，，

動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是以動(dòng)脈血管壁炎癥改變?yōu)橹鞯穆?、增生性疾病，其發(fā)生發(fā)展過(guò)程多認(rèn)為是從變質(zhì)、滲出和增生等炎癥反應(yīng)，到粥樣斑塊的形成，乃至不穩(wěn)定斑塊的破裂和繼發(fā)血栓形成。AS是心腦血管疾病(cardiovascular diseases，CVD)發(fā)生發(fā)展的重要病理基礎(chǔ)，CVD是一類(lèi)嚴(yán)重危害人類(lèi)健康和生命的重大疾病，在世界范圍內(nèi)，每年約1 670萬(wàn)人死于CVD，占全球死亡率第1位[1]，尤其以AS為病理基礎(chǔ)的CVD成為世界主要的疾病負(fù)擔(dān)，防治AS已成為世界公共衛(wèi)生關(guān)注的熱點(diǎn)。醫(yī)學(xué)界對(duì)AS的研究已逾百年，其病因及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，除脂代謝異常與動(dòng)脈內(nèi)脂質(zhì)累積等經(jīng)典因素外，免疫炎癥反應(yīng)也是影響AS發(fā)展的重要原因[2]。巨噬細(xì)胞作為斑塊中炎癥因子的主要來(lái)源和免疫應(yīng)答中的主要免疫細(xì)胞，在AS斑塊的進(jìn)程中起重要作用。

有研究表明，AS斑塊的形成和穩(wěn)定性與巨噬細(xì)胞自體吞噬(自噬)密切相關(guān)。自噬在遺傳進(jìn)化中是由溶酶體介導(dǎo)的高保守代謝過(guò)程，通過(guò)降解毒性物質(zhì)及回收利用內(nèi)源性細(xì)胞成分(氨基酸、游離脂肪酸、核苷酸)以維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。自噬是影響巨噬細(xì)胞在AS生存的分子細(xì)胞機(jī)制，直接影響AS的發(fā)生和發(fā)展進(jìn)程[3]，深入研究巨噬細(xì)胞自噬與AS關(guān)系，為中藥防治AS提供新途徑和新依據(jù)，從而充分發(fā)揮中藥治療AS的多靶點(diǎn)、多效應(yīng)、不良反應(yīng)少的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

1 自噬及其調(diào)控機(jī)制

自噬是普遍存在于真核細(xì)胞的一種自我保護(hù)現(xiàn)象，包括巨自噬(macroautophagy)、微自噬(microautophagy)和分子伴侶介導(dǎo)的自噬(chaperone- mediated autophagy)，巨自噬主要以降解生物大分子及損傷、衰老的細(xì)胞器，即通常所說(shuō)的自噬，是導(dǎo)致Ⅱ型細(xì)胞死亡(即自體吞噬樣細(xì)胞死亡)的唯一途徑[4- 5]。自噬由脂質(zhì)雙層膜結(jié)構(gòu)的吞噬泡包裹降解的物質(zhì)形成自噬體，之后與溶酶體融合，轉(zhuǎn)變?yōu)閱螌幽そY(jié)構(gòu)的自噬溶酶體。溶酶體的酸性環(huán)境及大量水解酶使物質(zhì)變性水解，進(jìn)一步降解為氨基酸、脂肪酸、糖類(lèi)及核苷酸等，供細(xì)胞再利用，殘?jiān)懦黾?xì)胞[6]。

自噬過(guò)程的調(diào)控及自噬體的形成主要依賴(lài)于自噬相關(guān)基因(autophagy- associated gene，ATG)，30多種ATG編碼的特殊蛋白參與吞噬泡的成熟、延伸及自噬體與溶酶體的融合，包括Beclin1、ATG16L- ATG5- ATG12復(fù)合物及微管相關(guān)蛋白1輕鏈3(LC3- Ⅱ)- 磷脂酰乙醇胺(PE)復(fù)合物等[7]。微管相關(guān)蛋白1輕鏈3(microtubule- associated protein 1 light chain 3，LC3)由哺乳動(dòng)物細(xì)胞ATG8同源染色體編碼，被ATG4活化后迅速將其切割形成LC3- Ⅰ。LC3- Ⅰ在ATG7和ATG16L- ATG5- ATG12作用下，進(jìn)而與PE共價(jià)結(jié)合形式LC3- Ⅱ[8- 9]。LC3- Ⅱ可靶向定位于前自噬體和自噬體膜上，自噬時(shí)其表達(dá)增加，是目前公認(rèn)的自噬體標(biāo)志分子[10]，常用LC3- Ⅱ評(píng)估自噬水平的高低。自噬體膜的延伸依賴(lài)泛素樣蛋白質(zhì)系統(tǒng)的協(xié)同作用。

