周婧婧

【摘要】 目的：采用Meta分析的方法綜合系統(tǒng)地評價瘦素受體基因rs1137101位點多態(tài)性與2型糖尿病的相關(guān)關(guān)系。方法：通過檢索CNKI、CBM、PubMed、萬方等數(shù)據(jù)庫收集相關(guān)文獻，采用Stata 11.0軟件進行Meta分析。結(jié)果：最終納入10篇病例對照文獻，6 324例研究對象，其中2型糖尿病患者3 633例（病例組），對照組2 691例。Meta分析結(jié)果顯示，病例組和對照組基因頻率分布比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），攜帶A等位基因者可能增加T2DM的患病風險[A vs G：OR值（95%CI）=1.599（1.337，1.913）]，病例組和對照組基因型分布比較差異無統(tǒng)計學意義[AA vs GG：OR值（95%CI）=1.069（0.787，1.453）：（AA+AG） vs GG：OR值（95%CI）=1.040（0.905，1.194）：AA vs （GG+AG）：OR值（95%CI）=0.995（0.798，1.239）]。按種族進行亞組分析，在等位基因模式下，黃種人群攜帶A等位基因者是攜帶G等位基因者的1.808倍[OR值（95%CI）=1.808（1.571，2.081）]，白種人群攜帶A等位基因者是攜帶G等位基因者的1.261倍[OR值（95%CI）=1.261（1.052，1.511）]，病例組和對照組基因型分布差異均無統(tǒng)計學意義[黃種人AA vs GG：OR值（95%CI）=1.020（0.620，1.679）：AA vs （AG+GG）：OR值（95%CI）=1.032（0.892，1.194）；（AA+AG） vs GG：OR值（95%CI）=1.019（0.875，1.187）；白種人：AA vs GG：OR值（95%CI）=1.101（0.746，1.623）：AA vs （AG+GG）：OR值（95%CI）=0.990（0.775，1.265）；（AA+AG） vs GG：OR值（95%CI）=1.144（0.818，1.600）]。結(jié)論：LEPRrs1137101位點多態(tài)性與2型糖尿病存在關(guān)聯(lián)，等位基因A可能會增加2型糖尿病的患病風險。

【關(guān)鍵詞】 瘦素受體基因； 2型糖尿??； 基因多態(tài)性； Meta分析

【Abstract】 Objective：To evaluate whether LEPR gene rs1137101 polymorphism was correlated with T2DM.Method：Literatures were retrieved from CNKI，CBM，PubMed and WanFang databases，etc.Meta-analysis was performed using Stata 11.0 software.Results A total of 6 324 subjects from 10 literatures were identified，including 3 633 cases of T2DM and 2 691 cases as control.Meta-analysis showed that there was a significant correlation between LEPRrs1137101and T2DM for allele contrast genetic model[A vs G：OR（95%CI）=1.599（1.337，1.913）]，there was no significant correlation between rs1137101and T2DM under recessive genetic model，dominant genetic model as well as additive genetic model[AA vs GG：OR（95%CI）=1.069（0.787，1.453）：（AA+AG） vs GG：OR（95%CI）=1.040（0.905，1.194）：AA vs （GG+AG）：OR（95%CI）=0.995（0.798，1.239）]。Subgroup analysis by race showed that LEPRrs1137101 and T2DM for allele contrast genetic model[Asians：OR（95%CI）=1.808（1.571，2.081），Caucasians：OR（95%CI）=1.261（1.052，1.511）]and there was no significant correlation between rs1137101 and T2DM under recessive genetic model， dominant genetic model as well as additive genetic model[Asians：AA vs GG：OR（95%CI）=1.020（0.620，1.679）：AA vs （AG+GG）：OR（95%CI）=1.032（0.892，1.194）；（AA+AG） vs GG：OR（95%CI）=1.019（0.875，1.187）；Caucasians：AA vs GG：OR（95%CI）=1.101（0.746，1.623）：AA vs （AG+GG）：OR（95%CI）=0.990（0.775，1.265）；（AA+AG） vs GG：OR（95%CI）=1.144（0.818，1.600）].Conclusion：LEPR gene rs1137101 is correlated significantly with T2DM，the allele A carriers are at a high risk of T2DM.

