心室顫動(dòng)藥物與電學(xué)治療評(píng)價(jià)

高于斯 賀鵬康 周菁

據(jù)統(tǒng)計(jì)，在歐洲及北美每10萬(wàn)人口每年就會(huì)出現(xiàn)50～100 次的心源性猝死事件(SCD)，其中一半與室性心律失常相關(guān)[1]。導(dǎo)致心源性猝死的室性心律失常主要包含無(wú)脈型室速、尖端扭轉(zhuǎn)型室速、心室撲動(dòng)、心室顫動(dòng)(室顫)。而室顫是其中最為兇險(xiǎn)的一種心律失常。室顫是指心室發(fā)生無(wú)序的激動(dòng)，致使心室規(guī)律有序的激動(dòng)和舒縮功能消失，導(dǎo)致功能性的心臟停搏，若不及時(shí)轉(zhuǎn)復(fù)可致死。2017年AHA/ACC/HRS室性心律失常的管理及心臟性猝死的預(yù)防指南中描述室顫的心電圖表現(xiàn)為快速的、粗大的、極其不規(guī)整的顫動(dòng)波，頻率通常>300次/min。鑒于室顫的危險(xiǎn)性，早期識(shí)別室顫的危險(xiǎn)人群并給予預(yù)防及相關(guān)治療顯得尤為重要。

1 室顫的流行病學(xué)

1.1 心室顫動(dòng)及急性冠脈綜合征

院前急救中被發(fā)現(xiàn)為室顫的患者中在院內(nèi)發(fā)現(xiàn)50%存在急性冠脈綜合征的證據(jù)[2]。入院的非ST段抬高型急性冠脈綜合征中發(fā)現(xiàn)7.6%的患者在院內(nèi)發(fā)生了室速或室顫，其中60%發(fā)生在48 h之內(nèi)[3]。而ST段抬高型心肌梗死中11.6%的患者在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)術(shù)前發(fā)生了室顫[4]。這些研究均提示室顫是急性冠脈綜合征預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素[5]?？梢?jiàn)，室顫和急性冠脈綜合征息息相關(guān)。

1.2 室顫的危險(xiǎn)因素

因?yàn)槭翌澟c急性冠脈綜合征的緊密聯(lián)系，兩者的危險(xiǎn)因素存在很大程度的重疊。其余合并器質(zhì)性心臟病比如心肌病、瓣膜病，合并非器質(zhì)性心臟病如長(zhǎng)QT綜合征、短QT綜合征、Brugada綜合征、兒茶酚胺敏感型室速、預(yù)激綜合征等也是室顫的危險(xiǎn)因素。低射血分?jǐn)?shù)是室顫的很強(qiáng)的預(yù)測(cè)因子[6]。除此之外QRS時(shí)限、QT間期的長(zhǎng)度、運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)后的室早等均是室顫的預(yù)測(cè)因素。然而，目前室顫在普通人群中很難進(jìn)行危險(xiǎn)分層，現(xiàn)階段更多的是針對(duì)各個(gè)不同的疾病進(jìn)行相關(guān)的危險(xiǎn)分層并據(jù)此確定后續(xù)的治療方案。

2 室顫的急性期處理

當(dāng)患者發(fā)生室顫時(shí)首先需進(jìn)行心肺復(fù)蘇以及非同步電除顫。盡快識(shí)別、盡早心肺復(fù)蘇是搶救的關(guān)鍵。若沒(méi)有進(jìn)行心肺復(fù)蘇，每過(guò)1 min死亡率約升高6%～10%。而心肺復(fù)蘇可將這概率降至3%～4%。然而室顫的搶救主要依靠電除顫[7]。搶救生還的概率與恢復(fù)正常心律的時(shí)間息息相關(guān)，每過(guò)1 min搶救生還的概率就下降8%～10%[8]。同時(shí)需尋找相關(guān)的病因，如若因?yàn)榧毙怨诿}綜合征引起的心律失常，盡早完善冠狀動(dòng)脈造影行介入治療顯得格外重要[9]。