自噬受多種信號(hào)通路調(diào)控，其中磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidyli- nositol 3- kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，Akt)/哺乳動(dòng)物西羅莫司靶蛋白(mammalian target ofrapamycin，mTOR)信號(hào)通路在自噬中發(fā)揮核心和關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用[8，11- 12]。PI3K分為Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型，目前研究較廣泛的是被細(xì)胞表面受體活化的Ⅰ型PI3K。Ⅰ型PI3K是上游關(guān)鍵分子，負(fù)調(diào)節(jié)自噬，它能連接到細(xì)胞膜上進(jìn)而激活A(yù)kt；也可定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜，干擾自噬體膜形成[13]。Ⅲ型PI3K激活時(shí)啟動(dòng)自噬進(jìn)程，對(duì)自噬的調(diào)節(jié)作用較Ⅰ型更重要，Ⅲ型PI3K與下游信號(hào)分子Beclin- 1結(jié)合形成激酶復(fù)合物，引發(fā)自噬相關(guān)蛋白在兩大泛素系統(tǒng)的聚積，從而促進(jìn)自噬。由此可見(jiàn)，Ⅲ型PI3K 的活化對(duì)于早期階段自噬囊泡的形成更重要[14]。mTOR能調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、運(yùn)動(dòng)、存活等，是自噬相關(guān)信號(hào)通路核心，mTOR激活可抑制自噬。細(xì)胞因子(如胰島素、胰高血糖素、瘦素)或應(yīng)激(如HBx)等通過(guò)PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路，參與調(diào)解自噬[15- 17]?；罨腁kt可解除下游結(jié)節(jié)硬化復(fù)合物(tuberous sclerosis complex，TSC1/TSC2)對(duì)mTOR的抑制作用，增加mTOR活性[18]。Akt活化減少，使細(xì)胞周期停滯，從而抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞自噬。研究PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路對(duì)AS巨噬細(xì)胞自噬過(guò)程影響的干預(yù)實(shí)驗(yàn)中，給予AS家兔模型Akt抑制劑比魯卡胺、mTOR抑制劑西羅莫司及mTOR- siRNA干預(yù)后，PI3K/Akt/mTOR作用通路被阻斷，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞自噬被激活，巨噬細(xì)胞白細(xì)胞介素(IL)- 10水平顯著降低，干擾素- γ(IFN- γ)分泌增加，表明炎癥反應(yīng)降低，從而穩(wěn)定AS斑塊，減少斑塊破裂[12]。

2 AS中細(xì)胞自噬的雙重作用

自噬主要功能可看作是“清洗”不需要的大分子物質(zhì)，是細(xì)胞內(nèi)重要的降解體系及自我修復(fù)過(guò)程，有助于維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。大量證據(jù)表明，人類(lèi)斑塊樣本的所有細(xì)胞均檢測(cè)到自噬水平的增高，且存在血管自噬樣特性：髓鞘樣結(jié)構(gòu)、細(xì)胞質(zhì)泛素化包涵體聚積及空泡形成增多[19]。在AS斑塊溶解產(chǎn)物及主動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)纖維帽中，LC3- Ⅱ含量表達(dá)增加，在非AS血管中未檢測(cè)到LC3- Ⅱ，表明在AS中自噬被誘導(dǎo)[8]。目前研究表明其作用具有雙重性，病變?cè)缙?，自噬作為潛在的補(bǔ)償機(jī)制，維持體內(nèi)平衡；病變后期，自噬作為細(xì)胞持續(xù)應(yīng)激或無(wú)法防御的致病過(guò)程的適應(yīng)性反應(yīng)，失調(diào)或過(guò)度激活直接影響細(xì)胞的存活[20- 21]。

