李小龍

（常州市中醫(yī)醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 常州 213003）

華法林已被臨床廣泛應(yīng)用于人工瓣膜置換的抗栓治療和心源性腦栓塞、靜脈血栓栓塞的預(yù)防[1]。華法林為維生素K拮抗劑，會(huì)對(duì)凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成造成影響，口服后8～12 h后可發(fā)揮抗凝作用，1～3 d達(dá)到峰值，停藥后可維持2～5 d抗凝作用[2]。以往臨床對(duì)患者首先給予標(biāo)準(zhǔn)劑量的華法林，根據(jù)其INR值調(diào)整劑量直至INR達(dá)到靶標(biāo)范圍內(nèi)，需多次調(diào)整才能達(dá)到最終適宜的穩(wěn)定維持劑量，臨床應(yīng)用受到一定的限制，尤其對(duì)人工瓣膜置換、房顫等急需抗凝的患者[3]。本研究分析基于基因分型指導(dǎo)下華法林抗凝治療房顫的療效，取得了良好的效果?，F(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年12月～2017年1月我院收治的非瓣膜性房顫患者300例，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。按隨機(jī)數(shù)字表法將57例患者分為兩組，對(duì)照組150例，男67例，女83例；年齡51～79歲，平均年齡（63.89±6.28）歲。觀察組150例，男85例，女65例；年齡50～80歲，平均年齡（62.69±5.14）歲。兩組患者均簽署知情同意書(shū)，基本資料經(jīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可對(duì)比性。

1.2 方法

對(duì)照組按臨床經(jīng)驗(yàn)給予常規(guī)華法林治療：起始劑量為2.5 mg/d，并依據(jù)INR值調(diào)整用量。觀察組按基因分型對(duì)患者實(shí)施個(gè)體化華法林治療：基因分型：CYP2C9*3：AA型AA型24例、AC型4例；VKORC1：TT型26例、CT型2例；CYP4F2：CT型13例、CC型15例；GGCX均為CC型。初始劑量為1.6～4.3 mg/d，連續(xù)給藥7d，監(jiān)測(cè)INR，如未達(dá)標(biāo)則根據(jù)INR值調(diào)整用量。兩組采用華法林治療前先測(cè)定INR，2次/周，按INR值對(duì)華法林劑量進(jìn)行調(diào)整，每次最小調(diào)整單位為0.5～1.0 mg，穩(wěn)定INR于2.0～3.0范圍之內(nèi)。兩組均隨訪6個(gè)月。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

比較兩組華法林預(yù)估劑量、劑量調(diào)整情況、INR達(dá)標(biāo)時(shí)間、華法林達(dá)穩(wěn)定劑量時(shí)間。其中華法林穩(wěn)定劑量為患者≥3次INR值處于目標(biāo)范圍內(nèi)的華法林用藥日劑量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 華法林劑量調(diào)整情況

觀察組中未調(diào)整劑量患者96例（64%），對(duì)照組中未調(diào)整劑量患者51例（34%），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與對(duì)照組相比，觀察組的預(yù)估劑量和實(shí)際劑量較為接近。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者各項(xiàng)臨床指標(biāo)對(duì)比（±s，mg/d）

表1 兩組患者各項(xiàng)臨床指標(biāo)對(duì)比（±s，mg/d）

對(duì)照組 150 2.83±0.65 2.88±0.55 0.316 ＞0.05觀察組 150 3.00 2.69±0.76 2.148 ＜0.05 t 1.384 1.084 - -P＞0.05 ＞0.05 - -

2.2 INR達(dá)標(biāo)時(shí)間和華法林達(dá)穩(wěn)定劑量時(shí)間

觀察組INR達(dá)標(biāo)時(shí)間和華法林達(dá)穩(wěn)定劑量時(shí)間均顯著短于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組INR達(dá)標(biāo)時(shí)間和華法林達(dá)穩(wěn)定劑量時(shí)間對(duì)比（x±s，d）

3 討 論

抗凝治療是預(yù)防房顫患者血栓栓塞事件的有效措施。臨床中以華法林為常見(jiàn)的抗凝藥物，但其劑量個(gè)體差異顯著、治療窗窄，需要對(duì)INR值進(jìn)行頻繁監(jiān)測(cè)，困擾著臨床醫(yī)生和患者[4]。華法林的藥效受基因多態(tài)性、生活習(xí)慣、藥物、并存疾病等多種因素影響。華法林初始劑量過(guò)大，會(huì)縮短INR達(dá)標(biāo)時(shí)間，但會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)；華法林初始劑量過(guò)小，會(huì)延長(zhǎng)INR達(dá)標(biāo)時(shí)間，增加抽血次數(shù)，降低患者治療依從性，而INR達(dá)標(biāo)前空白期過(guò)長(zhǎng)，雖能降低出血風(fēng)險(xiǎn)，但易增加血栓風(fēng)險(xiǎn)。因此，有效確定華法林的初始劑量，實(shí)施個(gè)體化治療具有意義的意義。

基于藥物基因組學(xué)的華法林個(gè)體化抗凝治療是當(dāng)前研究熱點(diǎn)。CYP4F2、VKORC1、CYP2C9、GGCX基因是與我國(guó)人群華法林個(gè)體化治療系最密切的基因。CYP4F2、CYP2C9參與體內(nèi)華法林的代謝過(guò)程，VKORC1、GGCX是維生素K環(huán)循環(huán)中的酶類。上述4個(gè)基因編碼蛋白功能的改變對(duì)個(gè)體華法林使用劑量會(huì)造成影響。本研究結(jié)果顯示，觀察組中未調(diào)整劑量患者比例高于對(duì)照組；與對(duì)照組相比，觀察組的預(yù)估劑量和實(shí)際劑量較為接近；觀察組INR達(dá)標(biāo)時(shí)間和華法林達(dá)穩(wěn)定劑量時(shí)間均顯著短于對(duì)照組，說(shuō)明基于基因分型指導(dǎo)下華法林抗凝治療房顫，預(yù)估華法林初始劑量的準(zhǔn)確性更高，能縮短INR達(dá)標(biāo)時(shí)間和華法林達(dá)穩(wěn)定劑量的時(shí)間。在華法林初始劑量個(gè)體化且INR達(dá)標(biāo)穩(wěn)定后，需定期對(duì)患者凝血功能進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并實(shí)施隨訪，根據(jù)患者情況對(duì)華法林給藥劑量及時(shí)調(diào)整，確保長(zhǎng)期抗凝治療安全性和有效性。

綜上所述，基因分型指導(dǎo)下華法林抗凝治療房顫能有效縮短INR達(dá)標(biāo)時(shí)間和華法林達(dá)穩(wěn)定劑量時(shí)間，利于提高華法林的臨床應(yīng)用率。

[1] 黨亞南,黨亞?wèn)|.華法林聯(lián)合參松養(yǎng)心膠囊治療心房顫動(dòng)的療效及對(duì)血清MMP-2和hs-CRP的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2017,15(17):2101-2103.

[2] 胡勇平.基層醫(yī)院臨床藥師指導(dǎo)華法林抗凝治療非瓣膜病心房顫動(dòng)與傳統(tǒng)治療的差異[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志,2017,37(03):294-296.

[3] 劉 娜,張抗懷,蘇燕勝,等.基因分型指導(dǎo)非瓣膜性房顫患者華法林抗凝治療的研究[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志,2016,36(08):654-658.

[4] 丁 征,鄭英麗,陳星偉,等.VKORC1基因分型對(duì)華法林起始抗凝治療的影響和臨床指導(dǎo)意義[J].中國(guó)循環(huán)雜志,2016,31(z1):35.