楊潔，蘇娟，柴克霞

抗Jo-1抗體是一種抗氨基酰轉(zhuǎn)運(yùn)RNA（t-RNA）合成酶抗體，抗氨基酰t-RNA合成酶抗體陽(yáng)性患者與抗合成酶抗體綜合征（anti-synthetase syndrome，ASS）有相似的主要臨床表現(xiàn)，包括間質(zhì)性肺病、多關(guān)節(jié)炎、肌炎、雷諾現(xiàn)象、指（趾）過(guò)度硬化/鈣化等。目前，抗Jo-1抗體是常見的抗合成酶抗體之一，在多發(fā)性肌炎（PM）/皮肌炎（DM）患者中陽(yáng)性率為20%～30%［1］，抗Jo-1抗體陽(yáng)性ASS患者中50%～100%合并有肺間質(zhì)病變（interstitial lung disease，ILD）［2-3］。有上述臨床表現(xiàn)且抗Jo-1抗體陽(yáng)性者稱為抗Jo-1抗體綜合征。抗Jo-1抗體綜合征臨床少見，但由于其臨床表現(xiàn)多樣，容易造成漏診和誤診。本文報(bào)道了兩例抗Jo-1抗體綜合征患者的臨床診治經(jīng)過(guò)，并通過(guò)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，分析抗Jo-1抗體綜合征的臨床特征、發(fā)病機(jī)制、診斷及治療進(jìn)展，以期為臨床醫(yī)生對(duì)抗Jo-1抗體綜合征的診治提供幫助。