【Key words】 LEPR Gene； T2DM； Polymorphism； Meta-analysis

First-authors address：Fenyang College of Shanxi Medical University，F(xiàn)enyang 032200，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.33.037

由于生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的變化，慢性病已經(jīng)成為威脅我國居民健康的主要疾病[1]，其中糖尿病患病人數(shù)眾多，占全球糖尿病患者的1/4[2]，2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）占糖尿病的90%以上。糖尿病病程長，并發(fā)癥多，給患者家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔[3-4]。運用分子流行病學的方法，探尋人群T2DM的病因線索，而且對制定適宜的干預措施、控制T2DM的流行具有重大的公共衛(wèi)生意義。瘦素（leptin）是具有146個氨基酸的蛋白質(zhì)，由肥胖基因編碼，由脂肪組織分泌，在體內(nèi)與瘦素受體（leptin receptor，LEPR）結(jié)合發(fā)揮生理作用。人類的瘦素受體（Leptin Receptor，LEPR，LR）基因?qū)儆冖耦惣毎蜃邮荏w超家族成員，其編碼基因位于人類染色體1p31，長約5.1 Kb，由20個外顯子和19個內(nèi)含子組成。leptin被認為與代謝性疾病的發(fā)生有著非常密切的關(guān)系，在眾多T2DM的易感基因中，LEPR基因日益受到矚目[5]，1996年首次發(fā)現(xiàn)在LEPR基因第6外顯子上存在LEPR rs1137101位點多態(tài)性，隨后對LEPR rs1137101與T2DM關(guān)系的研究也成為一個熱點。目前國內(nèi)外學者針對不同種族、不同地域進行了該基因位點的研究，但結(jié)論不盡一致。本研究通過收集LEPR基因rs1137101位點多態(tài)性與T2DM的病例對照研究，采用Meta分析方法，對LEPR rs1137101與T2DM的關(guān)系進行探討?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 對象 收集2015年10月之前于國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于LEPR基因rs1137101位點多態(tài)性與T2DM的病例對照研究。納入的文獻需滿足以下標準：（1）已公開發(fā)表的病例對照研究，病例組為確診的T2DM患者，對照組為不患T2DM的人群；（2）關(guān)于rs1137101位點多態(tài)性與T2DM的研究；（3）基因型分布明確，原始數(shù)據(jù)提供OR值及95%CI或可計算OR值及95%CI。排除標準：（1）剔除不符合Hardy-Weinberg（H-W）遺傳平衡定律的文獻；（2）剔除重復報道的研究資料、綜述、動物實驗、基礎(chǔ)性研究。

1.2 研究方法

1.2.1 資料來源 中文文獻主要通過CNKI、CBM、萬方、維普檢索，外文文獻主要通過PubMed、Google scholar、Springer-Link、Ovid數(shù)據(jù)庫檢索，中文檢索以“瘦素受體基因”或“基因多態(tài)性”和“2型糖尿病”為檢索詞，外文檢索以“Leptin receptor gene” or “LEPR”or “gene polymorphism” and “T2DM” or “Type 2 diabetes mellitus”為檢索詞，檢索條件不限，收集關(guān)于LEPR基因多態(tài)性與T2DM相關(guān)性的文獻，檢索至2015年10月。

1.2.2 資料提取 由兩名研究人員進行獨立提取數(shù)據(jù)并核對，對于同一人群有數(shù)篇相關(guān)研究的，選擇樣本數(shù)較多的文獻。從研究中提取的主要信息：作者、發(fā)表年限、樣本數(shù)、基因型分布等。

