王靜娜，李剛

（1.河北工程大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科，河北 邯鄲 056002；2.河北省人民醫(yī)院老年心臟科，河北 石家莊 050051）

心血管疾病是慢性腎功能不全（chronic renal failure, CRF）患者的主要死亡原因，與正常人群相比CRF患者的心血管疾病發(fā)病率和病死率更高。已有研究證明，中度CRF及終末期腎?。╡nd stage renal disease, ESRD）行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention, PCI）的患者住院死亡率增高，且常存在其他并發(fā)癥，如非致死性卒中、非致死性心梗及長(zhǎng)期住院[1]。CRF患者心血管風(fēng)險(xiǎn)增加可能與一些傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素有關(guān)，如高血壓、糖尿病、血脂異常、高齡、左室肥厚和代謝綜合征[2]。一些非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素同樣發(fā)揮重要作用，如尿毒癥毒素、貧血、骨代謝異常和慢性系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)、蛋白尿、及估測(cè)腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）＜60 ml/（min 1.73 m2）等[3-4]。既然腎功能異常與心血管疾病關(guān)系如此密切，那么可能任何可以逆轉(zhuǎn)或改善腎功能的方法也可以降低心血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)。

eGFR通常被認(rèn)為是反映腎功能的最好指標(biāo)，但其對(duì)慢性腎臟病患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估價(jià)值有限。此時(shí)，血清硫腦苷脂作為可以反映動(dòng)脈硬化和腎功能改變的一項(xiàng)十分敏感的指標(biāo)，可能對(duì)監(jiān)測(cè)心腎功能不全的發(fā)生和進(jìn)展有重要意義。

1 硫腦苷脂的組成與分布

硫腦苷脂（sulfatide）由半乳糖基神經(jīng)酰胺（galCer）在半乳糖基的第3個(gè)炭環(huán)上結(jié)合硫酸基形成，是一種具有代表性的硫酸糖脂類。最早在1884年由Thudichum從人類腦組織中分離出來。硫腦苷脂被發(fā)現(xiàn)廣泛存在于神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝臟、脾臟、胃、小腸和血清中[5]。其中主要分布在神經(jīng)系統(tǒng)的髓鞘，約占髓磷脂總量的4%[6-7]。多種血細(xì)胞表面也存在這些鞘脂類，如紅細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板[8-9]。它還是血清中脂蛋白的主要成分[10]。根據(jù)其神經(jīng)酰胺殘基上脂肪酸鏈的長(zhǎng)度和飽和度分成不同的亞型。作為一種體內(nèi)正常大量存在的脂類，許多研究表明硫腦苷脂在它所存在的組織和器官具有重要生理功能。硫腦苷脂不僅是細(xì)胞膜的組成成分，還參與蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)，細(xì)胞黏附與聚集，軸突-髓鞘相互作用，鈉-鉀通道的調(diào)節(jié)、學(xué)習(xí)、記憶，以及神經(jīng)可塑性。比如在神經(jīng)系統(tǒng)中硫腦苷脂代謝異?？梢砸甬惾拘园踪|(zhì)腦病，在腎臟可以調(diào)節(jié)Na+-K+-ATP酶的活性，在胃中可以調(diào)節(jié)H+的泵功能。自從血清硫腦苷脂被發(fā)現(xiàn)具有抑制凝血因子Xa活性[11]，能夠延長(zhǎng)血液凝固時(shí)間，而且大量存在于哺乳動(dòng)物以及人體中后[5]。血清硫腦苷脂在循環(huán)系統(tǒng)中病理生理作用的研究，特別是它與人類心血管病的關(guān)聯(lián)研究正成為科學(xué)界的熱點(diǎn)研究領(lǐng)域之一。

2 血清硫腦苷脂影響心血管疾病發(fā)生、發(fā)展的相關(guān)研究

血清硫腦苷脂可通過血液凝固、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、內(nèi)皮細(xì)胞功能、血脂等方面影響心血管疾病的發(fā)生發(fā)展，具體作用機(jī)制如下。

2.1 硫腦苷脂與血液凝固

一系列動(dòng)物試驗(yàn)顯示，血清和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中硫腦苷脂增多，表明其參與動(dòng)脈粥樣硬化形成[12-13]。LI等研究也證實(shí)，血清硫腦苷脂的濃度可能對(duì)冠心病的診治有重要參考價(jià)值，并與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性相關(guān)，隨冠狀動(dòng)脈病變的加重，血清硫腦苷脂濃度逐漸升高[14]。眾多研究表明，血清硫腦苷脂影響血液凝固功能有其自身的復(fù)雜性，它在生理狀態(tài)下具有抗凝、抗血小板活性；而在病理狀態(tài)下，硫腦苷脂卻會(huì)促進(jìn)血液的凝固進(jìn)程[15]。

