陸如藍(lán)張成亮周先舉

焦慮障礙是現(xiàn)今最為常見的精神障礙之一，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。盡管目前有眾多治療方法用于改善焦慮障礙，包括藥物治療、心理療法以及認(rèn)知行為治療等，但仍約有25%患者治療無(wú)效[2]。研究發(fā)現(xiàn)，焦慮障礙患者腦內(nèi)存在紊亂的神經(jīng)回路或異常的皮層興奮區(qū)域[3]，調(diào)節(jié)這些神經(jīng)回路或皮層興奮性成為治療焦慮障礙的關(guān)鍵。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）通過線圈產(chǎn)生磁場(chǎng)，直接作用于大腦皮層，促進(jìn)皮層產(chǎn)生感應(yīng)電流，從而改變皮層興奮性，并調(diào)節(jié)突觸可塑性，以改變腦內(nèi)紊亂的神經(jīng)連接[4]。研究發(fā)現(xiàn)，高頻刺激（頻率∧3 Hz）往往能夠增加皮層興奮性，而低頻刺激（頻率≤1 Hz）可降低皮層興奮性[5]。針對(duì)不同類型的焦慮障礙，rTMS治療方案及療效不盡相同。本綜述總結(jié)rTMS治療焦慮障礙的分子機(jī)制，闡述不同治療方案的臨床療效，為焦慮障礙的臨床治療提供新思路。

1 rTMS與強(qiáng)迫癥

隨著影像技術(shù)的完善，例如電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography,CT）、磁共振成像 （magnetic resonance imaging,MRI）、血管多普勒超聲等普遍應(yīng)用，影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)強(qiáng)迫癥（obsessive-compulsive disorder，OCD）患者整個(gè)額葉皮質(zhì)和皮層下結(jié)構(gòu)存在異常高信號(hào)，并且OCD的發(fā)病機(jī)制與眶前回—紋狀體—蒼白球—丘腦環(huán)路功能障礙也有一定相關(guān)性[6]。研究者采用神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)確定右側(cè)背外側(cè)前額葉（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）部位，探討低頻rTMS治療青少年強(qiáng)迫癥患者的內(nèi)在機(jī)制。研究者在治療前后通過功能磁共振成像（function magnetic resonance imaging,fMRI）發(fā)現(xiàn)，真性刺激組在治療前后皮質(zhì)—紋狀體—丘腦回路的血氧含量無(wú)明顯下降，但假性刺激組該區(qū)域的活躍性明顯增高，因此推測(cè)rTMS通過抑制患者皮質(zhì)—紋狀體—丘腦回路的活動(dòng)來(lái)發(fā)揮治療作用[7]。復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制增加了OCD治療難度，選擇合適的刺激位點(diǎn)，調(diào)節(jié)大腦興奮性，改善紊亂的神經(jīng)回路成為rTMS治療OCD的研究方向。

