馬小雯,王梅芳,陳劍芳,董春霞,楊林花

(山西醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)院血液科,太原 030001;*

髓系肉瘤(myeloidsarcoma,MS)是一種罕見(jiàn)的由髓系來(lái)源的幼稚細(xì)胞浸潤(rùn)、破壞髓外組織原有結(jié)構(gòu)形成的實(shí)體腫瘤,也被稱為粒細(xì)胞肉瘤(granulocyticsarcoma,GS),也由于富含MPO使其切面呈綠色被稱為綠色瘤(chloroma)。其分類可包括孤立性MS和白血病髓外浸潤(rùn)性MS。孤立性MS指先于急性髓系白血病(AML)發(fā)生,30 d內(nèi)骨髓檢查無(wú)異常,常進(jìn)展為白血病。白血病髓外浸潤(rùn)性MS是指同時(shí)與AML發(fā)生或繼發(fā)出現(xiàn),當(dāng)出現(xiàn)在慢性粒細(xì)胞白血病中時(shí),也可作為疾病進(jìn)展為AML的先兆。本文回顧性分析了本科室收治的3例MS病例,均為白血病髓外浸潤(rùn)性MS,結(jié)合復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn),從MS臨床特點(diǎn)、治療方案等進(jìn)行總結(jié)。

1 病例報(bào)告

患者1,男,47歲,因排尿排便困難6月,右上后牙疼痛3月于2015年2月就診于我院普外科,后轉(zhuǎn)入我院口腔科行右上牙齦腫物切除術(shù),術(shù)后病理提示髓系肉瘤,遂轉(zhuǎn)入我科。查體:胸背部皮膚可見(jiàn)散在結(jié)節(jié)狀腫塊,直徑0.5-2 cm,色暗紅,無(wú)觸痛,質(zhì)中等,邊界清楚,有瘢痕,骶尾部可見(jiàn)一12 cm瘢痕,右下頜可觸及1個(gè)約1.5 cm×1.5 cm淋巴結(jié),質(zhì)地較韌,活動(dòng)度尚可。下腹壁膀胱造瘺,局部無(wú)紅腫。骨髓象:增生活躍,粒單系占49.5%,其中原粒單+幼單占31.5%,紅系占18.5%,以中晚紅為主;染色體核型為正常核型;AML基因突變篩查檢測(cè):NPM1A型突變,DNMT3A突變,PHF6突變,TET2突變,ASXL1突變,CEBPA突變。牙齦腫物免疫組化:MPO(+),LCA(+),Vimentin(+),CD56(-),CgA(-),Syn(-),CD3(-),CD20(-),Ki-67(+)(90%),CD34(+),CD38(部分+),CD99(+),CD138(-),TdT(-),診斷考慮髓系肉瘤。腰椎MRI:骶2-5椎體骶管內(nèi)及后方軟組織形態(tài)、信號(hào)異常,結(jié)合病史,轉(zhuǎn)移不除外。行腰椎穿刺術(shù)并鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤、阿糖胞苷、地塞米松1次治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移,腦脊液檢查無(wú)明顯異常。后予以地西他濱聯(lián)合DA方案[地西他濱15 mg/(m2·d),d1-3;柔紅霉素60 mg/(m2·d),d4-6;阿糖胞苷100 mg/(m2·d),d4-10]化療,皮疹明顯消退。此后患者放棄化療,隨訪于病程第7月死亡。

