廖 浩 裴文迪 綜述 黃 琴 審校

(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院風(fēng)濕免疫科,廣州 510515)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus，SLE)是由自身免疫介導(dǎo)的，以免疫性炎癥為突出表現(xiàn)的彌漫性結(jié)締組織病，常常累及多個(gè)器官和系統(tǒng)，當(dāng)累及神經(jīng)及精神系統(tǒng)而出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀時(shí)，稱為神經(jīng)精神狼瘡(Neuropsychiatric systemic lupus erythematosus,NPSLE)[1]。NPSLE臨床表現(xiàn)多種多樣，根據(jù)其累及范圍不同，可分為彌漫型NPSLE和局灶型NPSLE兩種。據(jù)2010年歐洲風(fēng)濕病防治聯(lián)合會(huì)統(tǒng)計(jì)，輕微的神經(jīng)精神癥狀如頭痛、情緒障礙、焦慮、輕微認(rèn)知障礙等在NPSLE中最為常見；其他常見的癥狀有腦血管疾病及癲癇，其累積發(fā)病率達(dá)5%～15%；相對(duì)少見的有嚴(yán)重認(rèn)知障礙、急性精神錯(cuò)亂狀態(tài)、和多神經(jīng)病，發(fā)病率為1%～5%；其余的神經(jīng)精神障礙發(fā)病率<1%[2]。

NPSLE的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為可能與血管病變、自身抗體和炎癥介質(zhì)有關(guān)。其中，自身抗體被認(rèn)為在NPSLE的發(fā)病中起重要作用，尤其抗磷脂抗體、抗谷氨酸鹽受體抗體、抗核糖體抗體以及抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體被認(rèn)為是與NPSLE相關(guān)的幾個(gè)特異自身抗體[3]。近期抗N- 甲基- D- 天(門)冬氨酸(N- methyl- D- aspartate，NMDA)受體抗體與NPSLE的相關(guān)性，尤其與認(rèn)知障礙、情感障礙之間的關(guān)聯(lián)是研究的一個(gè)熱點(diǎn)。本文就抗NMDA受體抗體在神經(jīng)精神狼瘡的發(fā)病機(jī)制作一綜述。

1 NMDA受體概述

NMDA受體(N- methyl- D- aspartate receptor,NR)是一種跨膜離子通道型谷氨酸受體，主要在大腦的神經(jīng)細(xì)胞上表達(dá)，在調(diào)節(jié)大腦可塑性、學(xué)習(xí)和認(rèn)知功能等方面發(fā)揮重要作用，其功能障礙是眾多神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病因之一，如精神分裂癥、癲癇、智力障礙和自閉癥[4- 7]。在生理?xiàng)l件下谷氨酸儲(chǔ)存在突觸前細(xì)胞的囊泡中，在神經(jīng)的電興奮作用下被釋放，與突觸后細(xì)胞上的受體相結(jié)合，使得細(xì)胞膜對(duì)離子的通透性發(fā)生改變，即鈉、鈣離子內(nèi)流，鉀離子外流，導(dǎo)致電位差的反轉(zhuǎn)，神經(jīng)元細(xì)胞進(jìn)而被興奮。

NMDA受體主要由兩個(gè)NR1亞基和兩個(gè)NR2亞基組成四聚體，其中NR1亞基是必需基團(tuán)，在受體的鈣離子通透性調(diào)節(jié)中不可缺少；而NR2是調(diào)節(jié)基團(tuán)，有NR2A～NR2D四個(gè)亞型，決定了受體的電生理和藥理活動(dòng)[8]。除了NR1和NR2亞基，還有第三種亞基——NR3，也是一種調(diào)節(jié)基團(tuán)，其可被分為兩種類型：NR3A和NR3B，其和NR1結(jié)合后形成一種功能性的甘氨酸受體，其作用是負(fù)向調(diào)節(jié)NMDA受體的離子通道[9]。近年研究發(fā)現(xiàn)NR3受體有著神經(jīng)保護(hù)作用，能促進(jìn)記憶的鞏固，且和數(shù)種神經(jīng)精神疾病相關(guān)，例如精神分裂癥、躁郁癥和亨廷頓舞蹈病[10]。