目前為止對(duì)于室顫的急性期管理的藥物治療中證據(jù)較多的藥物主要是胺碘酮和利多卡因。胺碘酮是一類廣譜抗心律失常藥物，可阻斷鈉、鉀、鈣通道和α、β受體，早在1999年的ARREST研究中就已經(jīng)奠定了胺碘酮在心源性猝死(如室顫及無(wú)脈性室速)治療中的地位。自2000年起AHA的室性心律失常管理指南也在室顫或無(wú)脈性室速的治療推薦中將胺碘酮作為一線的抗心律失常用藥。包括2002年ALIVE研究均證實(shí)胺碘酮不僅可以提高轉(zhuǎn)復(fù)成功率，同時(shí)對(duì)存活率也存在益處[10-11]。胺碘酮因此也長(zhǎng)期用于難以轉(zhuǎn)復(fù)的室顫的藥物治療。多項(xiàng)研究證實(shí)利多卡因與胺碘酮及安慰劑比較，雖然其可以提高轉(zhuǎn)復(fù)成功率，但未發(fā)現(xiàn)對(duì)存活率及出院預(yù)后的益處[11-12]。

利多卡因是Ⅰb類抗心律失常藥物，阻斷鈉通道，從而降低傳導(dǎo)性及自律性。利多卡因因?yàn)樵诖婊盥始邦A(yù)后方面在既往的研究中劣于胺碘酮，在指南中一直作為二線的轉(zhuǎn)復(fù)藥物。但也有一些研究有不同的結(jié)果，如Khan等[13]在2017年發(fā)布的Meta分析中認(rèn)為，利多卡因首先在轉(zhuǎn)復(fù)成功率方面明顯高于胺碘酮及安慰劑，使用利多卡因的患者出院的比例不低于甚至高于胺碘酮及安慰劑。其他人也指出胺碘酮在使用的過(guò)程中常見(jiàn)低血壓、緩慢性心律失常的并發(fā)癥，且存在相關(guān)禁忌，而利多卡因在使用過(guò)程中則相對(duì)少見(jiàn)。尼非卡蘭是Ⅲ類抗心律失常藥物，相對(duì)于胺碘酮，無(wú)明顯負(fù)性肌力及降低血壓作用，但延長(zhǎng)QT間期，存在誘發(fā)Tdp的風(fēng)險(xiǎn)，需避免與胺碘酮同時(shí)應(yīng)用。在Tagami等[14]的研究中尼非卡蘭在電復(fù)律無(wú)效的患者中效果與胺碘酮相當(dāng)。但尼非卡蘭因?yàn)橹С值难芯繑?shù)量較少，目前證據(jù)還不夠充分。因?yàn)獒槍?duì)心源性猝死搶救的相關(guān)RCT研究不多，選取病例數(shù)較少，所以目前猝死急救時(shí)的抗心律失常用藥仍存在較多爭(zhēng)議，目前2017年AHA/ACC/HRS的指南仍指出對(duì)于多次電除顫仍不能轉(zhuǎn)復(fù)的患者，胺碘酮可作為一線的抗心律失常藥物，而利多卡因作為二線用藥(Ⅱa指征)[15]。

對(duì)于急性心肌梗死的患者中出現(xiàn)室顫，Killip分級(jí)為Ⅰ、Ⅱ級(jí)的患者，早期β受體阻滯劑的使用不僅可減少室速、室顫的發(fā)生，也可以降低死亡率，靜脈效果則優(yōu)于口服[16]。

3 室顫的器械治療

室顫的院外搶救存活率非常低。院外心肺復(fù)蘇術(shù)(CPR)的比例只有不足40%，搶救存活率為0～21%。20世紀(jì)80年代起為了預(yù)防心源性猝死，植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)被發(fā)明并首次在人類中使用，此后不斷地進(jìn)步升級(jí)。近20年來(lái)不斷出現(xiàn)關(guān)于ICD的臨床試驗(yàn)，在ICD的二級(jí)預(yù)防及一級(jí)預(yù)防上都有非常充分的證據(jù)。二級(jí)預(yù)防中的AVID研究、CIDS研究、CASH研究均提示ICD的植入較抗心律失常藥物能為心源性猝死的二級(jí)預(yù)防患者帶來(lái)獲益[17-19]。一項(xiàng)Meta分析證實(shí)，ICD的植入相比胺碘酮能使死亡率降低28%，在6年的隨訪中延長(zhǎng)約4個(gè)月的壽命[20]。近些年來(lái)在ICD一級(jí)預(yù)防中的證據(jù)也越來(lái)越充分，在缺血性心臟病及非缺血性心臟病中均有相關(guān)證據(jù)。

