章 曄，何冰冰（浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院藥劑科，浙江 杭州 310005）

1 臨床資料

患者，女性，47歲，因“體檢發(fā)現(xiàn)右腎囊腫進(jìn)行性增大5年余”于2017年7月28日入我院泌尿外科?；颊?年前體檢發(fā)現(xiàn)右腎囊腫，囊腫大小約1 cm，其后每年定期體檢，發(fā)現(xiàn)右腎囊腫進(jìn)行性增大，1年前右腎囊腫約4 cm，患者未引起重視。此次入院前患者體檢發(fā)現(xiàn)右腎大量積水，腹部CT提示“右側(cè)腎盂腎盞擴(kuò)張，合并大量積水”?；颊邿o基礎(chǔ)疾病，否認(rèn)藥物、食物過敏史。入院診斷“腎盂輸尿管連接部梗阻性腎積水（右側(cè)）；腎囊腫（右側(cè)）”。入院時體溫36.4 ℃，白細(xì)胞計數(shù)5.9×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分比64.2%，血紅蛋白115 g·L-1，紅細(xì)胞計數(shù)3.82×1012·L-1，紅細(xì)胞比容0.35，C-反應(yīng)蛋白1.2 mg·L-1，肝功能指標(biāo)正常。

入院后，患者于2017年8月1日行右側(cè)逆行腎盂造影術(shù)（retrograde pyelography，RGP），過程順利。8月4日出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38.9 ℃，查白細(xì)胞計數(shù)12.3×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分比80.1%，血紅蛋白108 g·L-1，紅細(xì)胞計數(shù)3.64×1012·L-1，紅細(xì)胞比容0.34，C-反應(yīng)蛋白139.1 mg·L-1，考慮為RGP檢查過程中患者腎盂內(nèi)壓增高致尿源性感染，給予注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（特治星，規(guī)格：4.5 g，惠氏制藥有限公司，批號：AKDN/12）4.5 g，q 8 h，ivgtt抗感染治療。8月9日患者體溫37.7 ℃，白細(xì)胞計數(shù)8.6×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分比71.3%，血紅蛋白88 g·L-1，紅細(xì)胞計數(shù)2.85×1012·L-1，紅細(xì)胞比容0.26，C-反應(yīng)蛋白54.5 mg·L-1，總膽紅素7.4 μmol·L-1，間接膽紅素5.5 μmol·L-1，無明顯不適主訴。考慮患者血紅蛋白和紅細(xì)胞下降與哌拉西林/他唑巴坦有關(guān)，停用哌拉西林/他唑巴坦，改為注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（舒普深，規(guī)格1.0 g，輝瑞制藥有限公司，批號：S76772）2.0 g，q 12 h，ivgtt。8月14日患者體溫37.3 ℃，白細(xì)胞計數(shù)9.4×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分比69.7%，血紅蛋白96 g·L-1，紅細(xì)胞計數(shù)3.21×1012·L-1，紅細(xì)胞比容0.29。

2 討論

2.1 貧血與哌拉西林/他唑巴坦的關(guān)聯(lián)性

2.1.1 相關(guān)文獻(xiàn)支持哌拉西林/他唑巴坦為β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑，是泌尿系感染重要的治療藥物，具有廣譜抗菌活性，對銅綠假單胞菌、腸桿菌特別是產(chǎn)ESBLs腸桿菌、腸球菌等均有較強(qiáng)的抗菌作用。貧血和溶血性貧血是哌拉西林/他唑巴坦罕見的不良反應(yīng)，發(fā)生率為0.01% ～ 0.10%。研究表明，接受哌拉西林/他唑巴坦治療的患者，如出

現(xiàn)新發(fā)貧血或貧血加重，應(yīng)懷疑為藥物相關(guān)的免疫性溶血性貧血（drug-induced immune hemolytic anemia，DIIHA）[1]。哌拉西林是第三個可能誘發(fā)溶血性貧血