2.1.1 硫腦苷脂的抗凝作用 WAGO在1961年最先報(bào)道硫腦苷脂具有抗凝及抗動(dòng)脈粥樣硬化作用[16]。他對(duì)高膽固醇飲食喂養(yǎng)兔靜脈注射硫腦苷脂，發(fā)現(xiàn)血漿凝固時(shí)間延長(zhǎng)，同時(shí)還可以抑制血清總脂質(zhì)和膽固醇的升高，減輕動(dòng)脈粥樣硬化。由于該報(bào)道在硫腦苷脂的結(jié)構(gòu)正式確定前就已發(fā)表，一些未知的因素可能會(huì)影響研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。1973年BOURGAIN和SIX的研究驗(yàn)證WAGO的結(jié)論，發(fā)現(xiàn)從牛大腦中提取的硫腦苷脂延長(zhǎng)凝血時(shí)間。本研究發(fā)現(xiàn)，硫腦苷脂之所以具有抗血栓作用是由于能夠抑制凝血因子Xa的功能。

HARA及TAKETOMI等進(jìn)行的研究顯示，硫腦苷脂的抗凝機(jī)制不同于華法林，與抗凝血酶Ⅲ作用無關(guān)，而是通過與纖維蛋白原結(jié)合，纖維蛋白原與硫腦苷脂相互作用后其物理特性發(fā)生改變，影響纖維蛋白凝結(jié)。

血清組織因子是一種重要的促凝因子，內(nèi)皮細(xì)胞表面表達(dá)組織因子，其表達(dá)可被膜聯(lián)蛋白A5抑制，而膜聯(lián)蛋白A5通過與硫腦苷脂和肝素相互作用發(fā)揮抗凝特性。研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化高風(fēng)險(xiǎn)患者中，組織因子水平升高，與血清硫腦苷脂水平下降存在相關(guān)性[5]，為血清硫腦苷脂的抗凝特性提供了又一佐證。

還有研究發(fā)現(xiàn)，血清硫腦苷脂作為L(zhǎng)-選擇素和P-選擇素的配體[17-18]，能夠競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合血小板，抑制血小板的聚集功能。斯塔辛是水蛭分泌的一種唾液蛋白，裂解素是一種補(bǔ)體替代途徑蛋白，兩者本身均具有抗凝作用。研究發(fā)現(xiàn)斯塔辛和裂解素也可以與硫腦苷脂相結(jié)合[19]，發(fā)揮抗凝作用。

2.1.2 硫腦苷脂的促凝作用 大量研究報(bào)道，血清硫腦苷脂可通過激活血液凝固因子Ⅻ發(fā)揮促凝作用[20]，這種作用主要是由于硫腦苷脂表面所帶的負(fù)電荷。此外，硫腦苷脂可以與層黏連蛋白、血小板反應(yīng)蛋白、vWF、P-選擇素等黏附蛋白相結(jié)合，影響血小板的聚集[12，21]。層黏連蛋白是基底膜的重要組成成分，血小板的層黏連蛋白受體GPⅠc/Ⅱa（α6β1）調(diào)節(jié)血小板黏附；血小板反應(yīng)蛋白是細(xì)胞外基質(zhì)的組成成分，在血小板顆粒中含量較高，可以促進(jìn)血小板黏附；vWF由內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，儲(chǔ)存在內(nèi)皮細(xì)胞Weibel-Palade小體和血小板α-顆粒中，vWF分泌到血漿中用于攜帶促凝因子Ⅷ，內(nèi)皮下基質(zhì)中的vWF通過血小板受體GPⅠb使血小板產(chǎn)生聚集；P-選擇素同樣儲(chǔ)存在內(nèi)皮細(xì)胞Weibel-Palade小體和血小板α-顆粒中，在血小板和內(nèi)皮細(xì)胞激活時(shí)表達(dá)，內(nèi)皮細(xì)胞的P-選擇素與白細(xì)胞表面的P-選擇素糖蛋白配體相結(jié)合，促進(jìn)白細(xì)胞遷移，而血小板表達(dá)的P-選擇素可以吸收促凝微粒形成血栓。血小板表面表達(dá)的硫腦苷脂就是通過與這些多分子化合物相互作用，參與血栓形成及止血。