rTMS治療OCD的基礎(chǔ)即為調(diào)節(jié)局部腦區(qū)的興奮性，但治療效果仍存在爭(zhēng)議。rTMS治療OCD的刺激部位主要有 DLPFC、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)（supplement motor area，SMA）以及眶額皮層 （orbitofrontal cortex，OFC） 腦區(qū)[8]。1997年，GREENBERG等[9]第一次探索rTMS治療強(qiáng)迫癥的效果，采用高頻rTMS（20 Hz）分別刺激患者左右側(cè)前額葉皮層，發(fā)現(xiàn)刺激右側(cè)前額葉皮層8 h后患者的強(qiáng)迫欲望有所下降，而刺激左側(cè)前額葉皮層未見癥狀有明顯改善，因此認(rèn)為右側(cè)前額葉在OCD發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。此外，研究人員探索高頻rTMS（10 Hz）聯(lián)合藥物治療精神分裂癥患者的強(qiáng)迫癥狀，結(jié)果提示高頻率rTMS刺激DLPFC能有效改善精神分裂癥患者的強(qiáng)迫癥狀[10]。SINGH等[11]評(píng)估79例藥物難治性O(shè)CD患者的臨床資料，所有患者均接受20次低頻 rTMS（1 Hz）刺激，其中 46例刺激部位為雙側(cè) SMA，33例刺激部位為左側(cè)OFC，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)45例（57%）符合治療有效的標(biāo)準(zhǔn)，其中32例（40.5%）完全緩解，提示rTMS能有效改善強(qiáng)迫癥狀，而刺激部位對(duì)療效沒有顯著的影響，這表明SMA和OFC均可作為OCD患者rTMS治療的有效刺激部位。以往刺激部位的選擇往往通過目視檢查或肌電圖的方法來(lái)粗略確定，這樣的定位方法忽視了個(gè)體間解剖變異，而近年來(lái)神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)的發(fā)展為rTMS精確定位提供保障。該項(xiàng)技術(shù)需要患者先經(jīng)頭顱MRI掃描建立三維模型，rTMS線圈安裝有神經(jīng)導(dǎo)航儀探頭，探頭定位顯示在頭顱三維模型上，從而確定線圈的最終刺激部位，為rTMS個(gè)體化治療提供幫助[12]。綜合既往研究結(jié)果，rTMS刺激OCD患者方案選擇較多，無(wú)論是低頻刺激還是高頻刺激都有一定的治療效果，一部分原因是rTMS能夠調(diào)節(jié)患者腦內(nèi)5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）以及多巴胺含量[13]，最終發(fā)揮治療作用。目前的研究往往采用單一治療位點(diǎn)，而針對(duì)OCD的復(fù)雜機(jī)制，采取多部位聯(lián)合刺激的方案或許能夠更好地改善患者癥狀。

2 rTMS與廣泛性焦慮障礙

廣泛性焦慮障礙（generalized anxiety disorder，GAD）患者情緒表達(dá)障礙以及社會(huì)行為異常與特定腦區(qū)的異?；顒?dòng)相關(guān)，這些區(qū)域包括杏仁核、前額葉、顳葉等。研究人員采用fMRI來(lái)明確GAD的哪些腦區(qū)被激活，結(jié)果發(fā)現(xiàn)GAD患者杏仁核以及邊緣帶存在異?；顒?dòng)灶，特別是腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)[14]。

藥物治療GAD是目前廣泛使用的臨床治療手段，主要通過調(diào)節(jié)GAD患者腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)達(dá)到治療效果，但血腦屏障的存在會(huì)削弱藥物作用，使得療程變長(zhǎng)，最終療效往往受到影響，而rTMS能夠直接刺激腦區(qū)的異?；顒?dòng)灶，不會(huì)被顱骨消弱能量，較高效地改善GAD患者焦慮情緒。多項(xiàng)研究開始探討不同頻率rTMS方案治療GAD的效果。PAES等[15]采用低頻rTMS刺激患者右側(cè)前額葉，或者采用高頻rTMS刺激左側(cè)前額葉，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩種方案對(duì)GAD患者均有治療效果，且無(wú)顯著差異。GRETCHEN等[16]應(yīng)用低頻rTMS刺激GAD患者右側(cè)DLPFC，發(fā)現(xiàn)其焦慮及抑郁癥狀均有改善，并且通過fMRI證實(shí)刺激后患者右側(cè)DLPFC與決策相關(guān)的腦區(qū)被激活，而這些腦區(qū)的激活與焦慮癥狀改善相關(guān)。其內(nèi)在分子機(jī)制的進(jìn)一步研究提示rTMS通過磁場(chǎng)調(diào)節(jié)局部腦區(qū)的興奮性以及產(chǎn)生遠(yuǎn)隔腦區(qū)效應(yīng)，同時(shí)促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)釋放，例如5-HT、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、γ-氨基丁酸等，進(jìn)而調(diào)節(jié)整個(gè)大腦活動(dòng)[17]。因此，無(wú)論是淺表的前額葉、顳葉皮層，還是深部的杏仁核、基底節(jié)區(qū)，rTMS都能影響相應(yīng)腦區(qū)，調(diào)節(jié)這些腦區(qū)之間異常的網(wǎng)絡(luò)連接，最終改善患者情緒。隨訪研究發(fā)現(xiàn)rTMS治療GAD患者存在較長(zhǎng)時(shí)間的維持效應(yīng)，治療后4周隨訪GAD患者，其焦慮量表評(píng)分較治療前仍然表現(xiàn)為改善[18]。對(duì)于合并抑郁狀態(tài)的GAD患者，rTMS在改善焦慮癥狀的同時(shí)，其抑郁癥狀也有所好轉(zhuǎn)[19]。然而，rTMS治療GAD的研究在國(guó)內(nèi)仍缺乏大樣本數(shù)據(jù)，探索更為有效的刺激方案以及研究其內(nèi)在機(jī)制也將成為新的熱點(diǎn)。