患者2,女,36歲,因發(fā)現(xiàn)頸部包塊進(jìn)行性腫大2月于2016年3月入我院血液科。查體:雙側(cè)頜下、頸部、鎖骨上區(qū)、左側(cè)腋窩頂群、雙側(cè)腹股溝下群淋巴結(jié)腫大,最大為左側(cè)鎖骨上群,約2 cm×1 cm,質(zhì)硬,表面光滑,活動(dòng)度差,無(wú)壓痛。行左鎖骨上淋巴結(jié)病理:淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)消失,淋巴細(xì)胞彌漫增生,初步考慮淋巴瘤；免疫組化示:可見(jiàn)多量異常細(xì)胞彌漫增生浸潤(rùn),多項(xiàng)標(biāo)記顯示僅CD43和CD10陽(yáng)性,多項(xiàng)T、B淋巴細(xì)胞標(biāo)記均為陰性。血常規(guī):白細(xì)胞計(jì)數(shù)2.6×109/L,中性粒細(xì)胞絕對(duì)值0.43×109/L,淋巴細(xì)胞絕對(duì)值1.62×109/L,血紅蛋白119.0 g/L,血小板數(shù)110.00×109/L。骨髓象:增生活躍,粒系40%,早幼粒16%,紅系占8%,以中晚紅為主;淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、漿細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、網(wǎng)狀細(xì)胞均可見(jiàn),可見(jiàn)0.5%噬血細(xì)胞,可見(jiàn)20%分類不明細(xì)胞,POX染色(-)。骨髓流式細(xì)胞檢查:18.7%異常早期T細(xì)胞,粒系發(fā)育異常,單核細(xì)胞比例偏高,考慮T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤可能。胸腹部CT:雙側(cè)腋下、頸部多發(fā)腫大淋巴結(jié),腹主動(dòng)脈旁、盆腔及雙腹股溝多發(fā)腫大淋巴結(jié)。染色體分型:46,XX[7],AML全套融合基因檢測(cè):均為陰性,T淋巴瘤克隆性基因重排結(jié)果陽(yáng)性。初步考慮為淋巴肉瘤白血病,予以VCP方案化療,期間病理結(jié)果回報(bào)左鎖骨上淋巴結(jié)髓系腫瘤,TdT、CD10少數(shù)(+),CD43、MPO、CD123均(+),高度懷疑AML。結(jié)合患者病理及流式細(xì)胞檢查不相符合,復(fù)查骨穿,骨髓中可見(jiàn)7.13%異常早期細(xì)胞。骨髓病理+免疫組化:CD117(個(gè)別+),CD15(+),MPO(多量+),Ki-67(+),TdT(個(gè)別+),CD34(少數(shù)+),CD5(少數(shù)+)。換部位行腹股溝淋巴結(jié)穿刺,病理回報(bào):(左腹股溝淋巴結(jié))未見(jiàn)淋巴結(jié)結(jié)構(gòu),單一腫瘤細(xì)胞增生,可見(jiàn)多量異常細(xì)胞彌漫性增生浸潤(rùn),多數(shù)細(xì)胞CD43,MPO陽(yáng)性,TdT(少數(shù)+),CD5(少數(shù)+),CD2、CD3、CD4僅個(gè)別細(xì)胞陽(yáng)性。最后診斷為急性髓系肉瘤白血病,伴有T細(xì)胞表達(dá),后予以標(biāo)準(zhǔn)DA方案化療,疾病達(dá)完全緩解,后予以鞏固化療6療程,隨訪至今生存良好。

患者3,男,44歲,因AML異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)后10月發(fā)現(xiàn)左側(cè)睪丸增大于2017年9月入我院血液科。2016年2月出現(xiàn)頭痛、頭暈、乏力,血常規(guī)示白細(xì)胞數(shù)297.42×109/L,血紅蛋白和血小板減低,經(jīng)骨髓象、染色體、融合基因、免疫分型等診斷為急性粒細(xì)胞白血病(高白細(xì)胞性,AML1/ETO陽(yáng)性,ASXL2突變陽(yáng)性),經(jīng)降白細(xì)胞后給予DA方案誘導(dǎo)化療,基因轉(zhuǎn)陰,ETO定量低表達(dá),之后給予MD-DA、HD-MA、HD-TA、AA方案強(qiáng)化鞏固治療,行腰穿和鞘注化療藥物預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病5次,腦脊液未見(jiàn)異常。2016年11月6日和其哥哥配型HLA全相合,行異基因造血干細(xì)胞移植術(shù),+14 d植入成功,后出現(xiàn)皮膚、黏膜慢性移植物抗宿主疾病(graft versus host disease,GVHD),予以抗GVHD治療后好轉(zhuǎn),多次復(fù)查骨髓象、MRD及基因提示疾病持續(xù)緩解,AML1-ETO為0,WT-1不高。+10月發(fā)現(xiàn)左側(cè)睪丸增大,復(fù)查骨髓象、MRD提示疾病持續(xù)緩解,融合基因示ETO定量低表達(dá),ASXL2持續(xù)陰性。陰囊及精索局部彩超示左側(cè)睪丸體積稍大(左側(cè)為4.4 cm×2.3 cm×3.5 cm,右側(cè)為3.7 cm×1.5 cm×2.4 cm),左側(cè)睪丸內(nèi)不均質(zhì)高回聲結(jié)節(jié),大小為3.2 cm×2.0 cm,幾乎占據(jù)睪丸的2/3,病理診斷:(左睪丸結(jié)節(jié))送檢活檢組織,其間可見(jiàn)異型增生細(xì)胞浸潤(rùn),細(xì)胞核橢圓形、不規(guī)則形,結(jié)合免疫組化結(jié)果符合粒細(xì)胞肉瘤。免疫組化結(jié)果:MPO(+),CD15(部分+),Ki67(局灶陽(yáng)性,約占70%),AE1/AE3(-),CD3(-),CD20(-),LCA(+),Vimentin(-),符合粒細(xì)胞肉瘤。于2017年11月行單純雙側(cè)睪丸切除術(shù),隨訪至今仍生存。

