門光國，王麗麗，王鳳敏

本文創(chuàng)新點(diǎn)/不足：

（1）新生兒氧化應(yīng)激相關(guān)的研究發(fā)達(dá)國家報道較多，國內(nèi)相對較少。本文綜合大量國外文獻(xiàn)，闡述新生兒氧化應(yīng)激的病理生理學(xué)以及相關(guān)新生兒疾病的最新進(jìn)展。（2）本文僅檢索和參考了以英文和中文發(fā)表的文獻(xiàn)，并未參考以其他語言發(fā)表的文獻(xiàn)，有可能檢索不全面。（3）關(guān)于新生兒氧化應(yīng)激的診斷和治療，目前仍沒有十分明確的診斷和治療方法，各種方法仍處于研究之中，還需要更多的研究進(jìn)一步完善，以指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

當(dāng)機(jī)體的自由基產(chǎn)物與抗氧化能力之間失衡時，便會發(fā)生氧化應(yīng)激（OS）。OS可能是胎兒發(fā)育“程序”的一個風(fēng)險因素，在導(dǎo)致胎兒的不良生長﹑健康受損或早產(chǎn)的過程中，發(fā)揮了關(guān)鍵的作用，并且有可能導(dǎo)致青春期和成年期疾病風(fēng)險增加。OS不僅影響新生兒期，還可能會影響嬰幼兒期﹑學(xué)齡期，甚至是青春期和成年期，包括神經(jīng)發(fā)育障礙（運(yùn)動和認(rèn)知問題﹑注意缺陷多動癥和精神病）﹑哮喘﹑胰島素抵抗﹑糖尿病﹑高血壓﹑冠心病和中風(fēng)。自由基可以改變基因表達(dá)或在關(guān)鍵發(fā)育區(qū)域損害脂質(zhì)﹑蛋白質(zhì)和DNA，導(dǎo)致機(jī)體對許多疾病的易感性增高［1］。目前，對于新生兒OS損傷的病理生理機(jī)制尚不明確。本文旨在根據(jù)目前已有的研究，闡述最新的發(fā)病機(jī)制和有可能治療和預(yù)防OS介導(dǎo)的早產(chǎn)兒﹑新生兒疾病的策略。

1 OS定義、發(fā)生條件及其對機(jī)體的作用

1.1 OS定義 OS是機(jī)體受內(nèi)源性或外源性因素刺激后導(dǎo)致體內(nèi)的氧化作用與抗氧化作用失衡，造成氧化損傷，干擾正常器官代謝活動的一種應(yīng)激狀態(tài)。在機(jī)體內(nèi)，自由基的產(chǎn)生和抗氧化防御機(jī)制之間存在著一個重要的平衡。機(jī)體產(chǎn)生能量時，分子的外電子層帶一個或多個不成對的電子稱為自由基，其通常發(fā)生在呼吸鏈﹑吞噬過程﹑前列腺素合成過程和細(xì)胞色素P450系統(tǒng)［2］。目前已知的自由基有羥基﹑超氧陰離子自由基﹑一氧化氮自由基﹑二氧化氮自由基﹑過氧化自由基，而過氧化氫﹑臭氧﹑單氧﹑次氯酸﹑亞硝酸﹑過氧亞硝酸鹽﹑三氧化二氮和脂質(zhì)過氧化物不是自由基，是氧化劑，其在機(jī)體器官中容易導(dǎo)致自由基反應(yīng)［3］。

1.2 OS發(fā)生條件及其對機(jī)體的作用 當(dāng)機(jī)體產(chǎn)生過多的自由基，抗氧化機(jī)制失衡時，即機(jī)體產(chǎn)生高水平的活性氧（ROS）﹑活性氮（RNS）時，便會發(fā)生OS。OS會對脂質(zhì)﹑蛋白質(zhì)﹑核酸進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和功能調(diào)節(jié)。其中，脂質(zhì)是最容易被氧化的，來自于不飽和脂肪酸的脂質(zhì)氧化分解產(chǎn)生丙二醛﹑4-羥基壬烯醛和異前列腺素。蛋白質(zhì)被損害時會產(chǎn)生巰基氧化﹑羰基化﹑側(cè)鏈氧化﹑斷裂﹑展開和錯誤折疊，導(dǎo)致骨架和蛋白質(zhì)側(cè)鏈丟失。ROS損傷核酸和8-羥基脫氧鳥嘌呤是DNA損傷的索引。ROS和/或RNS產(chǎn)物過剩不能被抗氧化劑中和時就會發(fā)生氧化損傷。