1 病例簡(jiǎn)介

患者1，女，47歲，因“胸悶、氣促半年，咳嗽20 d”于2016-06-06收入青海大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科?；颊哂诎肽昵皠诶酆蟾行幕拧⑿貝?、氣促，活動(dòng)后加重，休息后癥狀緩解，無(wú)平臥受限，未重視及治療。20 d前受涼后出現(xiàn)咳嗽、咳痰，白色黏痰，咳鮮紅色血痰2口，偶有血絲痰，伴雙上肢近端肌肉酸痛，無(wú)肌無(wú)力，偶有右膝關(guān)節(jié)疼痛，無(wú)腫脹畸形，無(wú)皮疹、發(fā)熱，無(wú)肢端硬化及雷諾現(xiàn)象。于當(dāng)?shù)仄渌t(yī)院查肌酸激酶（CK）2 891 U/L（參考范圍：0～195 U/L），肌酸激酶同工酶（CK-MB）71 U/L（參考范圍：0～24 U/L），C反應(yīng)蛋白（CRP）14.6 mg/L（參考范圍：0～8.0 mg/L），抗鏈球菌素“O”561 U/ml（參考范圍：0～200 U/ml），紅細(xì)胞沉降率（ESR）26 mm/h（參考范圍：0～20 mm/h），腦利鈉肽（BNP）1 620 ng/L（參考范圍：0～100 ng/L），γ-干擾素釋放試驗(yàn)、痰結(jié)核抗體陰性。給予降血壓、利尿、抗感染等治療，雙上肢近端肌肉酸痛緩解，胸悶、氣促無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。入住本院后查體：體溫36.5 ℃，脈搏84次/min，呼吸20次/min，血壓150/100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），口唇不紺，雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及Velcro啰音，雙膝關(guān)節(jié)觸及骨擦感，四肢肌力正常，近端肌肉無(wú)壓痛。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、便常規(guī)、腎功能、電解質(zhì)、痰真菌涂片及培養(yǎng)無(wú)異常；免疫相關(guān)檢查：類風(fēng)濕因子（RF）、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4均在參考范圍內(nèi)，IgG 19.1 g/L（參考范圍：7～16 g/L）；炎性指標(biāo)：CRP 14 mg/L，ESR在參考范圍內(nèi)。肌酶譜：ALT 102 U/L（參考范圍：0～38 U/L），AST 123 U/L（參考范圍：0～38 U/L），乳酸脫氫酶（LDH）551 U/L（參考范圍：140～270 U/L），α-羥丁酸脫氫酶（HBDH）491 U/L（參考范圍：75～195 U/L），CK 3 014 U/L，CK-MB 76 U/L，肌紅蛋白（Myo）950 μg/L（參考范圍：0～85 μg/L）。自身抗體：抗SSA抗體+，抗Jo-1抗體+++，抗核抗體1∶100核顆粒胞質(zhì)顆粒型。血?dú)夥治觯ㄎ酰簆H 7.4，動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）36.5 mm Hg，動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）65.5 mm Hg。腫瘤相關(guān)指標(biāo)：非小細(xì)胞肺癌相關(guān)抗原：4.11 μg/L，糖類抗原（CA）125 44 U/ml（參考范圍：0～35 U/ml）。胸部CT：肺間質(zhì)纖維化改變并多發(fā)炎癥，以雙肺下葉為著，右肺下葉內(nèi)基底段及左肺上葉下舌段、下葉各基底段支氣管擴(kuò)張，并部分管腔內(nèi)黏液嵌塞，肺動(dòng)脈干增寬，心包少量積液，雙側(cè)后肋胸膜增厚。心臟彩超：左心室舒張功能減退，右房室瓣少量反流。胃鏡：非萎縮性胃炎。肌電圖無(wú)異常。肺功能：肺活量（VC）為55.1%，用力肺活量（FVC）為66.3%，第1秒用力呼出末容積占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1%）為70.2%，第1秒用力呼出末容積/用力肺活量（FEV1/FVC）為102.9%，一氧化碳彌散量（DLCO）為45.6%，提示彌散功能減低。肌肉活檢病理：（肱四頭?。M紋肌組織溶解變性，肌纖維萎縮，肌間淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，以CD8陽(yáng)性細(xì)胞為優(yōu)勢(shì)。免疫組化：CD4（-），CD8（少許細(xì)胞+），CD5（少許細(xì)胞+），CD20（-），CD3（少許細(xì)胞+）。診斷為抗Jo-1抗體綜合征、肺間質(zhì)纖維化并肺部感染、支氣管擴(kuò)張、高血壓3級(jí)。給予患者吸氧、乙酰半胱氨酸顆粒（海南贊邦制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：0202170701）0.2 g/次，3次/d口服，注射用還原性谷胱甘肽（重慶藥友制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：0601020）1.2 g/d靜點(diǎn)，治療1周，復(fù)查炎性指標(biāo)正常，但肌酶仍偏高，給予潑尼松片（上海信誼藥廠有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：160337）40 mg/d口服治療，病情穩(wěn)定后出院。1月后加用復(fù)方環(huán)磷酰胺片（通化茂詳制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：A14202154583）50 mg/d口服免疫抑制劑治療，3個(gè)月后復(fù)查胸部高分辨CT（HRCT）提示ILD較前好轉(zhuǎn)。