2.1 適度細(xì)胞自噬抑制AS發(fā)展 自噬通過(guò)阻斷氧化應(yīng)激誘發(fā)炎癥過(guò)程抑制斑塊進(jìn)展，敲除自噬基因Beclin- 1和ATG5后，斑塊中的炎性標(biāo)志物明顯增加，表明自噬功能缺失(主要是巨噬細(xì)胞)與炎癥之間存在密切關(guān)系[22]。有研究認(rèn)為，自噬功能缺失時(shí)細(xì)胞凋亡增加(主要是巨噬細(xì)胞)，同時(shí)巨噬細(xì)胞對(duì)凋亡細(xì)胞的識(shí)別能力下降，無(wú)法正常清除死細(xì)胞，使得斑塊壞死增多，引發(fā)急性冠脈綜合征[3]。因此，自噬相關(guān)基因缺失引起細(xì)胞對(duì)凋亡和壞死的敏感性。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究表明，選擇性抑制PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路，可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞自噬，抑制炎性反應(yīng)，繼而穩(wěn)定AS易損斑塊[14]。自噬可降低巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇和膽固醇酯水平，敲除自噬基因后膽固醇酯明顯增多，同時(shí)泡沫細(xì)胞形成增加。自噬除可抗斑塊細(xì)胞凋亡外，還降低循環(huán)中含載脂蛋白B(apolipoprotein B，ApoB)的脂蛋白含量，從而減輕脂質(zhì)對(duì)AS斑塊的進(jìn)一步損害。這些研究從不同方面證實(shí)基礎(chǔ)水平自噬對(duì)AS是有益的，有利于阻礙或減緩AS斑塊形成和維持斑塊的穩(wěn)定性。

2.2 過(guò)度細(xì)胞自噬影響斑塊的穩(wěn)定性 基礎(chǔ)水平的自噬可抑制AS發(fā)展，但過(guò)度自噬常引起細(xì)胞死亡，而VSMC和血管內(nèi)皮細(xì)胞(VEC)死亡不利于斑塊的穩(wěn)定性。VSMC減少表明膠原合成減少和斑塊纖維帽的變薄，VEC受損最終引起血栓的形成。De Meyer等[23]研究采用Toll樣受體7(Toll- like receptor 7，TLR7)配體藥物咪喹莫特干預(yù)AS模型兔子的頸動(dòng)脈，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞自噬，但誘導(dǎo)自噬性細(xì)胞死亡同時(shí)引起大量炎癥因子釋放并刺激血管細(xì)胞黏附分子1(vascular cell adhesion molecule- 1，VCAM- 1)的表達(dá)和白細(xì)胞的滲透。有研究表明，自噬引起的細(xì)胞死亡誘發(fā)許多細(xì)胞因子的釋放，如IL- 1β、IL- 6及TNF- α，進(jìn)而引起炎癥反應(yīng)[24]。嚴(yán)重的氧化應(yīng)激和自噬形成蠟樣體，蠟樣體是一種蛋白質(zhì)和氧化脂質(zhì)結(jié)合形成的復(fù)合體，無(wú)法被溶酶體水解酶清除且能吸引大量溶酶體酶，使自噬體與溶酶體的結(jié)合受限，導(dǎo)致細(xì)胞死亡[25]。因此，細(xì)胞的自噬性死亡促進(jìn)不穩(wěn)定斑塊的形成。

