從而逃避宿主的免疫反應(yīng)[13]。EBV gp-150是病毒裂解感染晚期產(chǎn)生的一種糖蛋白，由BDLF3基因編碼，是一種比較特別的免疫逃避分子。高度糖基化的gp-150可在病毒感染細(xì)胞表面形成一個(gè)防護(hù)網(wǎng)(shield)，阻礙表面抗原提呈，從而抑制HLA I 類、HLA II類分子以及非經(jīng)典的脂類抗原提呈CD1d分子的抗原提呈作用[16]。

BARF1 是EBV裂解感染時(shí)表達(dá)的蛋白，然而，其在潛伏感染的上皮細(xì)胞腫瘤如鼻咽癌和EBV相關(guān)胃癌中也有表達(dá)。BARF1為可溶性細(xì)胞因子集落刺激因子1 (colony-stimulating factor 1, CSF-1) 受體。CSF-1可刺激巨噬細(xì)胞分化，促進(jìn)干擾素α (interferon α, INF-α) 分泌。在體外BARF1可中和CSF-1， 導(dǎo)致病毒感染單核細(xì)胞INF-α分泌減少[17]。

自然殺傷 (natural killer, NK) 細(xì)胞可殺傷處于病毒裂解感染期的細(xì)胞。處于病毒裂解感染期的病毒感染細(xì)胞對(duì)于NK細(xì)胞殺傷作用的敏感性取決于裂解感染的時(shí)相。在裂解感染的早期，病毒表達(dá)BZLF1，其可誘導(dǎo)病毒感染細(xì)胞上NKG2D配體(NK cell-activating receptor ligands)的表達(dá)，使NK細(xì)胞易于殺傷病毒感染的B細(xì)胞。然而，在裂解感染晚期，病毒表達(dá)BHRF1 (vBcl-2 蛋白)，BHRF1可以保護(hù)病毒感染B細(xì)胞免受BZLF1介導(dǎo)的NK細(xì)胞的殺傷作用[18]。

1.2EBV潛伏感染時(shí)的免疫逃避機(jī)制EBV潛伏感染時(shí)EBNA1、EBNA2、LMP1、LMP2a和LMP2b等通過調(diào)節(jié)免疫分子如IL-6、TLR9的表達(dá)以及影響免疫相關(guān)信號(hào)通路如NF-κB、JAK/STAT等干擾宿主的免疫反應(yīng)，維持病毒的潛伏感染狀態(tài)[4]。

潛伏膜蛋白1(latent membrane protein 1, LMP1)是EBV的原癌基因產(chǎn)物，在多數(shù)EBV感染相關(guān)腫瘤中均有表達(dá)。LMP1由386個(gè)氨基酸組成，包括位于胞質(zhì)內(nèi)的氨基端、羧基端和中間的6次跨膜結(jié)構(gòu)域。LMP1可通過模擬CD40信號(hào)，促進(jìn)B細(xì)胞轉(zhuǎn)化，影響細(xì)胞生存與增殖。LMP1具有免疫調(diào)節(jié)功能，可通過多種途徑幫助病毒逃避宿主的免疫反應(yīng)。在LMP1第一個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域中包含一個(gè)具有免疫抑制功能的肽段LALLFWL，可抑制T細(xì)胞增殖及NK 細(xì)胞的細(xì)胞毒性[19]。LMP1還可以通過介導(dǎo)NF-κB信號(hào)通路的活化，下調(diào)TLR9的表達(dá)，利于病毒感染細(xì)胞的存活[20]。