心肌梗死后患者惡性心律失常常見(jiàn)，心源性猝死的存活率很低，心梗后的室顫或其他惡性心律失常的一級(jí)預(yù)防則非常重要。MADIT研究入選了心梗后射血分?jǐn)?shù)降低、有非持續(xù)性室速的患者[21]。MUSTT研究則入選了心梗后電生理檢查中誘發(fā)出非持續(xù)性室速的患者[22]。兩者都提示ICD能夠減少患者的死亡率，改善患者預(yù)后。而隨后的MADIT-Ⅱ 研究中則入選了心梗后射血分?jǐn)?shù)<30%但無(wú)室性心動(dòng)過(guò)速的患者，研究發(fā)現(xiàn)在平均僅20個(gè)月的隨訪中，ICD的植入能使死亡率降低31%[23]。而隨后又對(duì)患者進(jìn)行了為期8年的隨訪，證實(shí)ICD的植入可以為患者帶來(lái)持續(xù)的獲益，針對(duì)合適患者的ICD植入能帶來(lái)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)上的獲益[22]。可以說(shuō)這項(xiàng)研究在ICD的一級(jí)預(yù)防中具有里程碑式的地位。

在一個(gè)非缺血性心臟病的一級(jí)預(yù)防研究的META分析中，共分析了CAT研究、AMIOVIRT研究、DEFINITE研究、COMPANION研究、SCD-HEFT研究、DANISH研究的數(shù)據(jù)，這些研究主要對(duì)象是射血分?jǐn)?shù)降低的非缺血性心臟病的心功能不全的患者，對(duì)于這些患者ICD的植入能使全因死亡率降低21%[24]。

因?yàn)槭翌澔蚱渌麗盒孕穆墒С５牟∫虮容^復(fù)雜也難以預(yù)測(cè)，目前的臨床研究常用心功能的分級(jí)或射血分?jǐn)?shù)來(lái)選擇患者。隨著病因?qū)W的不斷進(jìn)展，更多預(yù)測(cè)惡性心律失常的方式，更詳細(xì)且準(zhǔn)確的危險(xiǎn)分層方式的出現(xiàn)，相信會(huì)在不久的將來(lái)調(diào)整ICD的適應(yīng)證。目前為止，國(guó)內(nèi)最新指南對(duì)于ICD植入的Ⅰ類適應(yīng)證包含以下幾種情況，① 非可逆性原因?qū)е碌氖翌澔蜓鲃?dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的持續(xù)室速，引起的心臟驟停存活者；② 合并自發(fā)性持續(xù)性室速的器質(zhì)性心臟病患者；③ 不明原因的暈厥患者，電生理檢查誘發(fā)出血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定持續(xù)室速或室顫；④ 心梗40 d以上，LVEF≤35%，心功能Ⅱ或Ⅲ級(jí)患者；⑤ 心功能Ⅱ或Ⅲ級(jí)，LVEF≤35%的非缺血性心肌病患者；⑥ 心梗40 d以上，LVEF≤30%，且心功能Ⅰ級(jí)患者；⑦ 心梗后非持續(xù)室速，LVEF≤40%，電生理檢查誘發(fā)出室顫或持續(xù)室速[25]。

全皮下ICD(S-ICD)在預(yù)防心源性猝死方面與ICD效果相似，為無(wú)靜脈途徑而不能接受ICD的患者提供了新方法，并且能夠避免大多數(shù)與經(jīng)靜脈ICD相關(guān)的并發(fā)癥。IDE研究及EFFORTLESS研究均證實(shí)了S-ICD的安全性及有效性[26-29]。目前指南推薦S-ICD用于那些不需要起搏功能的符合ICD指征，尤其是那些不適宜進(jìn)行血管介入操作的患者。