3 巨噬細(xì)胞自噬與AS

3.1 巨噬細(xì)胞分類(lèi)及在AS中的作用 巨噬細(xì)胞是AS早期出現(xiàn)泡沫細(xì)胞的主要來(lái)源，且在免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用。單核細(xì)胞主要分化為兩種類(lèi)型：M1型巨噬細(xì)胞和M2型巨噬細(xì)胞。在AS硬化損傷部位，M1和M2兩種亞型的巨噬細(xì)胞均存在，且具有極化性。M1巨噬細(xì)胞型具有促炎作用，在IFN- γ存在條件下被脂多糖(LPS)激活，導(dǎo)致IL- 2、IL- 23、IL- 6、IL- 1和TNF- α的表達(dá)量升高，加快AS進(jìn)程。相反，活化的M2型巨噬細(xì)胞具有抗炎修復(fù)作用，在IL- 4、IL- 13、IL- 1或維生素D3存在條件下，釋放大量IL- 10、清道夫受體(scavenger receptor，SR)、甘露糖受體和精氨酸酶[26- 27]，促進(jìn)斑塊纖維組織形成，減輕斑塊組織損傷并增加斑塊穩(wěn)定性。Khallou- Lasehet等[28]采用小鼠模型解釋巨噬細(xì)胞表型與AS之間的關(guān)系，模型中分別采用精氨酸酶1和精氨酸酶2分別標(biāo)記M2和M1型巨噬細(xì)胞。早期病變中，浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞是M2型，但M1型巨噬細(xì)胞在大齡老鼠的粥樣斑塊中占優(yōu)勢(shì)，說(shuō)明病變進(jìn)展與M2型巨噬細(xì)胞和M1型巨噬細(xì)胞哪個(gè)占主導(dǎo)地位密切相關(guān)，早期病變中以促進(jìn)炎癥為特點(diǎn)，之后是抗炎[29]。氧化型低密度脂蛋白(ox- LDL)是導(dǎo)致AS的重要因素，通過(guò)多種途徑參與AS的形成過(guò)程，是AS形成的始動(dòng)因素[30]。當(dāng)血管壁受到ox- LDL損傷時(shí)，產(chǎn)生趨化因子，單核細(xì)胞遷移于內(nèi)膜下分化成巨噬細(xì)胞，通過(guò)受體特異性攝取ox- LDL，同時(shí)分泌炎癥因子刺激更多單核細(xì)胞進(jìn)入血管內(nèi)膜導(dǎo)致巨噬細(xì)胞增殖，受體SR- A與ox- LDL結(jié)合后，使其無(wú)限制吞噬ox- LDL，當(dāng)ox- LDL超過(guò)巨噬細(xì)胞的代謝能力時(shí)，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)堆積，轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞[31]。泡沫細(xì)胞清除率降低及泡沫細(xì)胞凋亡進(jìn)一步激活炎癥反應(yīng)，SR上調(diào)形成惡性循環(huán)，促進(jìn)血管內(nèi)膜生長(zhǎng)與壞死核的形成，增加斑塊破裂的風(fēng)險(xiǎn)[32]。

活性氧(reactive oxygen species，ROS)在眾多炎癥與慢性疾病(如AS、冠心病、癌癥等)的生理病理過(guò)程中起重要作用。在AS進(jìn)程中，ROS蓄積引起氧化應(yīng)激，直接導(dǎo)致蛋白質(zhì)、脂類(lèi)與DNA損傷，引發(fā)細(xì)胞死亡或凋亡，且巨噬細(xì)胞參與ROS中間產(chǎn)物、組織蛋白酶和基質(zhì)金屬蛋白酶的合成或分泌，加劇血管內(nèi)膜的毒性環(huán)境。斑塊內(nèi)毒性環(huán)境的危險(xiǎn)因素包括壞死與凋亡細(xì)胞的碎片、組織缺氧、ROS水平升高及脂質(zhì)的積累[33- 34]。巨噬細(xì)胞自噬作為一種代償機(jī)制，能減輕上述因素對(duì)斑塊的不良影響。

3.2 巨噬細(xì)胞自噬對(duì)AS的影響 與AS密切相關(guān)的血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及巨噬細(xì)胞存在一定程度的自噬。相對(duì)于前兩者，巨噬細(xì)胞屬于單核- 吞噬細(xì)胞系統(tǒng)，前體為從骨髓進(jìn)入血液循環(huán)的單核細(xì)胞，從內(nèi)皮滲出到組織并分化而成的免疫細(xì)胞。目前自噬在巨噬細(xì)胞中的抗AS作用研究較多。