1.2.3 文獻質(zhì)量評價 參考Newcastle-Ottawa Scale（NOS）[6]中的病例對照研究評價量表，對納入的文獻從對象選擇評價、可比性評價、暴露評價3個方面進行質(zhì)量評價，其中對象選擇評價4分，可比性評價2分，暴露評價3分，共9分。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用Stata 11.0軟件進行統(tǒng)計學分析。采用字2檢驗對各個研究中對照組的基因型分布進行Hardy-Weinberg（H-W）遺傳平衡檢驗。以O(shè)R值和95%CI衡量瘦素受體基因Rs1137101位點多態(tài)性與T2DM之間的關(guān)聯(lián)強度。對文獻進行異質(zhì)性檢驗，以I2值檢驗各個研究之間的異質(zhì)性，I2<50%，認為異質(zhì)性不明顯，資料采用固定效應模型進行分析；I2>50%，認為異質(zhì)性顯著，采用隨機效應模型進行分析，并分析異質(zhì)性可能來源。運用Begg秩相關(guān)法和Egger直線回歸法分析評價文獻的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 經(jīng)過篩選，最終納入文獻

10篇[7-16]，其中外文文獻7篇，中文文獻3篇。T2DM組與對照組中AA、AG、GG三種基因型例數(shù)，見表1。納入文獻中人群來源明確，基因型分布均符合H-W遺傳平衡定律。

2.2 統(tǒng)計學分析

2.2.1 異質(zhì)性檢驗 各納入研究間異質(zhì)性較低，見表2。

2.2.2 Meta分析結(jié)果 對納入研究的10篇文獻進行Meta分析結(jié)果顯示，病例組和對照組等位基因頻率分布（A vs G）差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），攜帶A等位基因的發(fā)病風險是攜帶G等位基因發(fā)病風險的1.599倍[95%CI=（1.337，1.913）]。按照人種分組進行亞組分析，黃種人群攜帶A等位基因者是攜帶G等位基因者的1.808倍[OR值（95%CI）=1.808（1.571，2.081）]，白種人群攜帶A等位基因者是攜帶G等位基因者的1.261倍[OR值（95%CI）=1.261（1.052，1.511）]，病例組和對照組基因型分布[AA vs GG/（AA+AG）vs GG/AA vs（AG+GG）]差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表2。

2.2.3 發(fā)表偏倚分析 圖1為（A vs G）模型下發(fā)表偏倚的漏斗圖，漏斗圖中間的水平線為固定效應模型綜合統(tǒng)計效應量logrr值，兩條斜線為假定研究間無異質(zhì)性時，對于一個給定標準誤預期的95%可信區(qū)間，散點分布均勻，均在可信區(qū)間內(nèi)。

3 討論

T2DM是由多個基因與環(huán)境聯(lián)合作用而引起的代謝異常綜合征，其病因與發(fā)病機制尚不十分清楚，可能與某些特定的遺傳易感基因相關(guān)，瘦素參與食物攝入的中樞調(diào)節(jié)、外周代謝過程，影響生殖功能與免疫反應[17]。1996年人類首次發(fā)現(xiàn)在LEPR基因第6外顯子上存在rs1137101位點多態(tài)性，隨之對rs1137101位點多態(tài)性的研究成為熱點，但各研究間結(jié)論仍存在較大爭議。Ghorban等[15]對伊朗人群LEPR rs1137101位點多態(tài)性研究顯示，T2DM人群與對照人群基因型分布無差異，但T2DM人群GG基因型組的血清瘦素水平高于AA、AG基因型組。史曉紅等[7]對中國北方漢族人的一項研究顯示，GG基因型攜帶者能增加T2DM的患病風險。但另外一項在我國人群中進行的研究顯示，rs1137101位點多態(tài)性與高血壓相關(guān)，與T2DM不相關(guān)[18]。