3 rTMS與創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（post-traumatic stress disorder,PTSD）是發(fā)生在超常威脅性或者是災(zāi)難打擊后的精神障礙。PTSD與腎上腺素皮質(zhì)激素釋放因子（corticotropin releasing factor,CRF）增高相關(guān)，連續(xù)的災(zāi)難（例如：社會(huì)暴力或自然災(zāi)害）過度刺激藍(lán)斑去甲腎上腺素能神經(jīng)元，導(dǎo)致CRF釋放增加，進(jìn)而激活邊緣系統(tǒng)，最終引起PTSD，因此推測(cè)抑制CRF釋放能治療PTSD的高警覺性癥狀群[20]。

研究發(fā)現(xiàn)PTSD與杏仁核以及前額葉的異?；顒?dòng)相關(guān)，尤其是右側(cè)DLPFC以及OFC[21]。采用單次延長(zhǎng)應(yīng)激大鼠模型探討PTSD發(fā)病機(jī)制的研究提示，在外界刺激下，大鼠扣帶回皮層內(nèi)谷氨酸能神經(jīng)元的突觸傳遞和神經(jīng)可塑性發(fā)生顯著變化。高頻rTMS（15 Hz）促進(jìn)谷氨酸受體表達(dá)，且抑制PTEN/Akt信號(hào)通路，從而參與情景記憶以及突觸可塑性的調(diào)控，這可能是高頻rTMS治療PTSD的分子機(jī)制之一[22]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，研究人員推測(cè)rTMS作為一種可行的神經(jīng)調(diào)控手段能用于PTSD患者治療。而后續(xù)的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)中，這一推測(cè)逐步被證實(shí)。但選擇高頻還是低頻刺激仍然存在爭(zhēng)議。最近有meta分析納入18項(xiàng)相關(guān)研究探討頻率對(duì)于PTSD的療效影響，結(jié)果提示低頻rTMS能夠減輕PTSD所有癥狀，包括抑郁，而高頻rTMS只能改善PTSD的主要癥狀[23]。同樣，應(yīng)用正電子發(fā)射斷層顯像/X線計(jì)算機(jī)體層成像儀的研究提示，低頻rTMS刺激PTSD患者右側(cè)DLPFC后，該區(qū)域活動(dòng)明顯下降[24]。但是，GRISARU等[25]開展隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，包括低頻 rTMS組、高頻rTMS組、假性刺激組，各組分別刺激PTSD患者的運(yùn)動(dòng)皮層，一個(gè)療程 10 d，每天 1次，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高頻rTMS組患者獲益明顯高于低頻組及假性刺激組，且高頻rTMS組中2例合并難治性抑郁的患者抑郁情緒也有所改善。KOZEL等[26]進(jìn)一步探討在認(rèn)知治療前加用rTMS刺激治療是否對(duì)于老年P(guān)TSD患者更有益處，通過隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與單純認(rèn)知治療相比，rTMS聯(lián)合認(rèn)知治療減輕PTSD癥狀更為明顯，且療效持續(xù)6個(gè)月。總之，無(wú)論是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還是臨床試驗(yàn)，rTMS都被證實(shí)能夠治療PTSD，而且普遍認(rèn)為低頻rTMS能夠更安全、有效地改善PTSD患者癥狀。

4 rTMS與驚恐障礙

驚恐障礙 （panic disorder，PD）是焦慮障礙的常見亞型。通過fMRI比較PD患者與正常對(duì)照腦部網(wǎng)絡(luò)連接的差異，發(fā)現(xiàn)PD患者前扣帶皮層與左側(cè)楔前葉、左側(cè)角回及左額葉內(nèi)側(cè)后部之間的功能連接增強(qiáng)，而前扣帶皮層與左側(cè)眶中回的功能連接減弱[27]。前扣帶皮層與上述腦區(qū)功能連接增強(qiáng)導(dǎo)致PD患者過分放大外在信息的讀取，進(jìn)而加劇其驚恐感受；相反，左側(cè)眶中回主要參與反應(yīng)抑制的認(rèn)知功能，功能連接減弱導(dǎo)致患者反應(yīng)抑制減弱[27]。