綜上，NMDA受體的活化，需要兩種不同的激動(dòng)劑結(jié)合到兩個(gè)不同的亞基上，即谷氨酸和NR2亞基結(jié)合，以及甘氨酸和NR1亞基結(jié)合，繼而使細(xì)胞膜上的離子通道開放，鈉離子和鈣離子流向神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)，產(chǎn)生興奮性信號(hào)，對(duì)神經(jīng)突觸形成、神經(jīng)元發(fā)育和神經(jīng)細(xì)胞移行等發(fā)揮重要作用。

2 抗NR2抗體與NPSLE

抗NMDA受體抗體主要分為抗NR1型和抗NR2型，已有大量研究顯示抗NR2抗體可在SLE患者的血清和腦脊液中被檢測(cè)到，在NPSLE中起關(guān)鍵作用，如周艷等[11]應(yīng)用ELASA法檢測(cè)了認(rèn)知功能障礙的NPSLE患者36例，結(jié)果顯示其血清抗NMDA受體抗體濃度大于無認(rèn)知功能障礙的NPSLE患者和非NPSLE患者，且抗體水平治療前高于治療后。Arinuma等[12]在2008年獨(dú)立開展了一項(xiàng)對(duì)56名NPSLE患者的研究，他們發(fā)現(xiàn)腦脊液中的抗NMDA抗體，在彌漫型NPSLE患者中最高，其次是局灶型NPSLE，最低的是患非炎性神經(jīng)疾病的對(duì)照組。這些研究均說明抗NR2抗體與NPSLE病變相關(guān)，作用機(jī)制可能與以下因素有關(guān)。

2.1與抗dsDNA抗體交叉反應(yīng) 抗NR2抗體與抗dsDNA抗體的交叉反應(yīng)被認(rèn)為是NPSLE中大腦受損的主要機(jī)制，可破壞血腦屏障，影響線粒體功能和導(dǎo)致神經(jīng)元死亡等。在dsDNA上存在一個(gè)多肽序列，即Asp/Glu- Trp- Asp/Glu- Tyr- Ser/Gly，稱作D/E- W- D/E- Y- S/G表位，是抗dsDNA抗體與dsDNA結(jié)合的位點(diǎn)[13]。近來研究證實(shí)該序列也存在于NMDA受體的NR2A及NR2B亞基中：NR2A亞基胞外配體結(jié)合域的第283～287位氨基酸是一個(gè)DWDYS序列，而NR2B亞基胞外配體結(jié)合域的第284～288位氨基酸則是一個(gè)EWDYG序列[14]。因此，抗NR2抗體與抗dsDNA抗體可通過D/E- W- D/E- Y- S/G序列交叉反應(yīng)，這樣的抗體被稱為抗NR2/dsDNA抗體。

抗NR2抗體與抗dsDNA抗體的交叉反應(yīng)，既可發(fā)生于血管內(nèi)皮細(xì)胞，也可發(fā)生于神經(jīng)元細(xì)胞。發(fā)生于血管內(nèi)皮時(shí)，抗NR2抗體與dsDNA結(jié)合，上調(diào)多種細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)的表達(dá)而破壞血腦屏障，為大腦損傷提供基礎(chǔ)[15]；發(fā)生于神經(jīng)元時(shí)，則可發(fā)揮與高濃度谷氨酸相似的興奮性中毒效應(yīng)，即過度激活神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)的酶促反應(yīng)，引起神經(jīng)元細(xì)胞死亡。體外實(shí)驗(yàn)顯示，抗NR2/dsDNA抗體對(duì)大腦的損傷具有濃度依賴性。當(dāng)抗NR2/dsDNA抗體處于低濃度時(shí)，可與神經(jīng)元細(xì)胞膜上的NMDA受體結(jié)合，使得電壓依賴的鈉離子和少量鈣離子進(jìn)入細(xì)胞，鉀離子外排，引起神經(jīng)元興奮。而當(dāng)抗NR2/dsDNA抗體濃度過高時(shí)，抗NR2/dsDNA抗體過度激活NMDA受體，導(dǎo)致鈣離子的過量?jī)?nèi)流。胞內(nèi)過量的鈣離子發(fā)揮第二信使的作用，活化磷脂酶、內(nèi)切酶、蛋白酶等多種水解酶，直接破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，最終引起神經(jīng)元死亡[14]。