無(wú)論是ICD還是S-ICD的植入都需要一定的等待期，都需要完成手術(shù)，并且這些手術(shù)基本上是不可逆的?？纱┐魇叫穆赊D(zhuǎn)復(fù)除顫器(WCD)給存在心源性猝死風(fēng)險(xiǎn)的患者提供了暫時(shí)的治療方法。因?yàn)镮CD在早期植入方面的獲益還未得到證實(shí)，同時(shí)針對(duì)一些可逆轉(zhuǎn)的惡性心律失常的高風(fēng)險(xiǎn)人群(比如，甲狀腺功能亢進(jìn)，可進(jìn)行再血管化的心肌梗死)中猝死預(yù)防不適宜應(yīng)用ICD。WCD可以為以上這些患者或者因?yàn)楦腥镜仍蛐枰鼡QICD的患者提供一種暫時(shí)的治療方法。但WCD存在一定的局限性，如生活的舒適度，不恰當(dāng)?shù)姆烹姷萚30]。

4 慢性期藥物管理

ICD雖然可有效地終止室顫，但是并不能預(yù)防室顫發(fā)生。在ICD術(shù)后仍可能出現(xiàn)電風(fēng)暴。在SHIED研究中電風(fēng)暴在ICD術(shù)后的發(fā)生率約23%，也證實(shí)存在電風(fēng)暴是提示患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，尤其ICD術(shù)后的患者反復(fù)放電會(huì)很大程度地影響患者的生活質(zhì)量[31]。所以抗心律失常藥物的使用對(duì)減少患者電風(fēng)暴出現(xiàn)及改善患者預(yù)后和生活質(zhì)量至關(guān)重要。

4.1 β受體阻滯劑

β受體阻滯劑主要作用于β受體，抑制交感興奮對(duì)心肌細(xì)胞的影響，減少Ca2+、Na+內(nèi)流，減少K+外流，延遲動(dòng)作電位時(shí)間，延長(zhǎng)傳導(dǎo)時(shí)間，抑制折返，降低心肌自律性。最終提高了室顫的閾值，降低猝死風(fēng)險(xiǎn)，終止電風(fēng)暴。β受體阻滯劑因?yàn)槠溆行约鞍踩砸恢弊鳛橐痪€的抗室性心律失常藥物，積累了很多的證據(jù)。在心功能不全及心肌梗死后的患者中積累了非常強(qiáng)的證據(jù)。如美托洛爾、比索洛爾、卡維地洛在心功能不全的患者中的使用可以減少SCD發(fā)生，降低死亡率，改善患者的預(yù)后[32-34]。在心肌梗死后的患者中β受體阻滯劑也可以減少室顫的發(fā)作[35]。

4.2 Ⅰ類抗心律失常藥物(鈉通道阻滯劑)

鈉通道阻滯劑阻斷快鈉通道，延遲0相除級(jí)時(shí)間。20世紀(jì)90年代前，臨床醫(yī)生常根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)使用Ⅰ類抗心律失常藥物。然而隨著CAST研究的問(wèn)世，證明了Ⅰ類抗心律失常藥物雖然存在抗心律失常作用，但是使心肌缺血患者的死亡率升高[36]。

