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      原發(fā)性干燥綜合征的治療進(jìn)展①

      2018-01-23 07:36:39
      中國免疫學(xué)雜志 2018年1期
      關(guān)鍵詞:干眼癥唾液安慰劑

      邵 勤 吳 斌

      (重慶市中醫(yī)院風(fēng)濕病科,重慶 400021)

      原發(fā)性干燥綜合征(primary Sj?gren′s Syndrome,pSS)是一種以口眼干為主要表現(xiàn),并可多系統(tǒng)受累的自身免疫性疾病。因其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣,除涉及內(nèi)科外尚需與口腔科、眼科等科室協(xié)作診斷。就治療來說,目前pSS治療目標(biāo)是緩解癥狀和預(yù)防并發(fā)癥[1]?,F(xiàn)還缺乏具有較高級(jí)別的療效肯定的循證依據(jù),本文就干燥綜合征的治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

      1 局部治療

      眼干的治療:人工淚液是干眼的一線治療方法,如玻璃酸鈉滴眼液、羧甲基纖維素滴眼液,可緩解眼干,而自體血清淚液對(duì)眼部的潤滑作用優(yōu)于人工淚液,且耐受性良好[2]。針對(duì)嚴(yán)重的干眼癥,F(xiàn)DA批準(zhǔn)外用環(huán)孢霉素治療[3],如Tincani等[4]通過對(duì)6項(xiàng)外用環(huán)孢素治療pSS干眼癥的臨床試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià),發(fā)現(xiàn)0.05%環(huán)孢素顯著改善干眼癥,而0.1%環(huán)孢素療效不明顯。嚴(yán)重的干燥性角結(jié)膜炎可局部使用糖皮質(zhì)激素和非甾體消炎止痛藥(NSAIDs)。如Aragona等[5]選擇20例pSS患者隨機(jī)分為兩組,分別用0.1%吲哚美辛,1滴/次,每日3次,0.1%雙氯芬酸1滴/次,每日3次,共30 d,在基線、治療15 d、治療30 d、治療后7 d,評(píng)估角膜敏感性、角膜染色和眼部不適癥狀,與基線相比兩組患者的眼部不適顯著降低,組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,兩組患者在治療第30天,角膜敏感性均明顯低于基線組,與吲哚美辛相比,雙氯芬酸角膜敏感性更明顯。結(jié)果表明NSAIDs可用于緩解SS患者眼部不適,但應(yīng)謹(jǐn)慎使用,治療過程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)角膜上皮缺損情況,必要時(shí)及時(shí)停藥。另據(jù)報(bào)道53例pSS患者用1%非保留甲基潑尼松龍溶液局部治療,每日滴眼4次,持續(xù)2周,與基線相比,甲基潑尼松龍減少干眼癥狀、減少熒光素染色、改善淚膜破裂時(shí)間、改進(jìn)了Schirmer試驗(yàn)結(jié)果[6]。有研究者認(rèn)為抗炎對(duì)pSS干眼癥治療有關(guān)鍵性作用[7],隨機(jī)安慰劑對(duì)照雙盲試驗(yàn)證明0.1%丁酸氯氟美松酮滴眼液治療pSS干眼癥安全有效,優(yōu)于0.5%環(huán)孢素A滴眼液[8,9]。此外,日本學(xué)者將地夸磷索四鈉(Diquafosol tetrasodium)滴眼液用于治療干眼癥,地夸磷索四鈉是P2Y2受體激動(dòng)劑,以新作用機(jī)制促進(jìn)水和黏蛋白分泌改善干眼病癥狀。如Matsumoto等[10]選擇286例pSS患者隨機(jī)分為3組,分別給予1%、3%地夸磷索四鈉和安慰劑滴眼治療,每日6次,療程6周,結(jié)果與安慰劑相比,任一劑量的地夸磷索四鈉滴眼液均顯著改善主觀干眼癥狀、熒光素角膜染色和玫瑰紅角膜和結(jié)膜染色評(píng)分。除局部藥物外,淚小點(diǎn)閉塞(插頭、燒灼或手術(shù))也可治療重癥干眼癥狀[2]。

      口干的治療:味覺刺激和/或唾液替代物被認(rèn)為是第一線治療[1,3]。如咀嚼無糖口香糖、吃酸檸檬或麥芽糖含片、使用加濕器有助于控制口干??咕谒腿粘J褂煤栏嗫赡苡兄陬A(yù)防齲齒和唾液流量減少。然而針對(duì)唾液替代品/興奮劑能否改善口干,F(xiàn)urness等[11]系統(tǒng)評(píng)價(jià)了36項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),涉及1597名患者,結(jié)果發(fā)現(xiàn)任何唾液替代品/興奮劑的療效與安慰劑相比并無顯著差異。此外有報(bào)道慢性梗阻性唾液腺炎在pSS中并不少見,介入涎腺內(nèi)鏡術(shù)治療可顯著降低其VAS評(píng)分[12]。