自噬具有調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化功能的作用，可使促炎型M1型巨噬細(xì)胞向抑炎型M2型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化。在易損斑塊內(nèi)，M1型巨噬細(xì)胞內(nèi)核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear factor kappa B，NF- κB)激活，促進(jìn)分泌IL- 1β、IL- 6、活性氧中間物及含氮氧化物等促炎因子，繼而引起強(qiáng)烈的細(xì)胞氧化應(yīng)激及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑依賴(lài)的細(xì)胞凋亡。在穩(wěn)定斑塊內(nèi)，M2型巨噬細(xì)胞占多數(shù)，能有效吞噬細(xì)胞碎片及凋亡小體，減輕周?chē)装Y反應(yīng)。自噬通過(guò)分子伴侶蛋白P62識(shí)別泛素化NF- κB并轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體進(jìn)行降解，調(diào)節(jié)M1向M2轉(zhuǎn)化。巨噬細(xì)胞自噬抑制后，可使M2細(xì)胞分泌類(lèi)M1細(xì)胞的細(xì)胞因子。另一方面，激活骨髓來(lái)源的巨噬細(xì)胞自噬相關(guān)通路PI3K/mTOR后，M2細(xì)胞數(shù)量增多；反之，抑制PI3K/mTOR通路，M2細(xì)胞減少[35]。此研究表明，自噬通過(guò)促進(jìn)巨噬細(xì)胞類(lèi)型轉(zhuǎn)換穩(wěn)定易損斑塊。

自噬促進(jìn)巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇的流出，其主要機(jī)制是自噬調(diào)節(jié)膽固醇從巨噬細(xì)胞流出是通過(guò)溶酶體酸性脂肪酶(LAL)實(shí)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞自噬將脂滴(LDS)運(yùn)送到溶酶體，通過(guò)LAL在溶酶體中水解，最終可能依賴(lài)三磷酸腺苷結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白A- 1(ABCA1)通路介導(dǎo)巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞膽固醇流出。有研究結(jié)果表明，藥物阻斷或ATG5敲除的巨噬細(xì)胞中，均可見(jiàn)到膽固醇的流出障礙[36]。自噬在巨噬細(xì)胞膽固醇流出所發(fā)揮的積極作用，這種特殊的選擇性自噬稱(chēng)為脂自噬(Lipophagy)[37]。此外，脂質(zhì)負(fù)荷巨噬細(xì)胞中，自噬標(biāo)記物明顯增加[36]。

自噬可能通過(guò)減少炎性反應(yīng)和炎癥體形成起到抑制細(xì)胞凋亡的作用。ROS是自噬過(guò)程中的扳機(jī)[22]。當(dāng)大量異常蛋白質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)聚積時(shí)可對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生毒性效應(yīng)。細(xì)胞通過(guò)蛋白酶體及自噬溶酶體途徑降解蛋白質(zhì)，兩者均通過(guò)泛素化信號(hào)識(shí)別蛋白。泛素樣結(jié)合蛋P62/SQSTM1(sequestosome- 1，SQSTM1)可結(jié)合泛素化的蛋白質(zhì)與LC3相互作用后將泛素化蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)至自噬溶酶體，同時(shí)自身被降解。在進(jìn)展期斑塊內(nèi)，巨噬細(xì)胞P62水平顯著提高，自噬功能受損。巨噬細(xì)胞自噬抑制后，AS斑塊內(nèi)損傷蛋白不能及時(shí)清除，從而激活炎癥體及凋亡信號(hào)。另一方面，線(xiàn)粒體自噬缺陷導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)ROS顯著增加，ROS是激活炎癥體的潛在因子，損傷線(xiàn)粒體破裂后引起細(xì)胞色素C釋放，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。巨噬細(xì)胞自噬通過(guò)清除損毒性蛋白及降解脂質(zhì)抑制炎癥信號(hào)激活[35]，抑制細(xì)胞凋亡降低斑塊破裂風(fēng)險(xiǎn)。目前有部分學(xué)者認(rèn)為，巨噬細(xì)胞的自噬性死亡有利于防止AS發(fā)生發(fā)展，因此在斑塊形成中巨噬細(xì)胞的自噬作用存在一些爭(zhēng)議。