奎尼丁作為鈉通道阻滯劑還可以阻斷一過(guò)性外向鉀電流(Ito)，常作為Brugada綜合征預(yù)防室顫發(fā)作的用藥[37]。

雷諾嗪是一種新型的抗心律失常藥物，在心室肌抑制晚鈉電流。在心肌缺血情況下，心室肌晚鈉電流異常增大，導(dǎo)致3相復(fù)極時(shí)間延長(zhǎng)，增加復(fù)極不均一性，增加心律失常風(fēng)險(xiǎn)。雷諾嗪抑制心室肌細(xì)胞晚鈉電流，縮短3相復(fù)極時(shí)間，減少?gòu)?fù)極不均一性，從而減少室性心律失常發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)。在一項(xiàng)12位ICD患者的研究中觀察到雷諾嗪的使用可以減少室速及室顫的發(fā)生[38]。在RAID研究中，對(duì)1000多位患者共隨訪(28±16)個(gè)月，發(fā)現(xiàn)雷諾嗪可以降低總體的室速事件，但不減少ICD放電次數(shù)[39]。在MERLIN-36研究中入選非ST段抬高型心肌梗死的患者，證實(shí)雷諾嗪可以減少室速的發(fā)作，但不能減少室顫的發(fā)生，也不能降低死亡率和改善患者的獲益，在這項(xiàng)研究中雷諾嗪的獲益主要局限于心梗急性期的一個(gè)月內(nèi)[40]。

4.3 胺碘酮

胺碘酮是一類廣譜抗心律失常藥物，對(duì)β受體，Na+、K+及Ca2+通道均有作用，急性期應(yīng)用主要體現(xiàn)β受體阻滯劑及Ca2+通道阻斷作用。長(zhǎng)期應(yīng)用體現(xiàn)多離子通道阻斷作用。雖然在一些研究中顯示了胺碘酮的使用可以減少SCD的發(fā)生，減少ICD的放電次數(shù)[17]，但是更多的研究認(rèn)為胺碘酮降低猝死率的長(zhǎng)期效果仍不明確，與安慰劑及β受體阻滯劑相比無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)[41-42]。長(zhǎng)期應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意它的多種副作用，如肺纖維化、甲狀腺毒性、神經(jīng)系統(tǒng)毒性等[43]。

4.4 索他洛爾

索他洛爾是一種特殊類型β受體阻滯劑，存在Ⅲ類抗心律失常作用，有對(duì)抗室性心律失常作用。在SWORD研究中，觀察心肌梗死后心功能不全患者服用索他洛爾減少室性心律失常的作用。其入選3121位患者后試驗(yàn)被終止，因?yàn)樗魉鍫柵c安慰劑相比使患者的死亡率明顯升高[44]。索他洛爾應(yīng)避免在射血分?jǐn)?shù)<20%的患者中使用，因?yàn)榭赡軙?huì)增加心功能不全導(dǎo)致的呼吸困難。

5 射頻消融術(shù)

目前指南中對(duì)室顫消融無(wú)一線推薦，射頻消融術(shù)往往作為ICD、藥物治療之外的一種補(bǔ)充治療手段，一些臨床研究也展示了射頻消融治療的潛力。射頻消融術(shù)的預(yù)后和風(fēng)險(xiǎn)，與心律失常的發(fā)生機(jī)制以及異常電生理活動(dòng)的位置有關(guān)。室顫有時(shí)是由室早或室速誘發(fā)。消融方式上主要以誘發(fā)室顫的室早或室速為消融靶點(diǎn)。即便是室早或室速表現(xiàn)不明顯的患者，也應(yīng)積極尋找可能誘發(fā)室顫的相關(guān)證據(jù)。近些年的研究發(fā)現(xiàn)在一些特定的，如心肌梗死后、長(zhǎng)QT綜合征、右室流出道室速的患者中，射頻消融術(shù)可能為患者帶來(lái)獲益[45]。多個(gè)病例報(bào)道心梗后出現(xiàn)室性心律失常的患者均在浦肯野纖維細(xì)胞發(fā)現(xiàn)室顫觸發(fā)位點(diǎn)，對(duì)此可成功進(jìn)行射頻消融[46-48]。在長(zhǎng)期預(yù)后方面，Knecht等[49]在一項(xiàng)多中心研究中對(duì)38位室顫患者進(jìn)行了為期5年的隨訪，這些受訪者均是藥物控制不佳的、室早誘發(fā)的室顫，后行射頻消融術(shù)的患者。5年隨訪中82%的患者再無(wú)室顫復(fù)發(fā)。在另一項(xiàng)研究中，總共隨訪了70位室顫患者，其中28人行射頻消融術(shù)，平均隨訪864 d，消融組的患者死亡率為14.3%，非消融組為38.1%，室顫及室速的復(fù)發(fā)率在消融組為57.1%，而非消融組為73.8%。消融組的死亡率明顯降低[50]。在這兩項(xiàng)研究中均提示對(duì)合適的患者選擇進(jìn)行射頻消融可以降低射頻者室顫復(fù)發(fā)率和ICD放電次數(shù)，改善患者的生活質(zhì)量。