患者2，男，43歲，因“全身多關(guān)節(jié)疼痛2個(gè)月”于2017-06-12收入青海大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科。2月前患者勞累后出現(xiàn)雙肩關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、雙手近端指間關(guān)節(jié)、雙膝關(guān)節(jié)疼痛，伴雙手近端指間關(guān)節(jié)腫脹，晨僵感，平均持續(xù)時(shí)間＜1 h/d，伴雙上肢近端肌肉酸痛、無(wú)力，無(wú)皮疹，偶有活動(dòng)后氣促，無(wú)咳嗽、咳痰，自服止痛藥物效果不佳，漸出現(xiàn)雙下肢近端肌肉酸痛、無(wú)力，為進(jìn)一步診治于本科住院。查體：體溫36.5 ℃，脈搏84次/ min，呼吸21次/min，血壓120/70 mm Hg，口唇不紺，雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及Velcro啰音，雙膝關(guān)節(jié)觸及骨擦感，雙上肢、雙下肢肌力5-，四肢近端肌肉壓痛。雙肩關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、雙手近端指間關(guān)節(jié)、雙膝關(guān)節(jié)壓痛，雙手近端指間關(guān)節(jié)腫脹。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、便常規(guī)、腎功能、電解質(zhì)、CRP、ESR、γ-干擾素釋放試驗(yàn)無(wú)異。免疫相關(guān)檢查：補(bǔ)體C3：0.84 g/L，RF、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體均陰性；自身抗體：抗Jo-1抗體+++，抗核抗體1∶320核顆粒胞質(zhì)顆粒型。肌酶譜：ALT 151 U/L，AST 184 U/L，LDH 600 U/L，CK 5 118 U/L，CK-MB 79 U/L，Myo 1 258 μg/L。血?dú)夥治觯ㄎ酰簆H 7.4，PaCO236 mm Hg，PaO259 mm Hg。IgM 0.529 g/L。腫瘤相關(guān)指標(biāo)：非小細(xì)胞肺癌相關(guān)抗原：6.46 μg/L。胸部CT：小葉間隔增厚，雙肺下葉可見蜂窩狀改變，慢性支氣管炎、肺氣腫、肺大泡；縱隔內(nèi)多發(fā)淋巴結(jié)，部分腫大，肺動(dòng)脈干增粗，雙側(cè)后肋胸膜增厚。心臟彩超：左心室舒張功能減退，右房室瓣少量反流。肺 功 能：VC 63.5%，F(xiàn)VC 76.5%，F(xiàn)EV1% 71.2%，F(xiàn)EV1/FVC 101.4%，DLCO 46.8%，提示彌散功能減低。肌電圖提示肌源性損害。肌肉活檢病理：（肱二頭?。M紋肌組織，肌纖維萎縮，肌間炎性細(xì)胞浸潤(rùn)；免疫組化：CD20（散在細(xì)胞+），CD3（+），CD8T 細(xì)胞（+） ＞CD4T 細(xì)胞（+），CD56（-）。診斷為抗Jo-1抗體綜合征、肺間質(zhì)纖維化。給予患者潑尼松片70 mg/d口服，并逐漸減量；靜點(diǎn)注射用環(huán)磷酰胺（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：170212）0.8 g/次，1次/月，治療后1周患者感關(guān)節(jié)、肌肉疼痛緩解，肌力恢復(fù)正常，復(fù)查肌酶明顯下降。3個(gè)月后患者關(guān)節(jié)、肌肉癥狀好轉(zhuǎn)，聽診肺部Velcro啰音消失，胸部CT提示ILD明顯好轉(zhuǎn)。

2 討論

抗Jo-1抗體綜合征是臨床少見的綜合征。近年來(lái)，人們發(fā)現(xiàn)抗氨酰t-RNA合成酶抗體陽(yáng)性的多發(fā)性PM和DM患者具有相似的特征性的臨床表現(xiàn)，包括ILD、雷諾現(xiàn)象、多發(fā)性關(guān)節(jié)炎、肌炎、指（趾）過(guò)度硬化、面部毛細(xì)血管擴(kuò)張、鈣化等，被稱為ASS，目前發(fā)現(xiàn)的抗氨酰t-RNA合成酶抗體包括抗組氨酰t-RNA合成酶（Jo-1）、蘇氨酰t-RNA合成酶（PL-7）、丙氨酰t-RNA合成酶（PL-12）、甘氨酰t-RNA合成酶（EJ）、天冬酰胺t-RNA合成酶（KS）、異亮氨酰t-RNA合成酶（OJ）等 10種抗體，但其中抗Jo-1抗體陽(yáng)性率最高［4-5］，約20%～30% PM/DM患者的抗Jo-1抗體陽(yáng)性，而其余抗氨酰t-RNA合成酶抗體陽(yáng)性率均＜2%。故將有上述表現(xiàn)且抗Jo-1抗體陽(yáng)性者稱為抗Jo-1抗體綜合征。本文2例患者符合診斷。該病女性患者更多，男女患病數(shù)之比為1∶2.3，目前文獻(xiàn)報(bào)道均在18歲以后的成年人發(fā)?。?］。