2 OS相關(guān)的早產(chǎn)兒、新生兒疾病

新生兒和早產(chǎn)兒非常容易出現(xiàn)OS，其原因主要為以下4點(diǎn)：（1）從缺氧到高氧環(huán)境：出生前，胎兒處于缺氧環(huán)境，氧分壓（PaO2）為20～25 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），出生后環(huán)境中 PaO2約為 100 mm Hg［4］。RIZZO 等［5］進(jìn)行的動物研究顯示，PaO2增加可引起ROS升高。（2）感染：由于存在相對的免疫缺陷，嬰兒特別是早產(chǎn)兒更易感染［6］。（3）抗氧化防御缺陷：早產(chǎn)兒和新生兒抗氧化防御機(jī)制較弱，主要由于維生素E﹑β-胡蘿卜素﹑褪黑素﹑血漿銅藍(lán)蛋白﹑轉(zhuǎn)鐵蛋白和紅細(xì)胞超氧化物歧化酶（SOD）水平較低［7］。（4）高水平的自由鐵：新生兒比大齡兒童有較高水平的自由鐵，這可以增加芬頓反應(yīng)，繼而產(chǎn)生高毒性的羥基［8］。

OS可導(dǎo)致細(xì)菌﹑病毒和寄生蟲感染﹑自身免疫疾病﹑惡性腫瘤﹑動脈粥樣硬化﹑糖尿病﹑腎臟疾病﹑皮膚病﹑神經(jīng)退行性變等疾病。此外，其還可導(dǎo)致腦室周圍白質(zhì)軟化?。≒VL）﹑呼吸窘迫綜合征（RDS）﹑支氣管肺發(fā)育不良（BPD）﹑早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（ROP）﹑壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）﹑動脈導(dǎo)管未閉（PDA）﹑宮內(nèi)生長遲緩（IUGR）等。

2.1 PVL 美國2014年每10個新生兒中就有1個早產(chǎn)兒［9］。超聲發(fā)現(xiàn)極低出生體質(zhì)量兒（VLBW）PVL發(fā)生率為5%～15%［10］。PVL是指腦白質(zhì)損傷呈特征性分布，主要表現(xiàn)為腦室周圍組織壞死，隨后形成囊腫和彌漫性腦白質(zhì)損傷［11］。其發(fā)病機(jī)制可能與以下因素有關(guān)：（1）腦白質(zhì)血管發(fā)育不全；（2）在腦血流量的調(diào)節(jié)因素中，供應(yīng)白質(zhì)血液的小動脈在組織解剖結(jié)構(gòu)上并未完全發(fā)育成熟，這是發(fā)生PVL的組織解剖基礎(chǔ)；（3）在PVL中，少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞是大多數(shù)成熟依賴性細(xì)胞的靶細(xì)胞；（4）產(chǎn)婦/胎兒炎癥或感染引起OS；（5）細(xì)胞外谷氨酸鹽水平過高，引起對少突膠質(zhì)細(xì)胞前體的毒性。

2.2 RDS 超過一半的超低出生體質(zhì)量兒（ELBW）會出現(xiàn)呼吸窘迫，50.8%的ELBW會發(fā)生RDS，RDS的主要原因是早產(chǎn)［12］。其病理生理因素如下：（1）肺泡表面活性物質(zhì)（PS）的不足或功能失調(diào)導(dǎo)致肺泡塌陷﹑肺不張﹑通氣灌注不良和隨后的低氧血癥及呼吸酸中毒［12］；（2）出生后氧氣供應(yīng)突然增加，導(dǎo)致SOD異常；（3）超氧化損傷血管和肺泡內(nèi)皮細(xì)胞；（4）OS促進(jìn)了細(xì)胞因子（白介素6﹑白介素8﹑腫瘤壞死因子α）在炎癥過程中的表達(dá)［13］。