PD患者往往對(duì)藥物或心理治療有抵觸，因此有必要選擇有效的替代治療手段。rTMS對(duì)于PD患者的治療效果仍存在爭(zhēng)議。PRASKO等[28]比較rTMS聯(lián)合藥物治療對(duì)于PD患者的作用，15例患者隨機(jī)分為真性刺激組 （rTMS刺激+藥物治療）和假性刺激組（rTMS偽刺激+藥物治療），所有患者試驗(yàn)結(jié)束后均表現(xiàn)驚恐癥狀減少，且兩組之間差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而另有研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于合并抑郁癥的PD患者，低頻rTMS刺激療程滿4周時(shí)僅表現(xiàn)為驚恐癥狀改善，療程維持至8周，驚恐及抑郁癥狀均發(fā)生改變[29]。DEPPERMANN等[30]在一項(xiàng)雙盲、雙中心研究中，探索間歇性 θ波串發(fā)刺激 （intermittent theta burst stimulation,iTBS）改善PD的作用。該研究采用15個(gè)療程的iTBS作用在患者左側(cè)DLPFC，結(jié)果顯示iTBS能夠減少前額葉的活躍性，卻不能減輕PD患者的焦慮癥狀。但有研究發(fā)現(xiàn)低頻rTMS（1 Hz）刺激PD合并抑郁患者的右側(cè)DLPFC，可明顯改善其焦慮及抑郁癥狀，且療程越長(zhǎng)效果越好[31]。DRESLER等[32]采用高頻rTMS刺激左前額葉皮層，同樣明顯改善PD的驚恐發(fā)作。據(jù)此，已有的研究提示，rTMS對(duì)于PD患者有一定治療效果，聯(lián)合藥物治療、心理療法效果可能更佳，但目前尚缺乏大樣本研究，只有進(jìn)一步完善數(shù)據(jù)收集才能更為準(zhǔn)確地判斷rTMS治療效果。

5 總結(jié)

rTMS作為一種新型神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)技術(shù)，通過磁場(chǎng)可產(chǎn)生特有的物理效應(yīng)，如量子效應(yīng)、磁自旋效應(yīng)，改變腦內(nèi)紊亂的分子、原子活動(dòng)，促進(jìn)其有序運(yùn)動(dòng)，最終調(diào)節(jié)紊亂的大腦網(wǎng)絡(luò)[33]。rTMS可調(diào)節(jié)突觸可塑性，促進(jìn)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)釋放傳遞，從而改善焦慮障礙患者腦區(qū)異?；顒?dòng)。針對(duì)不同類型焦慮障礙，rTMS對(duì)焦慮癥狀改善都有一定作用。rTMS不僅僅有刺激的即時(shí)效應(yīng)，在療程結(jié)束后其療效仍然可維持較長(zhǎng)時(shí)間[24]。相較于傳統(tǒng)的藥物治療，rTMS治療更為直接高效，在安全性方面也優(yōu)于電刺激療法。根據(jù)1998年公布的rTMS安全刺激參數(shù)安全設(shè)置范圍指南，rTMS的安全性以及耐受性越來(lái)越被大家接受和認(rèn)可[4]。rTMS治療焦慮障礙時(shí)僅部分患者出現(xiàn)頭皮肌肉緊張性收縮，通常程度輕微，可自行緩解[34]。

總而言之，雖然迄今研究表明rTMS可改善焦慮癥狀，但如何優(yōu)化最佳治療參數(shù)，如何針對(duì)個(gè)體精準(zhǔn)定位，仍需要規(guī)范的大樣本多中心對(duì)照研究。未來(lái)在臨床應(yīng)用中，優(yōu)化rTMS個(gè)體化治療方案，聯(lián)合rTMS與藥物治療及心理治療，或是選擇多部位刺激治療方案，在焦慮障礙的治療中具有重要作用。