2.1 臨床表現(xiàn)

2.1.1 炎性肌病 1980年NISHIKAI等［7］從PM患者血清中檢測(cè)到Jo-1抗體，首次發(fā)現(xiàn)抗Jo-1抗體與PM/DM相關(guān)。其中60%～80%的DM患者可檢出血清抗Jo-1抗體陽(yáng)性［8-9］。有研究發(fā)現(xiàn)抗體的滴度與疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，病情緩解抗體滴度下降，抗Jo-1抗體陽(yáng)性的肌炎患者預(yù)后更差［10］。有臨床病例報(bào)道提示在抗Jo-1抗體綜合征患者中，炎性肌病相關(guān)癥狀雖很常見，但臨床表現(xiàn)往往輕微，常常不做為首發(fā)癥狀而被臨床醫(yī)師忽略，個(gè)別患者可無(wú)肌肉受累表現(xiàn)［11］。本文中2例患者雖以關(guān)節(jié)痛、肌痛起病，但肌力減退不明顯，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

2.1.2 ILD ILD是抗Jo-1抗體綜合征最突出的臨床表現(xiàn)，也是此病發(fā)病率和病死率增高的主要原因?？笿o-1抗體陽(yáng)性的患者40%～60%有呼吸系統(tǒng)的癥狀，包括干咳、氣促、呼吸困難等［12］，50%～100% 抗 Jo-1抗體綜合征合并有 ILD［2-3］。吳婷等［13］納入971例PM/DM患者，其中抗Jo-1抗體陽(yáng)性者21例，發(fā)現(xiàn)抗Jo-1抗體陽(yáng)性PM/DM患者中絕大多數(shù)（17/21，80.95%）具備典型ILD表現(xiàn)，其中胸部CT表現(xiàn)為雙肺網(wǎng)狀改變（17例），病灶主要集中在雙肺下葉，常常伴有磨玻璃樣、片狀致密影改變。本文1例以胸悶、氣促等肺部表現(xiàn)起病，而實(shí)驗(yàn)室檢查提示2例患者均有明確ILD，這與文獻(xiàn)報(bào)道的臨床特點(diǎn)一致。

盡管ILD并不在炎性肌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)中，但炎性肌病患者中合并ILD的比例確實(shí)較高，其發(fā)病率為19.9%～78.0%［14］。有文獻(xiàn)報(bào)道60%～80%肺組織病理學(xué)表現(xiàn)為非特異性間質(zhì)性肺炎（non-specific interstitial pneumonia，NSIP）［15-16］，HRCT表現(xiàn)為雙肺網(wǎng)格影伴牽拉性支氣管擴(kuò)張，以下肺為著［17］；其次為隱源性機(jī)化性肺炎（cryptogenic organizing pneumonia，COP）， 約 占 15%～20%，HRCT表現(xiàn)為肺實(shí)變影［17］；尋常型間質(zhì)性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP），約占10%～15%，HRCT表現(xiàn)則以不規(guī)則線狀影為主，并有不同程度的蜂窩樣變，病變最常累及部分為雙肺基底部和胸膜下區(qū)域［17］；另有小部分患者表現(xiàn)為彌漫性肺泡損傷（diffuse alveolar damage，DAD） 及急性間質(zhì)性肺炎（acute interstitial pneumonia，AIP）［15-16］。組織學(xué)可與疾病類型（PM/DM）、病程進(jìn)展（ 急性或慢性） 及自身抗體相關(guān)［18］。有研究報(bào)道抗Jo-1抗體綜合征合并ILD，除了早期可出現(xiàn)咳嗽、咳痰、呼吸困難、胸痛等臨床癥狀，還有一些患者甚至可出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征，這其中50%肺部病理改變?yōu)镈AD［19］。通過(guò)HRCT表現(xiàn)，UIP是抗Jo-1抗體陽(yáng)性PM/DM患者肺部的主要病理?yè)p傷類型；隨著病程的延長(zhǎng)，病理上以NSIP為主的結(jié)締組織疾病患者可能進(jìn)展為UIP［20］。ZAMORA等［21］通過(guò)肺病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，抗Jo-1抗體綜合征患者合并ILD的最多見的是機(jī)化性肺炎（OP），占26%，其次是NSIP，占23%，而UIP僅占15%，DAD為13%，其余為不能分類的ILD。肺功能檢查發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)CV每年下降易出現(xiàn)在男性患者，而彌散功能障礙逐年加重的病例與HRCT/肺病理學(xué)提示的UIP密切相關(guān)，通過(guò)多變量分析發(fā)現(xiàn)，男性、同時(shí)合并彌散功能障礙的患者有較高的病死率。