的抗菌藥物，頭孢替坦最常見，頭孢曲松次之[2]。范春蕾等[3]報告了3例重癥肝病合并感染患者分別應(yīng)用哌拉西林/他唑巴坦11 d、4 d和7 d后出現(xiàn)貧血加重，認(rèn)為其可能是免疫相關(guān)的溶血性貧血。Bressler等[4]在1986年報道了1例初始應(yīng)用哌拉西林1 d后出現(xiàn)血紅蛋白急劇下降的個案[4]。Mayer等[5]回顧了德國一家研究所1996 – 2005年期間73例DIIHA的病例，其中13例由哌拉西林導(dǎo)致，所有患者均存在急性溶血現(xiàn)象，直接抗人球蛋白試驗（direct antiglobulin test，DAT）均呈陽性。Garcia等[6]報道了1例在應(yīng)用哌拉西林/他唑巴坦6 d后血紅蛋白下降的患者。

2.1.2 關(guān)聯(lián)性評價本例患者無貧血的基礎(chǔ)疾病，入院時血紅蛋白、紅細(xì)胞計數(shù)和紅細(xì)胞比容正常。8月4日因尿路感染應(yīng)用常規(guī)劑量的哌拉西林/他唑巴坦，用藥后第5天出現(xiàn)血紅蛋白、紅細(xì)胞計數(shù)和紅細(xì)胞比容顯著下降，而感染指標(biāo)如體溫、白細(xì)胞計數(shù)、C-反應(yīng)蛋白等均較用藥前明顯降低，提示感染較前好轉(zhuǎn)，因此由感染導(dǎo)致的貧血可能性小?；颊逺GP檢查過程順利，術(shù)后無出血現(xiàn)象，無肉眼血尿，故可排除手術(shù)導(dǎo)致的貧血。停用哌拉西林/他唑巴坦后，血紅蛋白和紅細(xì)胞指標(biāo)均回升，根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心不良反應(yīng)因果判斷準(zhǔn)則[7]，該例患者出現(xiàn)的貧血很可能由哌拉西林/他唑巴坦所致。

2.2 哌拉西林/他唑巴坦致貧血的特點和處置

2.2.1 發(fā)生機(jī)制哌拉西林/他唑巴坦誘導(dǎo)的貧血（DIIHA）可在用藥后24 h ～ 2周出現(xiàn)[1]，可能的機(jī)制是抗體/半抗原的免疫應(yīng)答，哌拉西林與紅細(xì)胞膜表面蛋白共價結(jié)合，形成半抗原/蛋白復(fù)合物[8]，觸發(fā)抗體生成，導(dǎo)致紅細(xì)胞破壞加速超過骨髓代償而發(fā)生貧血。DIIHA為Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)[9]，即由免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G或M或補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性抗體反應(yīng)。免疫原性分子的質(zhì)量通常超過10 000 kDa，而藥物的質(zhì)量很少超過1000 kDa，故只有當(dāng)藥物與較大的蛋白質(zhì)結(jié)合時才會產(chǎn)生抗體識別[2]。因此，第一次接觸后，需要幾天時間來形成能夠誘導(dǎo)DIIHA的免疫反應(yīng)。而藥物如果再次暴露，DIIHA會立即發(fā)生。特別的是，DIIHA也可能出現(xiàn)在長期重復(fù)的用藥過程中[9]，可能由于反復(fù)的哌拉西林治療增加了半抗原/抗體免疫活化的機(jī)會[8]。

2.2.2 臨床表現(xiàn)及危險因素?fù)?jù)報道[1,10]，哌拉西林一般誘導(dǎo)急性嚴(yán)重的溶血性貧血，血紅蛋白指標(biāo)最低值可達(dá)16 g·L-1，可伴有低血容量休克、腎衰竭等臨床表現(xiàn)，7%的哌拉西林/他唑巴坦相關(guān)DIIHA可能致命。而Meinus等[11]報告了1例應(yīng)用哌拉西林/他唑巴坦后血紅蛋白水平僅輕微下降，且無任何臨床癥狀的案例?；颊哐逯蠨AT通常呈陽性，為IgG和/或補(bǔ)體C3型[12]。與其他溶血性貧血一樣，患者血乳酸脫氫酶、間接膽紅素、網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)可升高，血紅蛋白、結(jié)合珠蛋白水平降低[1]。囊性纖維化（cystic fibrosis，CF）患者、肺功能下降、年齡增長和藥物累積暴露可能是高危因素[9]。靜脈和肌內(nèi)給藥較口服或吸入途徑更危險。40%的DIIHA病例發(fā)生在反復(fù)應(yīng)用哌拉西林/他唑巴坦的CF患者中[1]，但目前尚不清楚CF患者是否更敏感。