盡管如此，有更多的報(bào)道支持硫腦苷脂的抗血栓作用，而不是促血栓形成。

2.2 硫腦苷脂與炎癥反應(yīng)

血清硫腦苷脂也是一種重要炎癥因子，可以通過調(diào)節(jié)IL-6、IL-8和TNF-α等炎癥因子水平參與冠心病的形成和發(fā)展[22-23]。研究發(fā)現(xiàn)[23]，C16∶0亞型硫腦苷脂可以使TNF-α、IL-6及IL-8下降20%～30%，主要通過激活胰腺β細(xì)胞上的鉀通道，而胰腺組織中近50%的硫腦苷脂是由C16∶0亞型構(gòu)成的。體外試驗(yàn)顯示，硫腦苷脂可以減少炎癥細(xì)胞（如單核細(xì)胞）釋放的細(xì)胞因子及趨化因子，其中C16∶0亞型效率最高。人類脂肪組織和脂肪細(xì)胞中的C16∶0亞型硫腦苷脂同樣具有抗炎癥作用，主要通過升高脂聯(lián)素及降低基礎(chǔ)和脂多糖刺激的TNF-α、IL-6及IL-8的釋放。選擇性鉀通道阻斷劑格列苯脲可以抑制C16∶0亞型硫腦苷脂所引起的脂多糖刺激的脂肪組織TNF-α、IL-6及IL-8釋放減少。

2.3 硫腦苷脂與氧化應(yīng)激反應(yīng)

氧化應(yīng)激是心血管疾病的一個(gè)很強(qiáng)的危險(xiǎn)因素，丙二醛（malondialdehyde, MDA）是氧化應(yīng)激反應(yīng)的一種血清學(xué)標(biāo)志物[13，24-25]。多元回歸分析結(jié)果顯示，MDA是血清硫腦苷脂的重要影響因素，氧化應(yīng)激反應(yīng)減退與血清硫腦苷脂水平恢復(fù)密切相關(guān)，其也受脂蛋白代謝的影響。有研究顯示，慢性中等量[1.5 g/（kg·d）]或大量飲酒[3.0 g/（kg·d）]的心血管病高危小鼠可通過增加氧化應(yīng)激，降低肝臟分泌腦苷脂磺基轉(zhuǎn)移酶，來降低血清硫腦苷脂水平，從而增加血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)[26]。本研究還發(fā)現(xiàn)，病例組小鼠肝臟過氧化氫酶和超氧化物歧化酶產(chǎn)生減少，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化物增多。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，肝臟內(nèi)活性氧產(chǎn)生所需的酶類、NADPH氧化酶亞基NCF1和CYBB沒有變化，然而，參與活性氧清除的3種酶-過氧化氫酶、SOD1、SOD2含量降低。因此，這3種活性氧清除酶類水平下調(diào)，可能與病例組小鼠肝臟脂質(zhì)過氧化物增多有關(guān)。

2.4 硫腦苷脂與內(nèi)皮細(xì)胞功能

內(nèi)皮細(xì)胞中也含有硫腦苷脂，在血管受損的病理狀態(tài)下，硫腦苷脂增加中性粒細(xì)胞表達(dá)巨噬細(xì)胞抗原復(fù)合物 1（macrophage antigen complex-1， MAC-1），可以導(dǎo)致內(nèi)皮損傷后內(nèi)膜增生的發(fā)展[27]。SHMAZAWA等證明了外源性硫腦苷脂通過刺激血小板表面的P-選擇素，引起中性粒細(xì)胞表面的MAC-1表達(dá)增加[18]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，硫腦苷脂可以促進(jìn)血管損傷后新生內(nèi)膜增生，最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。靜脈注射硫腦苷脂引起受損血管部位的白細(xì)胞聚集，加劇內(nèi)膜增生。MERTEN等研究發(fā)現(xiàn)，硫腦苷脂作為P-選擇素的配體，通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合P-選擇素激活血小板，增強(qiáng)血小板與白細(xì)胞的聚集性；另一方面，活化的中性粒細(xì)胞釋放的硫腦苷脂也可競(jìng)爭(zhēng)性作為P-選擇素配體，促進(jìn)P-選擇素與MAC-1聯(lián)結(jié)[28]。