      2 促腺體分泌藥

      促進(jìn)腺體分泌的藥物主要包括M膽堿能受體激動(dòng)劑和溶黏蛋白劑,適用于中重度口眼干燥癥,且唾液腺和淚腺尚有殘存功能的患者。推薦用藥是匹羅卡品和西維美林[13]。Ramos- Casals等[14]系統(tǒng)綜述了干燥綜合征的治療,其中3個(gè)試驗(yàn)提示毛果蕓香堿能顯著改善口眼干癥狀,2個(gè)試驗(yàn)提示西維美林能改善口眼干癥狀。研究還發(fā)現(xiàn)毛果蕓香堿可減少pSS干眼癥狀比人工淚液或淚小點(diǎn)閉塞更有效,但可伴有頭痛、多汗、惡心、嘔吐等副作用[15,16]。N乙酰半胱氨酸為溶黏蛋白劑,可改善干燥癥狀,但相關(guān)研究較少。

      3 抗瘧疾藥

      抗瘧藥可能有助于減少干燥等臨床癥狀,如疲勞、關(guān)節(jié)痛和肌痛。羥氯喹(HCQ)被認(rèn)為是肌肉骨骼疼痛的一線治療[1,3,4],但多項(xiàng)臨床研究結(jié)論并不一致。有研究報(bào)道HCQ不能改善干燥綜合征的臨床癥狀,如Gottenberg等[17]采用多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn),篩選了120例pSS患者,隨機(jī)分為兩組,分別接受HCQ和安慰劑治療24周。從干燥、疼痛和疲勞評(píng)估療效,結(jié)果與安慰劑相比,兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另一項(xiàng)研究提示停用HCQ治療可增加pSS患者的干眼癥狀,作者使用HCQ治療≥48個(gè)月,停用HCQ 3個(gè)月后進(jìn)行評(píng)估,結(jié)果發(fā)現(xiàn)干眼癥狀、角膜熒光素染色、淚膜破裂時(shí)間等明顯加重[18]。然而Rihl等[19]研究發(fā)現(xiàn)HCQ治療后pSS患者Schirmer試驗(yàn)可改善,α胞襯蛋白陽性的pSS患者更為明顯。為了系統(tǒng)評(píng)估HCQ治療pSS的療效和安全性,Wang等[20]分析了4項(xiàng)試驗(yàn),總共215名pSS患者,其中包括2項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、1項(xiàng)雙盲交叉試驗(yàn)和1項(xiàng)回顧性研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)于口眼干HCQ治療的有效性與安慰劑基本相同;對(duì)于疲勞HCQ的有效性低于安慰劑;對(duì)于pSS相關(guān)性疼痛HCQ的療效優(yōu)于安慰劑,結(jié)果提示HCQ與安慰劑相比,并無明顯優(yōu)勢(shì)。