此外，抗Jo-1抗體綜合征患者中一半以上存在抗核抗體（ANA）陽(yáng)性（55%），但值得注意的是，抗SSA抗體陽(yáng)性的患者合并肺間質(zhì)纖維化的比例明顯高于抗SSA抗體陰性的患者，而且合并抗SSA抗體陽(yáng)性的患者對(duì)于免疫抑制劑的治療反應(yīng)較好［22］。

因此，在臨床工作中對(duì)于疑診為抗Jo-1抗體綜合征患者，需進(jìn)一步完善HRCT、肺功能，有條件應(yīng)完善肺病理學(xué)檢查，并行ANA抗體譜檢查有助于進(jìn)一步的診治方案的選擇以及預(yù)后的評(píng)估。

2.1.3 關(guān)節(jié)炎 關(guān)節(jié)炎是抗Jo-1抗體綜合征的另一突出特點(diǎn)。一項(xiàng)國(guó)際多中心回顧性研究報(bào)道，64.5%的抗Jo-1抗體綜合征的患者均有關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)，患者可出現(xiàn)單關(guān)節(jié)炎、對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎、非對(duì)稱性關(guān)節(jié)炎等多種臨床表現(xiàn)，RF以及抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗體陽(yáng)性率分別是31.5%、13.5%，臨床極易誤診為RA［23］，有學(xué)者甚至推測(cè)在部分RA應(yīng)用抗TNF-α治療后，出現(xiàn)間質(zhì)性肺病伴抗Jo-1抗體陽(yáng)性的患者，可能病患本身就是抗Jo-1抗體綜合征，而不是治療反應(yīng)［23］。同樣，在抗Jo-1抗體綜合征患者中如出現(xiàn)RF以及抗CCP抗體，特別注意可能出現(xiàn)侵蝕性關(guān)節(jié)破壞。因此建議，以關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的鑒別診斷中要注意抗Jo-1抗體以及其他抗氨酰t-RNA合成酶抗體的篩查，而抗Jo-1抗體綜合征患者首診應(yīng)完善RF以及抗CCP抗體檢查，以評(píng)估病情、判定預(yù)后。

2.1.4 其他 除了肌炎、ILD以及關(guān)節(jié)炎多見外，抗Jo-1抗體綜合征常見的臨床表現(xiàn)還包括雷諾現(xiàn)象，“技工手”、發(fā)熱等，消化系統(tǒng)受累包括消化不良以及吞咽困難也較常見［21］。有報(bào)道，雷諾現(xiàn)象約占早期病例的2/3［1，24］。該現(xiàn)象可早于炎性肌病數(shù)年出現(xiàn)，單獨(dú)出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象要考慮硬皮病或非特異性結(jié)締組織病，但抗 Jo-1抗體陽(yáng)性者需警惕抗Jo-1抗體綜合征［24］。