肝臟及小腸內(nèi)合成的循環(huán)中的硫腦苷脂可以在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中聚集，研究發(fā)現(xiàn)[26]，冠脈支架損傷血管壁時(shí)，冠狀動(dòng)脈斑塊中累積的硫腦苷脂會(huì)釋放到冠脈循環(huán)中，參與后期新生內(nèi)膜增厚及管腔再狹窄。因此，依賴于硫腦苷脂的這條途徑可以作為預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化及再狹窄的新靶點(diǎn)。

2.5 硫腦苷脂與血脂

多元回歸分析結(jié)果顯示，總膽固醇含量是血清硫腦苷脂的重要影響因素[24]，血清硫腦苷脂與總膽固醇水平呈正相關(guān)，總膽固醇和低密度脂蛋白呈正相關(guān)。WAGO等研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)高膽固醇飲食兔靜脈注射硫腦苷脂可以抑制血清總脂類和總膽固醇的升高，減輕動(dòng)脈粥樣硬化?？偰懝檀妓椒从掣闻K分泌脂蛋白的能力，而血清硫腦苷脂是脂蛋白的組成成分。有些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，外源性血清硫腦苷脂被注入體內(nèi)后能夠使血清中三酰甘油的濃度降低[11]。造成血清中三酰甘油的濃度降低的原因可能為血清硫腦苷脂具有激活脂蛋白脂酶和肝中甘油三酯脂酶的功能[29]。該研究均表明血清硫腦苷脂是心血管疾病的一種內(nèi)部抑制因素。

3 血清硫腦苷脂影響腎功能不全發(fā)生、發(fā)展的相關(guān)機(jī)制

血清中硫腦苷脂的鞘氨醇組成與肝臟極為相似[30]，這表明血清硫腦苷脂水平取決于肝臟分泌硫腦苷脂的能力。研究發(fā)現(xiàn)，腎功能障礙時(shí)，由于肝臟分泌硫腦苷脂能力下降，導(dǎo)致血清硫腦苷脂水平改變，且隨著腎功能的惡化，血清硫腦苷脂水平逐漸下降[13，30-31]。終末期腎病維持性血液透析治療患者血清硫腦苷脂水平低于年齡匹配的健康人群[31]。這可能是由于腎功能障礙引起的系統(tǒng)性氧化應(yīng)激，導(dǎo)致肝臟產(chǎn)生的硫腦苷脂合成過程中的關(guān)鍵酶-腦苷脂磺基轉(zhuǎn)移酶（cerebroside sulfotransferase， CST）減少，從而引起血清硫腦苷脂水平下降。終末期腎病患者常會(huì)出現(xiàn)劇烈氧化應(yīng)激和高細(xì)胞因子血癥，與各種尿毒素積聚、胰島素抵抗、激素水平改變、腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活等有關(guān)，隨著該毒素作用不斷增強(qiáng)，將影響肝臟CST基因表達(dá)。有研究顯示，腎臟移植前患者血清硫腦苷脂水平較正常人群降低，移植后血清硫腦苷脂水平升高[13]?？赡苡捎谀I移植減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，提高肝臟分泌硫腦苷脂的能力。由于血清硫腦苷脂是脂蛋白的組成成分，其也可能是通過改變脂蛋白的代謝來實(shí)現(xiàn)的[26]。此外，腦苷脂磺基轉(zhuǎn)移酶的表達(dá)受一種轉(zhuǎn)錄因子-過氧化物酶體增殖激活物受體α（peroxysome proliferator activated receptor α， PPARα）的調(diào)節(jié)，當(dāng)腎功能不全時(shí)，PPARα表達(dá)減少[32]。已有研究表明，CST基因通過活化的PPARα刺激轉(zhuǎn)錄，可直接升高小鼠體內(nèi)硫腦苷脂水平，人體器官如肝臟及腎臟包含有少量的PPARα，PPARα可發(fā)揮抗炎、抗氧化、抗細(xì)胞凋亡作用。