EBV核抗原1(Epstein-Barr nuclear antigen 1, EBNA1)是第一個(gè)被報(bào)道的EBV潛伏蛋白。EBNA1具有很強(qiáng)的抗原性，但其對(duì)病毒基因組復(fù)制必不可少，在所有類型的潛伏感染中均有表達(dá)。在EBNA1氨基酸序列上，有若干個(gè)甘-丙氨酸重復(fù)序列(glycine-alanine repeat，GAr)。研究發(fā)現(xiàn)，GAr在EBV逃避宿主免疫監(jiān)視，建立潛伏感染的過程中發(fā)揮著重要作用[21]。細(xì)胞核仁素(nucleolin，NCL)可直接與GAr 編碼mRNA序列上的G-四聯(lián)體相互作用，限制EBNA1 mRNA翻譯，保證EBNA1在最低表達(dá)水平且能發(fā)揮正常生物學(xué)功能，同時(shí)能夠逃避免疫識(shí)別[22]。

EBV潛伏感染與EBV相關(guān)腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。在世界范圍內(nèi)EBV相關(guān)胃癌占胃癌發(fā)病率的5%～20%[23]。在EBV相關(guān)胃癌中，病毒編碼蛋白LMP2A可通過Sonic Hedgehog信號(hào)通路下調(diào)HLA Ia分子的表達(dá)[24]。BNLF2a為EBV裂解感染時(shí)表達(dá)的免疫逃逸蛋白。然而，近期有研究發(fā)現(xiàn)，有將近一半EBV相關(guān)胃癌患者的癌細(xì)胞中存在病毒BNLF2a基因的表達(dá)，BNLF2a的表達(dá)可保護(hù)感染病毒的腫瘤細(xì)胞免受免疫系統(tǒng)的監(jiān)視[25]。

2　EBV編碼miRNA逃避宿主免疫反應(yīng)

miRNA是一組長(zhǎng)約21～25個(gè)核苷酸的內(nèi)源性的非編碼的小RNA，通過RNA介導(dǎo)的沉默復(fù)合體(RISC)靶向信使RNA(mRNA)，在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。EBV是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)編碼miRNA的病毒[26]。目前為止，共發(fā)現(xiàn)25個(gè)EBV miRNA前體 (pre-miRNA)，其中3個(gè)BHRF1 pre-miRNA編碼基因位于BHRF1開放閱讀框架附近，其他pre-miRNAs編碼基因位于BART 內(nèi)含子區(qū)。經(jīng)過加工處理，這25個(gè)pre-miRNA可形成44個(gè)成熟的miRNA。

EBV編碼miRNA在其逃避宿主免疫監(jiān)視、建立長(zhǎng)期潛伏感染中發(fā)揮著重要作用[27]。

EBV感染B淋巴細(xì)胞后，病毒miR-BART1、miR-BART2和miR-BHRF1-2可通過抑制細(xì)胞因子IL12B的表達(dá)阻礙CD4+T細(xì)胞的分化，通過降解溶酶體蛋白、下調(diào)HLA II類分子和共刺激分子的表達(dá)干擾MHC II類分子的抗原提呈，從而抑制CD4+T細(xì)胞對(duì)病毒感染細(xì)胞的免疫反應(yīng)[28]。Albanese等[29]發(fā)現(xiàn)B95.8型EBV表達(dá)的13種病毒miRNA可以通過直接作用于肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白亞單位(TAP2)，抑制HLA I類分子的抗原提呈，下調(diào)IL-12的表達(dá)，降低EBV特異性的CD8+T細(xì)胞對(duì)感染細(xì)胞的識(shí)別及殺傷作用。EBV miRNA-BART-16是新發(fā)現(xiàn)的一個(gè)病毒免疫逃逸因子，通過直接作用于CBP基因 (CREB-binding protein, CBP)(干擾素信號(hào)通路的轉(zhuǎn)錄共活化因子)的3’UTR區(qū)，下調(diào)CBP的表達(dá)，抑制IFN I信號(hào)通路。IFN I信號(hào)通路在機(jī)體直接抗病毒及調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫應(yīng)答等防御病毒感染中發(fā)揮著重要作用[30]。