2 討論

髓系肉瘤作為一種髓系來(lái)源的原始細(xì)胞生長(zhǎng)于髓外所構(gòu)成的實(shí)體腫瘤,發(fā)生時(shí)間可以先于、同時(shí)或者繼發(fā)于AML、CML、MPD、MDS等病,發(fā)生率約為2.4%-8%,由于相當(dāng)一部分病人是在尸檢時(shí)才被確診,故實(shí)際發(fā)病率遠(yuǎn)高于此[1]。在一些特殊類型的白血病中發(fā)病率更高,如在伴有t(8,21)染色體異常病人中可高達(dá)18%-24%,嬰兒白血病可高達(dá)25%[2]。MS最常見(jiàn)的發(fā)生部位為皮膚,其次為軟組織、骨和淋巴結(jié),此外,全身各個(gè)部位都可以發(fā)生,因此不同部位癥狀各有所不同,通常表現(xiàn)為無(wú)痛性腫物,也可以疼痛明顯伴有壓迫癥狀,如神經(jīng)壓迫癥狀、梗阻性黃疸、泌尿道梗阻、腸梗阻、消化道出血甚或是心血管系統(tǒng)癥狀如心衰等。淋巴結(jié)及皮膚軟組織的浸潤(rùn)對(duì)化療反應(yīng)較好,當(dāng)骨組織受累時(shí)則需要考慮聯(lián)合放療治療[3]。

髓系肉瘤約50%的患者行骨髓或外周血細(xì)胞遺傳學(xué)檢查可見(jiàn)異常。較常見(jiàn)的有t(8;21)染色體異常,Pileri等[4]報(bào)道發(fā)生率約為3.3%(30個(gè)病例中出現(xiàn)1例)。其次為inv16,其在兒童患者中發(fā)生率更高,Dusenbery等[5]報(bào)道可高達(dá)13%。其他染色體異常,如5號(hào)或7號(hào)染色體單體、8號(hào)染色體三體等異常均有報(bào)道但發(fā)生率極低[6]。NPM1、FLT3-ITD作為較常見(jiàn)的AML的基因突變類型,在MS中預(yù)后意義仍不明確。Falini等[7]統(tǒng)計(jì)的181例病人中NPM1突變出現(xiàn)率為15%,在其研究中,NPM1陽(yáng)性與MS患者預(yù)后不良有關(guān),故存有爭(zhēng)議。本研究中有1例患者伴有NPM1A型突變,患者生存時(shí)間僅為5個(gè)月。