本例患者無CF和貧血的基礎(chǔ)疾病，是否有哌拉西林/他唑巴坦的用藥史尚不明確。靜脈滴注標(biāo)準(zhǔn)劑量的哌拉西林/他唑巴坦5 d后出現(xiàn)血紅蛋白等指標(biāo)顯著下降，已達(dá)到貧血標(biāo)準(zhǔn)，符合哌拉西林/他唑巴坦致貧血的發(fā)生時間。因患者未行DAT檢查，網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比、結(jié)合珠蛋白等指標(biāo)也未知，且患者膽紅素正常，無不適主訴，無法判斷是否為DIIHA，通過分析總結(jié)相關(guān)文獻(xiàn)，考慮哌拉西林/他唑巴坦相關(guān)DIIHA的可能性不能排除。

2.2.3 處理措施一旦考慮哌拉西林/他唑巴坦相關(guān)DIIHA，應(yīng)立即停用哌拉西林/他唑巴坦[12]，一般預(yù)后良好。輕度貧血或無臨床癥狀者可無需其他處理，停用可疑藥物后，血紅蛋白水平逐漸恢復(fù)正常[11]。由于存在自身抗體，增大了交叉配血的難度，同時增加同種抗體致溶血性輸血反應(yīng)的危險，因此應(yīng)根據(jù)患者貧血程度、有無明顯癥狀、發(fā)生時間快慢決定是否需要輸血治療[13]。急性的重度貧血或危及生命時應(yīng)輸注紅細(xì)胞，并密切觀察有無輸血反應(yīng)。常規(guī)治療效果不佳時可行血漿置換術(shù)或免疫抑制治療，如利妥昔單抗、環(huán)孢素A、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤等[13]。也有案例使用靜注人免疫球蛋白（IVIG）[2]，且給予IVIG后無需進(jìn)一步輸血。糖皮質(zhì)激素的益處尚不明確[12]，是否應(yīng)用取決于DIIHA嚴(yán)重程度和貧血與藥物的相關(guān)性。國內(nèi)推薦在無糖皮質(zhì)激素禁忌的情況下應(yīng)用，以潑尼松 0.5 ～ 1.5 mg·kg-1·d-1或換算為同類藥物等效劑量[13]。另外，注意堿化利尿、利膽去黃以及電解質(zhì)平衡[13]。如出現(xiàn)腎功能衰竭、彌漫性血管內(nèi)凝血、休克等并發(fā)癥，應(yīng)予以積極處理。本例患者應(yīng)用哌拉西林/他唑巴坦后引起血紅蛋白、紅細(xì)胞計數(shù)和紅細(xì)胞比容降低，無明顯臨床癥狀，及時停藥且未予其他處理，患者各項指標(biāo)均逐漸恢復(fù)。

3 臨床建議

綜上，建議臨床用藥前仔細(xì)詢問患者的既往病史、既往用藥史、食物藥物過敏史等，嚴(yán)格按照藥品說明書規(guī)定的用法用量使用，警惕藥品不良反應(yīng)的發(fā)生。哌拉西林/他唑巴坦治療期間須注意定期監(jiān)測患者的全血細(xì)胞計數(shù)、生化常規(guī)等，觀察是否出現(xiàn)貧血癥狀，如面色蒼白、乏力、惡心嘔吐、腰背酸痛、黃疸等，特別是CF或有反復(fù)用藥史的患者。一旦發(fā)現(xiàn)貧血相關(guān)指標(biāo)下降或出現(xiàn)貧血表現(xiàn)，排除疾病、感染、手術(shù)等影響因素，需考慮為哌拉西林/他唑巴坦所致的不良反應(yīng)，應(yīng)盡早完善紅細(xì)胞自身抗體（如DAT）、網(wǎng)織紅細(xì)胞、結(jié)合珠蛋白等相關(guān)檢查，及時停藥處理，必要時給予支持治療。曾經(jīng)發(fā)生哌拉西林/他唑巴坦貧血的患者，建議盡量避免再次應(yīng)用哌拉西林/他唑巴坦。同時，藥物警戒是完善藥品信息、提高患者用藥安全性的重要途徑，故藥品不良反應(yīng)及時上報至國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心。與此同時，應(yīng)根據(jù)患者特征以及藥物處方、用藥和監(jiān)測，分析總結(jié)可能引發(fā)哌拉西林/他唑巴坦貧血的原因和風(fēng)險因素，為臨床合理用藥提供參考，保障患者用藥安全。

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