3　EBV利用宿主外泌體通路逃避宿主免疫反應(yīng)

外泌體(exosomes)是活細(xì)胞分泌的直徑約30～150 nm具有生物活性的小囊泡，其內(nèi)含有來源細(xì)胞特異性的蛋白、脂質(zhì)、生長(zhǎng)因子、核酸(mRNA、 miRNA和DNA)以及病毒顆粒等物質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)，病毒感染細(xì)胞后可“挾持”宿主外泌體通路，對(duì)宿主細(xì)胞分泌的外泌體進(jìn)行 “修飾”，以利于病毒傳播，逃避宿主的免疫反應(yīng)[31]。

一方面，EBV可利用外泌體通路轉(zhuǎn)運(yùn)細(xì)胞內(nèi)的物質(zhì)，以利于自身感染。例如，EBV可將病毒感染細(xì)胞內(nèi)的IFI16、白介素-1b、-18、-33等免疫調(diào)節(jié)因子通過外泌體通路移出細(xì)胞外，關(guān)閉這些重要的免疫效應(yīng)因子，以利于病毒感染細(xì)胞逃避宿主固有免疫反應(yīng)[32]。而在EBV相關(guān)鼻咽癌中，病毒利用外泌體中的半乳凝素9(galectin 9)與CD4+T細(xì)胞上的TIM3受體相互作用，誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)免疫[33-34]。EBV“修飾”的外泌體還可通過外泌體糖結(jié)合蛋白Gal-1，促進(jìn)免疫細(xì)胞Th1、Th17和細(xì)胞毒性T細(xì)胞的凋亡，影響局部免疫反應(yīng)[35]。

另一方面，病毒可以利用宿主外泌體通路將自身編碼的免疫逃逸分子轉(zhuǎn)運(yùn)到受體細(xì)胞，影響宿主免疫反應(yīng)。dTUPase是由 EBV BLLF3基因編碼的一種蛋白。含有dTUPase的外泌體可通過TLR2與樹突狀細(xì)胞相互作用，促進(jìn)炎性因子的產(chǎn)生，誘導(dǎo)NF-κB信號(hào)通路的活化[36]。在EBV相關(guān)腫瘤中，病毒“修飾”的外泌體可重塑腫瘤的微環(huán)境，影響腫瘤細(xì)胞臨近細(xì)胞的生長(zhǎng)，抑制免疫細(xì)胞的功能或刺激血管的生成。在EBV感染的淋巴母細(xì)胞和鼻咽癌細(xì)胞分泌的外泌體中含有LMP1，LMP1修飾的外泌體可抑制T細(xì)胞的活化與增殖[33, 37]。除蛋白外病毒還可以利用外泌體通路轉(zhuǎn)運(yùn)病毒miRNA，進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)。如EBV感染B細(xì)胞分泌的外泌體可被單核細(xì)胞來源的樹突狀細(xì)胞(monocyte-derived dendritic cells, MoDC) “內(nèi)化”，外泌體中的病毒miR-BHRF1-3可下調(diào)受體細(xì)胞中免疫調(diào)節(jié)基因CXCL11/ITAC的表達(dá)[38]。病毒還可通過外泌體轉(zhuǎn)運(yùn)EBV miR-BART15到未感染細(xì)胞，抑制未感染病毒細(xì)胞中炎性小體NLRP3的活化[39]。

4　結(jié)語

EBV屬于皰疹病毒4型，是一種重要腫瘤相關(guān)病毒，其潛伏感染與多種腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。在EBV感染過程中，它不但可以通過自身編碼的蛋白、miRNA逃避宿主的免疫反應(yīng)，還可以利用宿主外泌體通路調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答。通過這些復(fù)雜、精密的免疫逃避策略，EBV建立持續(xù)終身的潛伏感染。對(duì)EBV免疫逃逸機(jī)制的深入理解，有助于EBV感染及其相關(guān)疾病治療策略的制定，尤其對(duì)EBV感染相關(guān)腫瘤性疾病的免疫治療具有重要的意義。

利益沖突:無

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