髓系肉瘤有著較高的誤診率,常被誤診為淋巴瘤、其他惡性腫瘤、惡性黑色素瘤、髓外造血組織增生或炎癥[1]。MS從組織形態(tài)學(xué)上可以將其分為三類,分化程度由成熟度差到較成熟可分為:母細(xì)胞型、未成熟型和分化型[8]。組織切片的免疫學(xué)表型作為診斷GS的重要依據(jù),常見(jiàn)的MS免疫組化的標(biāo)志物有:CD68/PG-M1、CD68/KP1、MPO、CD117、CD99、溶菌酶(lysozyme)、CD34、TdT、CD56、CD61、CD30、血型糖蛋白(glycophorin)、CD4、CD13、CD33等,除此之外,還可見(jiàn)原始單核細(xì)胞的標(biāo)志物:CD14,CD163和CD11c[3]。其中,MPO和CD68被認(rèn)為對(duì)MS診斷敏感性和特異性較高[9]。CD68/KP1在大部分髓系肉瘤都表達(dá),而CD68/PG-M1是單核細(xì)胞較特異的抗原。CD34是原始細(xì)胞的標(biāo)記物,表達(dá)于造血干/祖細(xì)胞表面,可表達(dá)于60%的母細(xì)胞型MS,在MPO陰性時(shí)提示診斷。同時(shí),若CD20、CD45RO、CD79a和CD3陰性,作為T細(xì)胞和B細(xì)胞的標(biāo)志,可進(jìn)一步與淋巴瘤鑒別診斷。本研究中第2例MS表達(dá)MPO,CD34、CD117、CD15、CD99且伴有T系表達(dá),被誤診為T淋巴母細(xì)胞瘤,多部位活檢才最終確診。

MS孤立型或髓外浸潤(rùn)型均首選AML或CML化療,其次可考慮手術(shù)、局部化療、造血干細(xì)胞移植及生物靶向治療。MS是全身疾病的局部表現(xiàn),越早予以化療疾病無(wú)進(jìn)展生存期則會(huì)相應(yīng)延長(zhǎng)。Neiman等[10]報(bào)道15例確診為孤立性MS患者均未接受化療,最終進(jìn)展為急性白血病的平均時(shí)間為10個(gè)月(最短為1個(gè)月,最長(zhǎng)為49個(gè)月);相反,接受化療的42例患者中的25例疾病進(jìn)展時(shí)間則大于11個(gè)月。Yamauchi等[11]在不同化療方案的對(duì)比中,與最初被誤診為淋巴瘤、肉瘤和多發(fā)性骨髓瘤而采用其他細(xì)胞毒藥物進(jìn)行化療組相比,采用AML方案化療包含阿糖胞苷的化療能夠延長(zhǎng)DFS。

放射療法的治療價(jià)值仍存有爭(zhēng)議。Tsimberidou等[12]認(rèn)為孤立性MS采用放療能夠延長(zhǎng)無(wú)治療失敗生存時(shí)間(FFS)但對(duì)總生存期(OS)無(wú)影響。Avni等[13]對(duì)19例MS(2例為孤立性MS)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)放療對(duì)于患者的中位生存時(shí)間影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.79)。同樣Lan等[8]將化療聯(lián)合放療組與單獨(dú)化療組相比,5年生存率無(wú)差異。目前僅有一些回顧性研究分析了骨髓造血干細(xì)胞移植對(duì)于MS的治療價(jià)值。Avni等[13]對(duì)19例MS研究認(rèn)為骨髓移植可明顯延長(zhǎng)患者的總生存期(P=0.018),若年齡小于47.5歲,染色體分組為良好或中等者死亡風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步降低,未接受移植治療與接收移植相比,死亡風(fēng)險(xiǎn)增加(HR=1.88)。Chevallier等[14]回顧性分析了99例多中心、異基因造血干細(xì)胞移植治療的研究,30例孤立型MS與69例白血病伴發(fā)MS相比,兩組間5年無(wú)白血病生存率(30%vs37%),5年總生存率(33%vs51%)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。自體造血干細(xì)胞移植治療MS仍有爭(zhēng)議,有待進(jìn)一步研究。

復(fù)發(fā)難治型AML采用傳統(tǒng)化療方案難以獲得長(zhǎng)期生存,多種新型靶向藥物的使用期望能夠改善這類病人的預(yù)后。這些新型藥物如FLT3-ITD抑制劑、單克隆抗體(如CD33單抗吉妥珠單抗奧佐米星)等,對(duì)伴有特定分子遺傳學(xué)異常的MS患者的療效尚在研究中,能否從這些新藥中獲益將作為重點(diǎn)研究方向[3,15]。

綜上所述,MS作為一種少見(jiàn)疾病,應(yīng)充分結(jié)合患者病史、影像學(xué)表現(xiàn)、腫塊及骨髓病理檢查、細(xì)胞遺傳學(xué)等檢查避免誤診,盡早診斷并早期予以AML相關(guān)化療及造血干細(xì)胞移植治療,以改善患者的預(yù)后,提高長(zhǎng)期生存率。

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