腎功能障礙時(shí)，血清中硫腦苷脂減少，但腎臟中硫腦苷脂水平升高。SHIKATA等[33]用大量鼠腎小管間質(zhì)損傷模型進(jìn)行研究顯示，腎小管細(xì)胞中含有豐富的硫腦苷脂，與腎臟的離子轉(zhuǎn)運(yùn)功能有關(guān)，當(dāng)腎小管間質(zhì)受損時(shí)，硫腦苷脂由遠(yuǎn)端小管遷移至管周毛細(xì)血管網(wǎng)，或產(chǎn)生新的硫腦苷脂。在管周毛細(xì)血管網(wǎng)中可以檢測(cè)到大量單核細(xì)胞浸潤(rùn)及硫腦苷脂的存在。主要由于硫腦苷脂是腎臟的一種生理性L-選擇素配體，白細(xì)胞表達(dá)L-選擇素，腎小管損傷后，硫腦苷脂和相關(guān)分子遷移至腎間質(zhì)，被白細(xì)胞L-選擇素所識(shí)別，導(dǎo)致間質(zhì)白細(xì)胞浸潤(rùn)。靜脈注射硫腦苷脂可以減少腎小管損傷后的單核細(xì)胞浸潤(rùn)，而注射半乳糖基神經(jīng)酰胺并不影響單核細(xì)胞浸潤(rùn)，表明硫腦苷脂中對(duì)單核細(xì)胞浸潤(rùn)起抑制作用的是硫酸根。另外有研究證實(shí)，隨著慢性腎臟病疾病的進(jìn)展，肝臟和小腸硫腦苷脂水平與血清中一樣較原始水平下降約60%，而腎臟中濃度則增加了約1.4倍[31]。此外，硫腦苷脂還與腎臟的尿液產(chǎn)生及尿液濃縮功能有關(guān)。

由于腎功能障礙時(shí)同樣存在炎性因子活化、血小板聚集、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活及血脂異常等，硫腦苷脂也可能通過上述途徑影響腎功能進(jìn)展，但需進(jìn)一步研究證實(shí)。

4 腎功能不全與心血管疾病關(guān)系

心血管疾病是CRF和ESRD患者最主要的死亡原因。心血管疾病發(fā)生率和死亡率隨腎臟疾病的嚴(yán)重程度而增加。有證據(jù)表明，心血管事件更常發(fā)生于CRF早期階段，早期腎臟病患者相較于進(jìn)展為尿毒癥，更有可能發(fā)生心血管疾病[34]。

慢性腎臟病發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的病理生理機(jī)制可能與以下因素有關(guān)：首先，慢性腎臟病加速動(dòng)脈粥樣硬化斑塊鈣化，同時(shí)也加重動(dòng)脈中層鈣化，這在腎功能保留患者中是看不到的。通過直接血管造影或正電子放射斷層掃描評(píng)估慢性腎臟病患者的冠脈血流儲(chǔ)備能力，結(jié)果顯示腎小球?yàn)V過率下降時(shí)，冠脈血流儲(chǔ)備下降[35]。其次，晚期慢性腎臟病患者通常存在其他的心血管疾病危險(xiǎn)因素：如蛋白尿及炎癥標(biāo)志物升高。再次，心肌纖維化在慢性腎臟病或終末期腎病患者中的作用非常重要。最后，腎移植，也就是改善尿毒癥微環(huán)境，在減少動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病事件方面的作用比冠脈血流重建更為顯著[36-37]。其他機(jī)制還包括：繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活以及高同型半胱氨酸血癥。

在慢性腎臟病合并心血管疾病患者中進(jìn)行的關(guān)于硫腦苷脂的研究還比較少，HU等發(fā)現(xiàn)維持性血液透析患者，合并心血管疾病與不存在心血管疾病者相比，前者硫腦苷脂水平降低[30]。關(guān)于慢性腎臟病早期患者血清硫腦苷脂水平與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，血清硫腦苷脂在動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者中水平增高，但隨著慢性腎臟病的進(jìn)展可逐漸下降，且終末期腎病合并心血管疾病患者血清硫腦苷脂水平降低。此時(shí)，評(píng)估心血管疾病及腎功能不全風(fēng)險(xiǎn)似乎難以選擇1個(gè)很好的截?cái)嘀?。但?lián)合監(jiān)測(cè)腎小球?yàn)V過率或可彌補(bǔ)這一缺陷，因?yàn)榱蚰X苷脂是隨腎小球?yàn)V過率下降而逐漸下降的。終末期腎病患者，隨著腎小球?yàn)V過率的下降，硫腦苷脂水平降低，心血管風(fēng)險(xiǎn)增高。關(guān)于慢性腎臟病早期患者血清硫腦苷脂水平與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。及早闡明血清硫腦苷脂與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)及腎功能不全的關(guān)系，早期聯(lián)合監(jiān)測(cè)血清硫腦苷脂及腎小球?yàn)V過率，有可能為臨床上高血壓、冠心病、心力衰竭、慢性腎功能不全患者預(yù)測(cè)心律失常和猝死的發(fā)生提供一項(xiàng)敏感指標(biāo)。