2.2 發(fā)病機(jī)制 關(guān)于該病的具體發(fā)病機(jī)制報(bào)道較少，目前公認(rèn)的人類白細(xì)胞抗原（HLA）DRB1*0301、DQA1*0501、DQB1*0201基因陽(yáng)性是出現(xiàn)為抗Jo-1抗體的高危因素，但具體機(jī)制不詳［25］?？笿o-1抗體致病的機(jī)制近年來(lái)提出了多種假設(shè)［26］大多數(shù)認(rèn)為肌肉組織是自身抗原的表達(dá)部位：一種假設(shè)認(rèn)為某些原因?qū)е翵o-1抗原發(fā)生改變，通過(guò)肌纖維膜上主要組織相容性復(fù)合體（MHC）分子提呈啟動(dòng)自身免疫應(yīng)答，產(chǎn)生直接針對(duì)肌組織的特異性抗體。另一種假設(shè)認(rèn)為炎癥造成肌組織壞死或凋亡引起Jo-1抗原的轉(zhuǎn)錄后修飾，隨著細(xì)胞降解，修飾后的Jo-1抗原被吞噬，抗原提呈細(xì)胞將其呈遞給免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗Jo-1抗體。最近的研究認(rèn)為，某些趨化活性片段是肌炎真正的自身抗原，最初的始動(dòng)抗原是來(lái)自免疫系統(tǒng)而不是肌肉組織，因此肌炎表現(xiàn)為一種全身多器官受累的疾病，而不僅僅是肌肉病變。因此，抗Jo-1抗體綜合征的臨床表現(xiàn)各異。有研究報(bào)道在抗Jo-1抗體陽(yáng)性的肌炎患者的肺活檢組織中發(fā)現(xiàn)肺泡隔有免疫球蛋白和補(bǔ)體的沉積，推測(cè)抗Jo-1抗體參與肺部免疫復(fù)合物的形成，觸發(fā)巨噬細(xì)胞活化，釋放趨化因子，募集中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，造成肺損傷［1，27］。

2.3 診斷 抗Jo-1抗體綜合征的初診誤診率較高，患者1就診前半年存在呼吸道癥狀，其他癥狀不典型，未予重視及治療，此次發(fā)病于外院僅查胸部CT提示有肺間質(zhì)性改變，但未查自身抗體而漏診。1例患者關(guān)節(jié)癥狀表現(xiàn)明顯，易誤診為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，因此，對(duì)于發(fā)現(xiàn)原因不明的間質(zhì)性肺病及以關(guān)節(jié)疼痛為首發(fā)癥狀且RF、抗CCP抗體陰性時(shí)，應(yīng)重視詢問(wèn)病史、詳細(xì)體格檢查及自身抗體、肌酶譜測(cè)定等協(xié)助診斷。

2.4 治療 抗Jo-1抗體綜合征尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但多主張?jiān)缙趹?yīng)用激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，臨床上多根據(jù)患者的癥狀、肺組織類型、肺活檢結(jié)果確定單藥／聯(lián)合用藥以及初始治療劑量、療程等［28］。本文2例患者雖未行肺組織活檢明確病理類型，但均接受糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，均有一定效果。由于激素和免疫抑制劑的應(yīng)用易造成繼發(fā)性感染，故應(yīng)注意預(yù)防感染等不良反應(yīng)，定期監(jiān)測(cè)。目前已有文獻(xiàn)報(bào)道免疫球蛋白、利妥昔單抗及T淋巴細(xì)胞的外周血自體干細(xì)胞移植等方法用于難治性抗Jo-1抗體綜合征，均有較好的療效［4，29］。臨床醫(yī)生應(yīng)提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，以減少漏診、誤診，以改善患者預(yù)后。

作者貢獻(xiàn)：楊潔進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析，數(shù)據(jù)收集、整理，結(jié)果的分析與解釋，撰寫論文；楊潔、蘇娟、柴克霞進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；蘇娟進(jìn)行論文的中、英文修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。

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