6 左心交感神經(jīng)去除

左心交感神經(jīng)去除術(shù)(left cardiac sympathetic denervation, LCSD)是一種通過(guò)手術(shù)方式切除支配心臟的交感神經(jīng)結(jié)，減少交感活性的治療方法。它主要用于無(wú)法耐受β受體阻滯劑或最高劑量β受體阻滯劑治療后效果仍不佳的長(zhǎng)QT綜合征及兒茶酚胺敏感型多形性室速的患者，以減少室速及室顫的發(fā)生。LCSD可以使QTC平均縮短90 ms，基本不降低患者靜息狀態(tài)時(shí)的心率，但平均降低運(yùn)動(dòng)時(shí)的心率約40次/min[51]。荷蘭的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，87%的患者在LCSD術(shù)后感受到心臟事件的減少，47%的患者再也沒(méi)有發(fā)生心臟事件[52]。雖然從這些研究中LCSD的有效性可見(jiàn)一斑，但是這項(xiàng)手術(shù)仍存在多種手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥，如氣胸、Horner綜合征等。而腔鏡下的LCSD或許可以減少相關(guān)的手術(shù)并發(fā)癥，且有效性與之前荷蘭的研究基本一致[53]。目前可能還需更多的證據(jù)來(lái)支持LCSD的有效性及安全性。

LCSD目前開(kāi)展得不多，也沒(méi)有相關(guān)遠(yuǎn)期預(yù)后的研究。指南目前推薦指征為對(duì)于長(zhǎng)QT綜合征的患者，① 符合高危的長(zhǎng)QT綜合征，β受體阻滯劑無(wú)效果、不耐受或者治療效果不佳的患者；② ICD植入術(shù)后反復(fù)放電，β受體阻滯劑已加至最大可耐受劑量時(shí)的患者。而高危長(zhǎng)QT綜合征的表現(xiàn)包括QTc>500 ms、基因型為L(zhǎng)QT2型及LQT3型、女性LQT2型患者、40歲以下的年輕患者、出現(xiàn)癥狀的10歲以下患者以及既往發(fā)生過(guò)SCD的患者。對(duì)于兒茶酚胺敏感性多形性室速反復(fù)暈厥或反復(fù)室速，β受體阻滯劑已加至最大可耐受劑量時(shí)的患者,也可選擇LCSD[54]。

7 總結(jié)與展望

目前，室顫的院前搶救成功率仍然很低。要扭轉(zhuǎn)這一局面，首先應(yīng)進(jìn)行人群的危險(xiǎn)分層，從而及時(shí)進(jìn)行預(yù)防和處理。在危險(xiǎn)分層上，目前存在兩個(gè)主要問(wèn)題，一是對(duì)室顫已知疾病的危險(xiǎn)分層仍存在很多爭(zhēng)議，而且識(shí)別并篩查人群中的高危人群也是非常困難的;二是即使目前識(shí)別出部分高危人群，但因治療費(fèi)用昂貴或藥物證據(jù)不充分而難以進(jìn)行規(guī)范的治療。其次，室顫的急性期管理仍存在很多爭(zhēng)議，還需要更多更優(yōu)質(zhì)的隨機(jī)臨床對(duì)照研究佐證并指導(dǎo)室顫發(fā)作時(shí)最佳的轉(zhuǎn)復(fù)治療方案。隨著更多研究成果的出現(xiàn)、技術(shù)的進(jìn)步，管理模式的完善，器械或手術(shù)治療會(huì)得到改進(jìn)，從而降低室顫患者的死亡率，改善他們的生活質(zhì)量，即使只能降低1%的死亡率，也是值得的。

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