      4 免疫抑制劑

      對(duì)于合并重要臟器損害的pSS患者,需加用免疫抑制劑,如甲氨蝶呤(MTX)、來氟米特(LEF)、硫唑嘌呤(AZA)、環(huán)孢素(CsA)、霉酚酸酯等。這些免疫抑制劑發(fā)揮強(qiáng)弱不等的作用抑制pSS異常上調(diào)的炎癥和免疫反應(yīng),減緩B淋巴細(xì)胞過度增生造成的靶器官損傷。盡管MTX是風(fēng)濕性錨定藥物,但目前仍然沒有令人信服的證據(jù)表明MTX在pSS治療中是有益的[21]。LEF治療pSS的臨床療效有限,據(jù)van等[22]報(bào)道15例pSS患者每天口服LEF 20 mg,療程24周,結(jié)果發(fā)現(xiàn)LEF可減輕pSS患者的一般疲勞和血清IgA、IgG、IgM和類風(fēng)濕因子(RF)水平,但LEF對(duì)干眼和口干癥無明顯改善。目前有少量霉酚酸鈉(MPS)治療pSS的報(bào)道,如Willeke等[23]評(píng)估MPS對(duì)難治性pSS患者的療效和安全性。選擇了11例患有pSS的患者,觀察6個(gè)月,在基線、3個(gè)月、6個(gè)月后評(píng)估臨床癥狀、腺體功能以及實(shí)驗(yàn)參數(shù),結(jié)果發(fā)現(xiàn)改善了干眼主觀癥狀,減少了人工淚液的使用量,但是沒有觀察到口、眼干的客觀參數(shù)的改善。AZA也被用于pSS的治療,如Price等[24]選擇25例pSS患者,給予AZA治療6個(gè)月,結(jié)果無論臨床、血清學(xué)或組織學(xué)檢測(cè),疾病活動(dòng)變量無明顯變化,提示低劑量AZA在pSS中不具有疾病治療作用。此外一些免疫抑制劑由于副作用較大在pSS治療中受到限制,如Ter等[25]觀察了D- 青霉胺對(duì)19例pSS患者的臨床和免疫學(xué)參數(shù)的影響,由于嚴(yán)重味覺喪失副作用,8例中止了治療,治療3個(gè)月,觀察到唾液流率有顯著性增加,IgA- RF和IgM- RF水平均降低和血紅蛋白水平升高;6個(gè)月Schirmer試驗(yàn)和腮腺唾液流刺激有改善,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,ESR、IgA和IgM水平均降低。結(jié)果提示用D- 青霉胺治療pSS療效不明顯,與其副作用相比,D- 青霉胺不適合pSS治療。此外Pillemer等[26]選擇7名pSS患者,隨機(jī)分配給予沙利度胺和安慰劑治療12周,由于不良反應(yīng),在第3周停止試驗(yàn),兩組之間干燥癥狀及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)無明顯差異,提示沙利度胺的療效有限。總之,目前免疫抑制劑治療pSS的臨床研究報(bào)道不多,對(duì)干燥癥狀及腺體功能療效有限,對(duì)免疫學(xué)指標(biāo)有一定改善。

      5 糖皮質(zhì)激素

      對(duì)于合并如神經(jīng)系統(tǒng)、腎炎、間質(zhì)性肺病、血液系統(tǒng)等腺體外系統(tǒng)損傷的pSS患者,需要給予糖皮質(zhì)激素治療。為了評(píng)估pSS患者病程和免疫調(diào)節(jié)藥物對(duì)唾液腺功能下降的影響,Pijpe等[27]納入了60例pSS患者,在基線和平均3.6年隨訪后,評(píng)價(jià)唾液腺功能,結(jié)果發(fā)現(xiàn)早期pSS就存在唾液腺功能下降,隨著時(shí)間的推移而進(jìn)一步降低,與類固醇激素或慢作用抗風(fēng)濕藥沒有相關(guān)性,提示糖皮質(zhì)激素未能阻止腺體功能下降。此外,在一項(xiàng)為期6個(gè)月的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究中[28],比較潑尼松(30 mg/隔日)、吡羅昔康(20 mg/日)或安慰劑對(duì)唾液、淚腺和免疫學(xué)指標(biāo)的影響,每組8名患者入組,在基線和完成治療時(shí)評(píng)估唾液和淚腺功能,盡管強(qiáng)的松改善了pSS患者的唾液流量和主觀癥狀,潑尼松也顯著降低血清總蛋白、IgG、IgA和血沉,增加白細(xì)胞計(jì)數(shù),但是潑尼松無法改善pSS中唾液腺和淚腺的組織學(xué)或功能參數(shù),可見糖皮質(zhì)激素能改善患者臨床癥狀和腺體功能,但未能阻止疾病進(jìn)程。

      6 非甾體消炎止痛藥

      pSS常具有一些非特異性系統(tǒng)癥狀,如發(fā)熱、乏力、關(guān)節(jié)肌肉疼痛、淋巴結(jié)腫大等,常伴ESR、CRP、γ球蛋白升高[29]。其中約50%可出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎表現(xiàn),40%出現(xiàn)滑膜炎,僅10%為與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎類似的侵蝕性關(guān)節(jié)炎[30]。NSAIDs可能有助于緩解由于關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛引起的慢性肌肉骨骼疼痛,在pSS患者中,唾液腺分泌減少、胃食道返流是常見的臨床表現(xiàn),故使用NSAIDs類藥物出現(xiàn)胃腸道副作用的風(fēng)險(xiǎn)較大。此外,如前所述,NSAIDs滴眼對(duì)改善干眼有一定療效。