2.3 BPD 早產(chǎn)兒出生后首次呼吸便開始了對支氣管﹑肺的損害。嬰兒出生時體質(zhì)量＜1 500 g，BPD發(fā)生率為15%～50%，隨胎齡增加，BPD發(fā)生率下降［14］。BPD的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，目前可以確定的因素如下：（1）肺泡容積減少；（2）PS的缺乏；（3）細(xì)胞外基質(zhì)不成熟；（4）非感染性炎癥［14］；（5）暴露后產(chǎn)生的氧自由基；（6）OS活化炎性細(xì)胞，增加促炎細(xì)胞因子；（7）高潮氣量正壓通氣引起炎癥；（8）PDA增加肺動脈血流量，觸發(fā)炎性反應(yīng)和刺激肺組織的中性粒細(xì)胞活化［15］。

2.4 ROP ROP是發(fā)達(dá)國家兒童終身視力障礙的主要原因。ROP的具體發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步對視網(wǎng)膜發(fā)育﹑血管生成和眼內(nèi)新生血管形成進(jìn)行研究［16］。目前已知ROP的致病因素包括：（1）抑制視網(wǎng)膜血管的形成；（2）母胎界面營養(yǎng)物質(zhì)和生長因子的損失；（3）血管停止生長，因視網(wǎng)膜成熟﹑代謝需求增多而致的缺氧；（4）缺氧刺激視網(wǎng)膜氧調(diào)節(jié)因子的表達(dá)，進(jìn)一步刺激視網(wǎng)膜新生［17］；（5）煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，進(jìn)而導(dǎo)致無血管視網(wǎng)膜。

2.5 NEC 活產(chǎn)嬰兒NEC發(fā)病率約為1/100 0，VLBW NEC發(fā)病率為2.3%～12.0%［18］。NEC致病因素：（1）細(xì)菌脂多糖的增加誘導(dǎo)硝基氧合酶在新生兒腸細(xì)胞中活化，觸發(fā)ROS產(chǎn)生；（2）炎癥﹑缺血和細(xì)胞因子（腫瘤壞死因子α，白介素6）等多種因素可以導(dǎo)致高水平的自由基［19］；（3）局部缺血再灌注和局部灌注觸發(fā)反應(yīng)物質(zhì)產(chǎn)生一些酶如黃嘌呤氧化酶［19］；（4）ROS和自由基可破壞未成熟的腸道屏障［18］；（5）血小板活化因子［20］。

2.6 PDA 足月兒PDA發(fā)生率約為1/200 0，早產(chǎn)兒PDA發(fā)生率為20%～60%，胎齡＜30周的早產(chǎn)兒更易發(fā)生PDA［21］。1971年，F(xiàn)AY［22］證實(shí)動脈導(dǎo)管有氧傳感器能感受PaO2變化。子宮內(nèi)缺氧會維持動脈導(dǎo)管的開放。但是，出生后PaO2從胎兒水平上升到新生兒水平時，ROS也增加。除此之外，血流動力學(xué)改變明顯的PDA可能會導(dǎo)致器官灌注不足，可引起NEC﹑BPD﹑急性腎疾病等［23］。低灌注﹑缺血和慢性缺氧可以導(dǎo)致氧自由基的產(chǎn)生。

2.7 IUGR IUGR發(fā)病率為3%～7%，IUGR多數(shù)是由胎盤缺血/缺氧引起［24］。一些關(guān)于IUGR和OS的機(jī)制是：（1）高代謝需求導(dǎo)致妊娠期間的組織缺氧；（2）妊娠期間ROS生產(chǎn)速率﹑OS和脂質(zhì)過氧化增加；（3）脂質(zhì)過氧化物產(chǎn)生額外的OS；（4）胎盤缺血/缺氧會導(dǎo)致產(chǎn)物釋放入母體循環(huán)，進(jìn)而觸發(fā)IUGR［25］；（5）抗氧化劑如維生素E﹑纖溶酶﹑紅細(xì)胞硫醇與鐵結(jié)合能力增加，血清鐵水平逐漸降低；（6）抗氧化劑增加不足，引起OS和脂質(zhì)過氧化增加。