對納入本研究的所有人群進行Meta分析，結(jié)果顯示，病例組和對照組基因型分布比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），與文獻[19-20]研究結(jié)果一致[李會：AA vs GG：OR值（95%CI）=0.98（0.29，3.31）；（AA+AG） vs GG：OR值（95%CI）=1.20（0.68，2.10）；AA vs （GG+AG）：OR值（95%CI）=0.96（0.37，2.49）；Ying Liu等：AA vs GG：OR值（95%CI）=1.03（0.45，2.36）；（AA+AG） vs GG：OR值（95%CI）=1.05（0.65，1.70）；AA vs （GG+AG）：OR值（95%CI）=1.16（0.68，1.97）。病例組和對照組等位基因分布頻率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），攜帶A等位基因的發(fā)病風險是攜帶G等位基因發(fā)病風險的1.599倍[95%CI=（1.337，1.913）]，黃種人群攜帶A等位基因者是攜帶G等位基因者的1.808倍[OR值（95%CI）=1.808（1.571，2.081）]，白種人群攜帶A等位基因者是攜帶G等位基因者的1.261倍[OR值（95%CI）=1.261（1.052，1.511）]，而在李會[19]的Meta分析中（研究對象均為中國人），等位基因遺傳模型顯示rs1137101多態(tài)性與T2DM的發(fā)病不存在關(guān)聯(lián)[A vs G：OR值（95%CI）=1.14（0.71，1.83）]；在Ying Liu等[20]關(guān)于rs1137101位點多態(tài)性與T2DM關(guān)系的Meta分析中（研究對象為所有人群），研究亦發(fā)現(xiàn)，等位基因模型顯示rs1137101多態(tài)性與T2DM的發(fā)病不存在關(guān)聯(lián)[A vs G：OR值（95%CI）=1.08（0.75，1.57）]，按種族進行亞組分析后結(jié)果仍然不變。

3項研究均認為基因型分布的差異在病例組與對照組均無統(tǒng)計學意義，但本研究關(guān)于基因頻率在兩組間分布差異的結(jié)果與另外兩項相反，分析可能存在的原因：（1）本研究排除了基因型分布不符合H-W遺傳平衡的文獻，較李會等納入的文獻異質(zhì)性較低；（2）本研究中，攜帶A等位基因是攜帶G等位基因患T2DM的1.599倍，對其陽性結(jié)果應慎重得出結(jié)論；（3）本研究主要納入以醫(yī)院為基礎(chǔ)的病例對照研究，對照組人群大多選自醫(yī)院體檢人群，相對于社區(qū)一般人群，此類人群對健康關(guān)注度較高，可能存在一定的選擇偏倚；（4）T2DM屬于多基因遺傳病，多基因異常的總效應形成遺傳易感性，環(huán)境在發(fā)病中起重要作用[20]，不可能單單由某一個基因決定其發(fā)病的危險性，還需要尋找更多的標記物來反映基因的作用，并關(guān)注基因與基因、基因與環(huán)境間的交互作用；（5）目前關(guān)于rs1137101位點多態(tài)性與T2DM關(guān)系的研究仍較少，加之本研究又將6篇評分較低的文獻剔除，導致最終納入Meta分析的文獻更為少數(shù)，使得Meta分析的效能降低。因此建議擴大樣本量，制定統(tǒng)一診斷標準，對此有爭議的結(jié)果開展更多相關(guān)的病例對照研究。

參考文獻

[1] World Health Organization.Noncommunicable Diseases[R].Geneva：WHO，2015.

[2]張毓輝，萬泉，柴培培，等.我國糖尿病醫(yī)療費用及籌資負擔研究[J].中國衛(wèi)生經(jīng)濟，2017，36（4）：17-19.

[3] De L G，Agude A S，Denis P，et al.The economic burden of diabetes to French national health insurance：a new cost-of-illness method based on a combined medicalized and incremental approach[J].European Journal of Health Economics，2017：1-13.