除了對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞結(jié)構(gòu)的直接破壞，抗NR2/dsDNA抗體也可通過影響線粒體功能而誘導(dǎo)神經(jīng)元細(xì)胞凋亡。進(jìn)入細(xì)胞的鈣離子誘導(dǎo)線粒體膜電位的改變，膜通透性轉(zhuǎn)換孔(MPTP)開放，鈣離子進(jìn)入線粒體，進(jìn)而破壞線粒體膜電位，增強(qiáng)線粒體滲透性轉(zhuǎn)變，造成線粒體損傷而使ATP、NADH減少，介導(dǎo)產(chǎn)生大量氧自由基、活性氮，細(xì)胞氧化應(yīng)激由此形成，造成MPTP的進(jìn)一步開放及細(xì)胞功能嚴(yán)重紊亂[16]。因此，NMDA受體損傷介導(dǎo)的鈣離子過量?jī)?nèi)流可在早期就可誘導(dǎo)線粒體功能的紊亂，并進(jìn)一步引起神經(jīng)細(xì)胞死亡。

除了胞外鈣離子的過量?jī)?nèi)流，在神經(jīng)元細(xì)胞興奮性中毒的過程中，尚存在胞內(nèi)鈣離子濃度的二次上升，這是由于線粒體去極化，阻止了線粒體攝取、儲(chǔ)存鈣離子的過程，而線粒體NADH的減少又極大增強(qiáng)了線粒體對(duì)胞內(nèi)神經(jīng)毒性鈣離子的敏感性[17]。也有研究認(rèn)為線粒體鈣單向轉(zhuǎn)運(yùn)體在NMDA興奮性中毒過程中發(fā)揮了一定作用[18]。

綜上，抗NR2/dsDNA抗體對(duì)CNS的損傷具有與谷氨酸鹽相似的劑量依賴性，即低濃度可引起神經(jīng)元興奮，而高濃度時(shí)損害神經(jīng)元，局部的抗NR2/dsDNA抗體濃度可決定該區(qū)域大腦的受損程度。

2.2細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)的作用 抗NR2抗體既存在于患者血清中，也存在于腦脊液中。存在于腦脊液中的抗體可直接損傷大腦，而血清中的抗NR2抗體必須先透過血腦屏障才能引起損傷。以前認(rèn)為血腦屏障的破壞是由其他病變或因素引起，但近來研究發(fā)現(xiàn)抗NR2 IgG抗體本身也可介導(dǎo)血腦屏障的破壞。

抗NR2 IgG抗體與dsDNA結(jié)合后，可能通過破壞內(nèi)皮細(xì)胞胞質(zhì)中的IκB而活化NF- κB，進(jìn)而使NF- κB發(fā)揮其轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)活性，正向調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)功能。一方面，促進(jìn)其表達(dá)內(nèi)皮細(xì)胞白細(xì)胞黏附分子- 1、血管細(xì)胞黏附分子- 1以及細(xì)胞間黏附分子- 1，導(dǎo)致血小板在內(nèi)皮細(xì)胞的聚集和黏附，促進(jìn)血栓形成，進(jìn)而介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血栓性損傷；另一方面，可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子IL- 6和趨化因子IL- 8等，激活中性粒細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞等多種炎癥細(xì)胞，引起炎癥細(xì)胞的趨化、增殖和分化，導(dǎo)致血腦屏障的炎性破壞，進(jìn)而介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血管炎性損傷[15]，王莉莉等[19]也發(fā)現(xiàn)在NPSLE患者中，有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者血清和腦脊液中的IL- 1β、IL- 6、IL- 8等細(xì)胞因子濃度明顯高于對(duì)照組，提示這些細(xì)胞因子可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的NPSLE的發(fā)病有關(guān)。