3 抗氧化劑治療OS相關(guān)的早產(chǎn)兒、新生兒疾病

新生兒，特別是早產(chǎn)兒對自由基的清除不完全。已有學(xué)者提出減輕新生兒OS相關(guān)損傷﹑促進(jìn)新生兒抗氧化狀態(tài)相關(guān)的理論和方法，且非酶抗氧化劑已被用于實(shí)驗(yàn)［20］。據(jù)報道，抗氧化劑可以預(yù)防OS相關(guān)疾病，增強(qiáng)新生兒免疫系統(tǒng)，減少死胎，增強(qiáng)新生兒活力［13］?？寡趸瘎┲饕▋?nèi)源性抗氧化劑和外源性抗氧化劑。內(nèi)源性抗氧化劑主要包括酶（如SOD﹑過氧化氫酶﹑谷胱甘肽過氧化物酶）﹑非酶化合物（如谷胱甘肽）﹑蛋白質(zhì)（鐵蛋白﹑轉(zhuǎn)鐵蛋白﹑血漿銅藍(lán)蛋白和清蛋白）﹑尿酸﹑輔酶Q10和硫辛酸等。維生素C﹑維生素E﹑類胡蘿卜素和酚類（黃酮﹑黃酮醇）是主要的外源性抗氧化劑［26］。有研究表明，氧化還原介導(dǎo)的腸損傷通過增加SOD﹑谷胱甘肽等過氧化物酶和N-乙酰半胱氨酸，利用其抗炎和抗氧化的性質(zhì)，降低了腸組織腫瘤壞死因子α水平［27］。SURESH等［28］研究表明，氣管內(nèi)給予SOD可以改善早產(chǎn)兒某些酶的抗氧化活性。

3.1 抗氧化劑治療PVL 褪黑素及其代謝產(chǎn)物是強(qiáng)抗氧化劑，可通過直接或間接作用保護(hù)細(xì)胞免受自由基的損傷。此外，褪黑素可用于治療新生兒缺氧缺血性腦?。?9］。褪黑素可能還是神經(jīng)保護(hù)劑，可以預(yù)防PVL。HOEBER等［30］詳細(xì)闡述了腦白質(zhì)和腦灰質(zhì)損傷是導(dǎo)致早產(chǎn)兒不良神經(jīng)發(fā)育結(jié)局的主要原因，而促紅細(xì)胞生成素有希望成為有效的抗氧化藥物；該試驗(yàn)評估了暴露于高氧的大鼠少突膠質(zhì)細(xì)胞變性﹑髓鞘形成和突觸可塑性相關(guān)分子的調(diào)節(jié)；腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)分析顯示，促紅細(xì)胞生成素可減少大鼠急性少突膠質(zhì)細(xì)胞的變性，突顯了促紅細(xì)胞生成素在新生兒腦損傷的神經(jīng)再生治療中的重要性。

3.2 抗氧化劑治療RDS NAKAMURA等［31］研究表明，多黏菌素B可以改善RDS。2004年GITTO等［32］的研究表明，褪黑素可以通過減少炎癥降低早產(chǎn)兒RDS的嚴(yán)重程度。

3.3 抗氧化劑治療BPD 有研究認(rèn)為外源性抗氧化劑如維生素A﹑維生素E和重組人類SOD能預(yù)防BPD［17］。MURAMATSU等［33］將脂多糖（LPS）注入羊水中制備BPD大鼠模型，一代大鼠飲用富含氫的水，同時給子代大鼠喂奶；實(shí)驗(yàn)證明，LPS可以降低肺中FG自由基4﹑VEG自由基2﹑HO-1基因的表達(dá)，而加氫的LPS可以誘導(dǎo)肺泡增大，說明氫增加了這些基因的表達(dá)。

3.4 抗氧化劑治療ROP 白藜蘆醇和表兒茶素被認(rèn)為是新的ROP的治療藥物。研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇在視網(wǎng)膜新血管形成中有一定的預(yù)防ROP的效果［34］。維生素E﹑D-青霉胺﹑重組SOD和別嘌呤醇也可用于治療和預(yù)防ROP［35］。

3.5 抗氧化劑治療NEC 2015年，MARSEGLIA等［36］認(rèn)為，褪黑素是一種非常有效的抗氧化劑。褪黑素具有調(diào)節(jié)炎癥和增加線粒體生物功能的作用，褪黑素對氧化損傷新生兒可能會帶來有益的結(jié)果。有研究認(rèn)為，短期褪黑素治療能有效減少新生兒期并發(fā)癥，且具有良好的安全性［37］。但是，仍需要進(jìn)一步的研究才能更好地了解OS與NEC之間的相互作用，以便利用褪黑素治療NEC［19］。