      7 生物制劑

      生物制劑在pSS中的研究不多,應(yīng)用也不是特別廣泛。目前沒有批準(zhǔn)用于治療pSS的生物制劑,但已被認(rèn)為是有治療潛力的藥物。pSS的發(fā)病機(jī)制尚未十分明確,有研究認(rèn)為環(huán)境因素作用于易感人群,導(dǎo)致自身免疫耐受破壞,將自體蛋白作為抗原激活免疫反應(yīng),產(chǎn)生IFN- α,IFN- α促進(jìn)單核細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞以及受累器官如唾液腺上皮細(xì)胞產(chǎn)生B細(xì)胞活化因子BAFF,BAFF與上述免疫細(xì)胞受體結(jié)合,促進(jìn)B細(xì)胞活化,分泌抗體;受累器官的T細(xì)胞活化也可分泌細(xì)胞因子IL- 2、IFN- γ、TNF- α、IL- 6、IL- 10等;腺體受到自身抗體和細(xì)胞因子的作用而引起功能障礙[31]。根據(jù)上述機(jī)制和不同的作用靶點(diǎn),目前的生物制劑在pSS中的研究主要有以下幾類。

      7.1以B細(xì)胞為靶點(diǎn) 利妥昔單抗(RTX,Rituximab):抗CD20單抗,是目前pSS中研究最多的生物制劑。有2項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)利妥昔單抗治療pSS可緩解干燥癥狀,唾液流率、眼淚液腺檢查、ESR、CRP及腺體外表現(xiàn)如關(guān)節(jié)炎、腎臟受累、血管炎等均有一定改善[32,33]。又如Seror等[34]認(rèn)為RTX 能有效緩解pSS的系統(tǒng)癥狀,且安全性較高,作用機(jī)制為阻斷異常B淋巴細(xì)胞生物作用。然而Devauchelle- Pensec等[35]的一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)證明RTX治療pSS 24周后臨床癥狀和疾病活動(dòng)度未得到有效緩解。最近的一項(xiàng)Meta分析納入了4項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn),在第1天和第15天,均以單程輸注利妥昔單抗1 g,與安慰劑相比,在3項(xiàng)包括246例患者的試驗(yàn)中,疲勞嚴(yán)重程度降低30%以上,在2項(xiàng)包括150例患者的試驗(yàn)中,沒有發(fā)現(xiàn)淚腺功能改善,在3項(xiàng)包括139例患者的試驗(yàn)中,口干沒有改善,在3項(xiàng)包括246例患者的試驗(yàn)中,改善了唾液流率。結(jié)果中等質(zhì)量證據(jù)提示治療對(duì)于改善淚腺功能呈現(xiàn)離散的作用;低質(zhì)量的證據(jù)表明有助于改善唾液流;低質(zhì)量證據(jù)表明24周后的疲勞減輕30%,VAS評(píng)估口干沒有改善[36]??梢奟TX在治療腺體外損傷如血管炎等有效,但對(duì)腺體功能改善還缺少有力證據(jù)。

      依帕珠單抗(Epratuzumab):抗CD22單克隆抗體。一項(xiàng)用依帕珠單抗治療16例pSS患者的非對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果提示53%pSS患者主觀干燥癥狀、乏力、Schirmer試驗(yàn)有所改善,但炎癥指標(biāo)改善不明顯,還需進(jìn)一步的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)研究,提示依帕珠單抗可能是治療pSS的一個(gè)新選擇[37]。

      7.2以BAFF為靶點(diǎn) 貝利單抗(Belimumab):抗BAFF的單克隆抗體,歐洲一項(xiàng)包含30名pSS患者的非對(duì)照試驗(yàn)顯示該抗體可下降疾病活動(dòng)度,改善干燥、乏力、關(guān)節(jié)痛等癥狀,但唾液流率和Schirmer試驗(yàn)未見明顯改善[38]。提示初期試驗(yàn)結(jié)果較好,可繼續(xù)后續(xù)擴(kuò)大樣本量、增加對(duì)照研究。

      7.3以IL為靶點(diǎn) 優(yōu)斯他單抗(Ustekinumab):抗p40單克隆抗體, Ustekinumab是針對(duì)人IL- 12、IL- 23共有的p40蛋白亞基的單克隆抗體,2013年獲得FDA和歐盟批準(zhǔn)用于銀屑病關(guān)節(jié)炎治療,據(jù)報(bào)道對(duì)pSS和RA患者的關(guān)節(jié)炎癥也有療效[39],目前還缺乏大樣本對(duì)照的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

      7.4以 TNF- α為靶點(diǎn) 目前研究提示針對(duì)TNF- α的生物制劑對(duì)pSS無肯定療效,如Mariette等[40]選擇103例pSS患者隨機(jī)分為兩組,分別給予英夫利昔單抗(infliximab)和安慰劑治療22周,結(jié)果發(fā)現(xiàn)口干、眼干、IgG、Schirmer試驗(yàn)、唾液流率組間均無明顯差異。而Sankar等[41]發(fā)現(xiàn)依那西普(etanercept)亦是如此。Mavragani等[42]的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),與對(duì)照組相比經(jīng)依那西普治療的pSS患者血漿中的IFN- α活性和BAFF水平均升高,表明依那西普加劇了IFN- α和BAFF的過度表達(dá),這或許可以解釋依那西普在治療pSS患者中缺乏療效的原因。