近年也有學(xué)者認(rèn)為，抗NMDA受體抗體也存在囊內(nèi)分泌現(xiàn)象。Dalmau等[20]研究了58例在血清和CSF中同時(shí)存在抗NMDA受體抗體的NPSLE患者，發(fā)現(xiàn)其中53例的血腦屏障是完整的，但這53例患者的CSF中的抗體濃度反而高于血清，這表明抗NMDA受體抗體存在囊內(nèi)合成及分泌的現(xiàn)象。Irani等[21]也在其實(shí)驗(yàn)中證實(shí)了抗NMDA受體抗體的囊內(nèi)分泌存在于部分患者中。Hirohata等[22]在2014年通過對(duì)81例SLE患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)對(duì)于腦脊液中抗NR2抗體濃度，在NPSLE組的患者中，明顯高于非SLE的對(duì)照組患者，但在NPSLE組中，局灶型 NPSLE急性意識(shí)障礙患者和非急性意識(shí)障礙的彌漫型NPSLE患者腦脊液中的抗NR2抗體指數(shù)并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示抗NR2抗體的囊內(nèi)分泌與NPSLE的病情嚴(yán)重程度無關(guān)聯(lián)。因此，部分患者可通過囊內(nèi)分泌抗體直接損傷大腦，而不必首先破壞血腦屏障。

2.3損傷部位及特性 在NPSLE患者體內(nèi)，抗NR2抗體進(jìn)入大腦，與表達(dá)于大腦不同區(qū)域的抗原結(jié)合，誘發(fā)非炎性的神經(jīng)元損傷，進(jìn)而導(dǎo)致患者出現(xiàn)各種神經(jīng)和(或)精神癥狀。損傷的部位不同，造成的表現(xiàn)和癥狀也不同。根據(jù)損傷部位可將抗NR2抗體對(duì)CNS的損傷分為兩大部分：當(dāng)海馬受到損傷而萎縮時(shí)，患者可出現(xiàn)記憶減退的表現(xiàn)；而當(dāng)杏仁核損傷時(shí)，則可出現(xiàn)情緒紊亂的癥狀[23]。

目前NPSLE患者常并發(fā)的癲癇、認(rèn)知障礙、情感障礙、焦慮等是否與抗NR2抗體有關(guān)尚存爭(zhēng)議[23]。Lapteva等[24]檢測(cè)了60名SLE患者的血清，發(fā)現(xiàn)血清抗NMDA受體抗體濃度和情緒低落有關(guān)，但和認(rèn)知障礙無關(guān)。但Harrison等[25]通過對(duì)93名SLE患者的橫斷性研究發(fā)現(xiàn)，血清抗NMDA受體抗體陽性，與認(rèn)知障礙、情緒低落和焦慮并沒有關(guān)聯(lián)。近期，Yang等[26]檢測(cè)了107名SLE患者的血漿NR2抗體濃度，發(fā)現(xiàn)比起非NPSLE和對(duì)照組患者，NPSLE患者的血漿抗NR2抗體濃度更高，并且，在癲癇患者中血漿抗NR2抗體濃度高于其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者，提示抗NR2抗體在以癲癇為主要表現(xiàn)的NPSLE的發(fā)病過程中起重要作用；Chang等[27]通過對(duì)SLE患者和小鼠模型展開研究，發(fā)現(xiàn)抗NMDA抗體對(duì)于空間認(rèn)知有著選擇性的損害，當(dāng)抗體濃度消失后，認(rèn)知障礙的癥狀變得更加明顯，且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)幾個(gè)月；在Hanly等[28]進(jìn)行的一個(gè)大樣本隊(duì)列研究中，發(fā)現(xiàn)情感障礙對(duì)SLE患者的生活質(zhì)量和恢復(fù)時(shí)間有負(fù)面影響，但沒有發(fā)現(xiàn)情感障礙同抗NR2抗體的明確關(guān)聯(lián)。Tay等[29]展開了一項(xiàng)針對(duì)抗NR2抗體與NPSLE相關(guān)性的Meta分析，結(jié)果顯示抗NR2抗體對(duì)于NPSLE是有重要診斷意義的，但在不同癥狀中卻沒有明顯差異。綜上，臨床上NPSLE患者表現(xiàn)各異的癥狀可能與抗NR2抗體損傷的部位有關(guān)，還需要更多更深入的研究來闡明其與NPSLE癥狀的相關(guān)度和具體作用機(jī)制。