[4]謝源源，劉雪梅，趙榮艷.老年糖尿病患者慢性合并癥調(diào)查分析與管理對策[J].齊魯護理雜志，2017，23（7）：61-62.

[5] Das P，Bhattacharjee D，BandyoPadhyay S K，et al.Association of obesity and leptin with insulin resistance in type 2 diabetes mellitus in Indian Population[J].Indian J Physiol Pharmacol，2013，57（1）：45-50.

[6] Andreas S.Critical evaluation of the Newcastle-Ottawa scale for the assessment of the quality of nonrandomized studies in meta-analyses[J].Eur J Epidemiol，2010，25（9）：603-605.

[7]史曉紅，孫亮，王瀝，等.瘦素受體基因Gln223Arg多態(tài)性與中國北方漢族人2型糖尿病的關(guān)聯(lián)研究[J].醫(yī)學研究雜志，2012，41（4）：23-26.

[8]謝平，張稷，鄧振霞，等.Ⅱ型糖尿病患者瘦素受體基因變異與肥胖及高血壓的相關(guān)性研究[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志，2002，10（6）：34-35.

[9] Jiang B，Liu Y，Liu Y，et al.Association of four insulin resistance genes with type 2 diabetes mellitus and hypertension in the Chinese Han Population[J].Mol Biol Rep，2014，41（2）：925-933.

[10]應俊，石楠松，潘若望，等.瘦素受體基因Gln223Arg變異與浙南地區(qū)2型糖尿病的相關(guān)性研究[J].中國老年學雜志，2009，29（7）：858-860.

[11] Gan R T，Yang S S.The 223A>G Polymorphism of the leptin receptor gene is associated with macroangiopathy in type 2 diabetes mellitus[J].Mol Biol Rep，2012，39（4）：4759-4764.

[12] Liao W L，Chen C C，Chang C T，et al.Gene polymorphisms of adiponectin and leptin receptor are associated with early onset of type 2 diabetes mellitus in the Taiwanese Population[J].Int J Obes，2012，36（6）：790-796.

[13] Park K S，Shin H D，Park B L，et al.Polymorphisms in the leptin receptor（LEPR）--putative association with obesity and T2DM[J].J Hum Genet，2006，51（2）：85-91.

[14] Al-Harithy，Rowyda N，Al-Zahrani N S.Leptin Receptor RS1137101 variant is risk factor for obesity and Type II Diabetes in Saudi Adult Women[J].Int J Med Sci Health Care，2013，1（7）：14-20.

[15] Ghorban M，Abdolrahim N，Javad M，et al.Association of the 223A/G LEPR Polymorphism with serum leptin levels in Iranian subjects with type 2 diabetes[J].Arch Iran Med，2013，16（11）：636-641.

[16] Roszkowska-Gancarz M，Kurylowicz A，Polosak J.Functional Polymorphisms of the leptin and leptin receptor genes are associated with longevity and with the risk of myocardial infarction and of type 2 diabetes mellitus[J].Endokrynol Pol，2014，65（1）：11-16.

[17] Forbes S，Bui S，Robinson B R，et al，Integrated control of appetite and fat metabolism by the leptin-proopiomelanocortin pathway[J].Proc Natl Acad Sci USA，2001，98（7）：4233-4237.

[18] Gu P，Jiang W，Chen M，et al.Association of lePtin recePtor gene PolymorPhisms and essential hyPertension in a Chinese PoPulation[J].J Endocrinol Invest，2012，35（9）：859-865.

[19]李會.Mete分析在基因多態(tài)性與糖尿病相關(guān)性研究中的應用[D].重慶：重慶醫(yī)科大學，2014.

[20] Ying Liu，Shu-Qin Chen，Zhao-Hai Jing，et al.Association of LEPR Gln223Arg polymorphism with T2DM：A Meta-analysis[J].Diabetes Res Clin Pract，2015，109（3）：e21-e26.

（收稿日期：2018-09-04） （本文編輯：程旭然）