      7.5IFN- α干擾素 由于pSS患者循環(huán)系統(tǒng)中IFN- α水平低下,潛在性地降低了患者的抗病毒應(yīng)答反應(yīng),因此,IFN- α成為第一個(gè)針對(duì)性治療的細(xì)胞因子[43]。如Cummins等[44]總結(jié)了兩項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)的結(jié)果,樣本總量為497例,發(fā)現(xiàn)口服小劑量IFN- α(150單位,3次/日)共觀察24周,較安慰劑對(duì)患者的唾液流量有顯著的改善,可減輕口眼干燥癥狀且無明顯副作用。

      8 其他治療

      8.1H2組胺受體拮抗劑 H2組胺受體拮抗劑經(jīng)常被用以治療pSS患者相關(guān)的淺表性胃炎,如Kasama等[45]篩選27例pSS患者被隨機(jī)分配為尼扎替丁組和法莫替丁組,療程8周,分別應(yīng)用視覺模擬量表(VAS)和Saxon′s試驗(yàn)進(jìn)行主觀和客觀的口腔干燥評(píng)估,結(jié)果尼扎替丁組口腔干燥癥(Saxon′s試驗(yàn))獲得了顯著的緩解。VAS評(píng)分表明尼扎替丁組口腔干燥相關(guān)的臨床狀況也較基線改善20%。

      8.2脫氫表雄酮 疲勞和血清脫氫表雄酮水平低下是pSS的特征表現(xiàn)。Virkki等[46]試圖研究嚴(yán)重疲勞和低血清DHEAS值的pSS患者是否從DHEA替代中獲益。選擇107例pSS患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照多中心試驗(yàn),使用疲勞作為主要結(jié)局指標(biāo),采用多重疲勞量表(MFI- 20)結(jié)合視覺模擬量表(VAS)評(píng)估疲勞,結(jié)果發(fā)現(xiàn)DHEA替代治療沒有比安慰劑更有助于抗疲勞。此外,Hartkamp等[47]將年齡在19~76歲之間的60例婦女隨機(jī)分為兩組,分別給予DHEA口服與安慰劑治療12個(gè)月,兩組患者治療前后的全身疲勞、精神健康和抑郁情緒均有改善,但治療后組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,結(jié)果表明脫氫表雄酮不能改善pSS患者的健康或身體機(jī)能。

      8.3維生素D 有研究表明維生素D與pSS周圍神經(jīng)病變和淋巴瘤有關(guān)。研究者基于前瞻性隊(duì)列研究評(píng)估了176例pSS患者和163例健康對(duì)照者,在pSS患者中維生素D平均值為21.2 ng/ml,對(duì)照組為22.4 ng/ml,二者無差異,在干燥綜合征患者中,伴周圍神經(jīng)病變?yōu)檎?3%,其維生素D水平為18.6 ng/ml,無神經(jīng)病變?yōu)?2.6 ng/ml,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;伴淋巴瘤占4.3%,其維生素D水平13.2 ng/ml,無淋巴瘤為22 ng/ml,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果提示低水平的維生素D與pSS患者中周圍神經(jīng)病變和淋巴瘤存在相關(guān)性,因此建議合理補(bǔ)充維生素D[48]。

      8.4中醫(yī)藥 有研究表明中醫(yī)藥可有助于緩解pSS患者的干燥癥狀,如Luo等[49]系統(tǒng)綜述了52項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn),涉及3 829例pSS患者的中草藥(CHM)與常規(guī)藥物或針灸相比,常規(guī)藥物包括人造眼淚、潑尼松、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、維生素等,49項(xiàng)試驗(yàn)(94.2%)主要結(jié)局指標(biāo)獲得了全部或部分癥狀改善,其中32項(xiàng)試驗(yàn)(65.3%)的療效顯著改善。結(jié)果表明中醫(yī)藥有助于緩解癥狀,改善pSS中的淚腺和唾液功能。然而所包含的試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量差,意味著需要進(jìn)一步精心設(shè)計(jì)多中心,更大樣本量的臨床研究。綜上所述,本文總結(jié)了pSS的治療進(jìn)展,治療方法很多,但有高質(zhì)量循證依據(jù)、療效肯定的治療方法仍很缺乏,生物制劑被視為有希望的治療途徑,但還缺乏有力證據(jù)證實(shí)其有效性。

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