3 抗NR1抗體與NPSLE

NR1亞基對(duì)于正常NMDA受體是必不可少的，通過和甘氨酸結(jié)合，加強(qiáng)NMDA受體的反應(yīng)。已有大量研究顯示抗NR2抗體在NPSLE中起關(guān)鍵作用，但抗NR1抗體是否與NPSLE的發(fā)病機(jī)制直接相關(guān)仍不清楚?？筃R1抗體在NPSLE患者中的作用部位為第19～44位、第56～81位氨基酸殘端，其中，第19～44位氨基酸殘端與NMDA受體結(jié)合蛋白DREAM(Downstream regulatory element antagonist modulator)的作用位點(diǎn)相似，因此其與DREAM的作用可能相同，即通過抑制NMDA受體的生成而造成大腦損害[30]。

Ogawa等[31]采集了41例NPSLE患者和21例非SLE風(fēng)濕病患者的血清和腦脊液，并通過ELASA技術(shù)分析了其中抗體含量和作用位點(diǎn)。結(jié)果顯示抗NR1抗體在彌漫型NPSLE患者的血清和腦脊液中顯著升高，其在血清中的含量彌漫型NPSLE和局灶型NPSLE患者中顯著高于非SLE風(fēng)濕病患者。而對(duì)于抗NR1抗體在腦脊液中的含量，彌漫性NPSLE則顯著高于局灶型NPSLE和非SLE風(fēng)濕病患者。且通過抗原表位的分析發(fā)現(xiàn)，抗NR1- A和抗NR1- C抗體在NPSLE患者中的作用部位分別為氨基段的氨基酸殘基19～44,56～81?？傊?，研究證明了抗NR1抗體在人類SLE患者體內(nèi)是有表達(dá)的，且有不同亞型，分別對(duì)不同的位點(diǎn)起作用，在SLE的病理過程中起重要作用。但其確切作用和機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

4 討論

目前對(duì)于抗NMDA受體抗體在NPSLE發(fā)病機(jī)制中的研究主要集中在抗NR2抗體上，可能是以下兩種主要機(jī)制：交叉反應(yīng)和炎癥反應(yīng)。交叉反應(yīng)方面，體現(xiàn)在抗NR2/dsDNA抗體同谷氨酸鹽相似的劑量依賴性，即低濃度興奮，高濃度損傷。理論上局部的抗NR2抗體濃度可以決定該區(qū)域腦組織的受損程度，但目前缺少探究大腦損傷程度和抗NR2抗體濃度相關(guān)性的臨床研究，而關(guān)于損傷部位同對(duì)應(yīng)癥狀之間存在的關(guān)聯(lián)，同樣需要有力的大樣本臨床研究來闡明。因此未來對(duì)于抗NR2抗體在NPSLE發(fā)病機(jī)制中的研究，應(yīng)以“抗體濃度-腦損傷程度-臨床表現(xiàn)”為研究軸心。另外有學(xué)者提出血腦屏障的破壞并不是抗NR2抗體作用的必要條件，即存在囊內(nèi)分泌，這對(duì)NPSLE的傳統(tǒng)發(fā)病機(jī)制提出了挑戰(zhàn)，這是否為一種獨(dú)立的發(fā)病機(jī)制？如果是，那么其具體機(jī)制是什么？何種NPSLE會(huì)出現(xiàn)囊內(nèi)分泌這種情況？這些問題都需要更多深入的研究來解決。炎癥反應(yīng)作為組織病變的基礎(chǔ)，從血腦屏障的破壞到內(nèi)皮細(xì)胞的活化和腦組織的損傷，貫穿于腦損傷全程，因此檢測(cè)各種炎癥因子的濃度可能在指導(dǎo)診斷和治療方面存在較大的價(jià)值。關(guān)于抗NR1抗體，近年研究進(jìn)展僅僅停留于其在NPSLE發(fā)病過程中存在的作用上，其確切作用和機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

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