4 中藥對(duì)自噬的干預(yù)在AS中的作用

中藥是中醫(yī)學(xué)的傳統(tǒng)藥物，通過(guò)多靶點(diǎn)、多途徑、多環(huán)節(jié)共同參與發(fā)揮療效。近幾年來(lái)，隨著對(duì)自噬研究的不斷熱化及相關(guān)檢測(cè)方法的完善，有關(guān)中藥對(duì)自噬影響的課題受到越來(lái)越多的關(guān)注，研究者們將自噬作為某些中藥發(fā)揮作用的新靶點(diǎn)。Zhu等[38]體外研究顯示，白藜蘆醇通過(guò)誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)自噬而起到抗炎作用，分析其與通過(guò)激活cAMP- PRKA- AMPK- SIRT1信號(hào)通路有關(guān)。白曄等[39]研究顯示，化痰消食方對(duì)過(guò)氧化氫刺激的內(nèi)皮細(xì)胞自噬性死亡具有抑制作用，分析其與上調(diào)細(xì)胞內(nèi)PKB表達(dá)、下調(diào)LC3表達(dá)有關(guān)。楊亭等[40]用青風(fēng)藤的有效成分青藤堿體外干預(yù)人內(nèi)皮細(xì)胞EA.hy926，其可通過(guò)細(xì)胞外調(diào)節(jié)ERK通路誘導(dǎo)細(xì)胞自噬起到抗炎作用。倪小鷗等[41]通過(guò)建立ApoE基因敲除小鼠AS不穩(wěn)定斑塊模型，觀察搜風(fēng)祛痰法中藥復(fù)方穩(wěn)斑湯對(duì)小鼠AS模型不穩(wěn)定斑塊自噬相關(guān)蛋白Beclin1和LC3的影響，結(jié)果顯示復(fù)方穩(wěn)斑湯可能通過(guò)影響B(tài)eclin1與LC3的蛋白表達(dá)，從而影響AS斑塊的穩(wěn)定性。在闡釋中藥誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞自噬對(duì)AS保護(hù)作用的分子機(jī)制方面?zhèn)涫荜P(guān)注，He等[42]研究發(fā)現(xiàn)，葫蘆素能增強(qiáng)LPS刺激的RAW264.7巨噬細(xì)胞自體吞噬，從而發(fā)揮抗炎作用。劉明玥等[43]表明槲皮素能明顯抑制ox- LDL誘導(dǎo)的RAW264.7巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇的累積，從而起到促進(jìn)膽固醇流出及抑制膽固醇流入的作用。槲皮素可降低高脂喂養(yǎng)小鼠肝臟脂質(zhì)積累，降低與脂肪肝相關(guān)基因表達(dá)，調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)代謝相關(guān)基因表達(dá)，提高巨噬細(xì)胞膽固醇輸出，保護(hù)低密度脂蛋白誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞凋亡[44]。Liu等[45]證明在RAW264.7細(xì)胞中白藜蘆醇通過(guò)激活Sirtl調(diào)節(jié)的自噬促進(jìn)其對(duì)ox- LDL誘導(dǎo)的凋亡細(xì)胞胞葬作用，表明白藜蘆醇可能在AS方面發(fā)揮保護(hù)作用及成為AS潛在的治療措施。玄參、密蒙花等具有清熱解毒功效的中藥中含有一種天然的黃酮類(lèi)化合物芹菜素。王群[46]通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)芹菜素不僅能誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞發(fā)生caspase依賴(lài)的凋亡，還能誘導(dǎo)自噬小體的形成從而發(fā)生自噬，在結(jié)合自噬和凋亡通路調(diào)控AS的進(jìn)展方面上提供新思路。

5 小 結(jié)

中醫(yī)藥是以整體觀為指導(dǎo)，辨證論治，系統(tǒng)治療，通過(guò)多途徑、多靶點(diǎn)整合起效，且具有毒副作用小、起效平穩(wěn)等西醫(yī)西藥不具備的優(yōu)點(diǎn)，尤其對(duì)于復(fù)雜性疾病的治療凸顯獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。自噬作為一種高度保守的代謝機(jī)制，維持真核生物細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，誘導(dǎo)正常細(xì)胞自噬可能有以利于預(yù)防AS發(fā)生，而對(duì)已形成的粥樣斑塊動(dòng)脈血管，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞自噬可能減少炎性反應(yīng)、抗細(xì)胞凋亡、促進(jìn)膽固醇外流等穩(wěn)定易損斑塊。因此，研究中藥對(duì)巨噬細(xì)胞自噬的影響，具有極大的研究潛力和應(yīng)用價(jià)值。中藥治療AS的自噬機(jī)制有許多問(wèn)題尚待闡明，PI3K/AKT/mTOR作為自噬調(diào)控的經(jīng)典通路，將有利于深入研究其在巨噬細(xì)胞自噬及AS發(fā)生發(fā)展中的作用，是自噬復(fù)方研究新的著力點(diǎn)，最終將其運(yùn)用至臨床以提高AS的防治效果。