3.6 抗氧化劑治療PDA INAYAT等［38］在2015年的研究認(rèn)為，SOD與ROS結(jié)合與動脈導(dǎo)管關(guān)閉有關(guān)；如果機(jī)體處于低抗氧化狀態(tài)，特別是SOD，可能會使動脈導(dǎo)管關(guān)閉失敗。在生后24～48 h，ROS水平低提示動脈導(dǎo)管對PaO2的感測和信號傳導(dǎo)不成熟；SOD可能是調(diào)節(jié)功能性動脈導(dǎo)管閉塞的關(guān)鍵抗氧化劑。

3.7 抗氧化劑治療IUGR MARSEGLIA等［39］研究結(jié)果表明，在先兆子癇和IUGR期間，孕婦胎盤的褪黑素水平發(fā)生改變；短期褪黑素治療在減少妊娠期和圍生期并發(fā)癥方面是非常有效和安全的。由于褪黑素對母親和胎兒均是安全的，在胎兒晚期和新生兒期早期使用褪黑素治療可能有廣泛的健康益處，能夠改善生活質(zhì)量。

3.8 其他關(guān)于抗氧化劑治療的研究 CHE CHOWSKA等［40］研究發(fā)現(xiàn)，吸煙組母親分娩的新生兒臍帶血清中內(nèi)臟脂肪素﹑氧化低密度脂蛋白和總氧化能力明顯高于非吸煙組，而脂聯(lián)素和總抗氧化能力均低于非吸煙組，說明母親吸煙可增強(qiáng)氧化狀態(tài)和消耗“健康”足月新生兒的抗氧化能力。

BELLIENI等［41］研究表明，OS數(shù)量與性別相關(guān)，男性更高；此外，一些非藥物方法能夠降低健康新生兒疼痛評分及減輕其疼痛相關(guān)OS。

心臟手術(shù)與炎癥增加和活性氧產(chǎn)物的產(chǎn)生有關(guān)。在先天性心臟病手術(shù)治療期間，體外心肺分流術(shù)通過不同途徑產(chǎn)生活性氧物質(zhì)。與成年人心臟相比，由于新生兒心臟發(fā)育不成熟，再加上可能消耗了其抗氧化儲備，未成熟心肌更易受活性氧的影響，因此，對進(jìn)行心臟手術(shù)的新生兒，采取如外源性抗氧化劑治療﹑類固醇治療﹑心臟停搏或體外循環(huán)電路的小型化等預(yù)防策略是非常重要的［42］。

ROCHA-FERREIRA等［43］研究發(fā)現(xiàn)，及時的遠(yuǎn)端缺血后處理（RIPostC）減少了窒息模型小豬腦硝基酪氨酸的形成，因此，RIPostC有希望可以在圍生期缺氧缺血的情況下作為冷卻替代物，而其有益作用可能是通過調(diào)節(jié)亞硝化應(yīng)激來介導(dǎo)的。

4 小結(jié)及展望

本文簡要闡述了OS相關(guān)的早產(chǎn)兒﹑新生兒疾病的發(fā)病機(jī)制及其抗氧化治療，為臨床實(shí)踐和研究早產(chǎn)兒﹑新生兒OS的病理生理和治療提供了新的思路和見解。呼吁在圍生期進(jìn)行OS的進(jìn)一步研究，以發(fā)現(xiàn)新的治療或預(yù)防OS所致疾病的方法，改善早產(chǎn)兒﹑新生兒疾病的結(jié)局。但是，大家對新生兒氧化損傷機(jī)制的認(rèn)識仍然存在較大差異，而且，關(guān)于OS生物標(biāo)志物和抗氧化劑作用的研究和文獻(xiàn)并不多見，應(yīng)該進(jìn)行更廣泛的關(guān)于診斷OS相關(guān)的早產(chǎn)兒﹑新生兒疾病的各種生物標(biāo)志物和抗氧化劑的研究，以減少新生兒氧化損傷。

作者貢獻(xiàn)：門光國、王麗麗、王鳳敏進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計，可行性分析；門光國、王麗麗進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集、整理，英文的修訂；門光國撰寫論文，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；王鳳敏進(jìn)行論文的修訂，質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

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