朱華衛(wèi)+黃雯婷+李嘉怡

【摘要】 針對近年來BGS（basigin）在惡性腫瘤中的臨床意義及機制研究進展進行綜述。BGS作為一種多種功能蛋白分子，參與炎癥反應(yīng)、胚胎發(fā)育、腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移等多種病理生理過程，起到重要作用。同時，由于BSG在腫瘤細(xì)胞表面高表達，機制作用明顯，主要參與細(xì)胞與細(xì)胞之間或細(xì)胞與基質(zhì)之間的相互作用，目前已成為腫瘤浸潤轉(zhuǎn)移等方面的研究焦點，本文現(xiàn)就BSG在惡性腫瘤中的臨床發(fā)現(xiàn)及生物功能作用進行綜述。

【關(guān)鍵詞】 BSG； 惡性腫瘤； 細(xì)胞； 轉(zhuǎn)移

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.2.093 文獻標(biāo)識碼 A 文章編號 1674-6805（2018）02-0182-03

惡性腫瘤也是癌癥的一種體現(xiàn)，是威脅人類健康的主要疾病之一，有研究結(jié)果顯示中國每年惡性腫瘤的并發(fā)率大概為0.25%。隨著BGS在惡性腫瘤臨床意義和機制的研究，有效地提高了患者的生活質(zhì)量，也為治療惡性腫瘤提供了方法。

BSG也稱Cluster of Differentiation 147（CD147）[1]，M6、5F7、OK、Neurothelin、OX-47或gp42，是一種廣泛分布于細(xì)胞表面的高度糖基化的跨膜蛋白，分子結(jié)構(gòu)中具有免疫球蛋白分子類似的結(jié)構(gòu)域，屬于免疫球蛋白超家族（immunoglobulins superfamily，IgSF）[2]。BSG也是一種IgSF黏附分子（cell adhesion molecular，CAM），又稱為細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶誘導(dǎo)因子（extracellular matrix metalloproteinases inducer，EMMPRIN）或者腫瘤膠原酶刺激因子（tumor collagenase stimulating factor，TCSF）。大量臨床研究證實，BGS在惡性腫瘤中的機制作用更加明確，針對BSG在惡性腫瘤中的臨床意義及機制研究內(nèi)容報道如下。

1 BSG的結(jié)構(gòu)

BSG是一種高度糖基化的、廣泛表達于細(xì)胞表面的跨膜糖蛋白，其分子量約為50～60 kU，隸屬免疫球蛋白超家族。染色體測繪研究表明，BSG位于人19號染色19p13.3，與MHCⅡ類β鏈有一定同源性，其編碼區(qū)mRNA全長1 755 b[3]。BSG胞外區(qū)是在一個不對稱單元里，它有四個分子，每個分子由兩個Ig樣結(jié)構(gòu)域組成，四個分子相互粘聯(lián)形成寡聚體。在BSG的5'-UTR區(qū)，從-142到-122包含了與特異性蛋白1（specificity protein 1，Sp1）、AP1TFII和EGR-2的重要結(jié)合位點，這對BSG的轉(zhuǎn)錄起著重要作用。BSG編碼區(qū)編碼269個氨基酸殘基，包括兩個在胞外的N-末端序列的C2型免疫球蛋白區(qū)。有24個氨基酸殘基位于跨膜區(qū)，39個氨基酸殘基在C-末端的胞內(nèi)區(qū)。此外，在BSG跨膜域中還有21個高度保守的氨基酸殘基，可作為BSG信號肽序列。BSG與其他蛋白質(zhì)結(jié)合共同介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)揮生理功能，涉及整合素α3β1，整合素α6β1和MCT1、MCT4等[4]。在BSG胞外區(qū)有兩種免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)可激活蛋白酶，而MMPs又能附著在細(xì)胞膜上，降解細(xì)胞外基質(zhì)，從而形成一個正反饋循環(huán)[5]。在BSG胞外區(qū)還有三個天門冬酰胺（asparagine，Asn）糖基化位點。用糖苷酶F作用于BSG，發(fā)現(xiàn)能生成蛋白質(zhì)分子，這表明N端BSG是高度糖基化的。有研究顯示，BSG晶體結(jié)構(gòu)中的二聚反應(yīng)，在腫瘤細(xì)胞浸潤和基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）的產(chǎn)生中有著重要作用[6]。

2 BSG在惡性腫瘤中的臨床價值

研究表明BSG在多種惡性腫瘤中高表達，作用機制與細(xì)胞-細(xì)胞及細(xì)胞-細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）相關(guān)，通過觸發(fā)周圍腫瘤組織中由間充質(zhì)細(xì)胞分化而來的纖維母細(xì)胞中大量基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）的分泌或釋放，從而致使腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移，并且能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞間接觸，以及抑制失巢凋亡而促進癌細(xì)胞存活。其在各種癌癥細(xì)胞中過表達，同時也在腫瘤細(xì)胞代謝、增殖和發(fā)生發(fā)展過程中的起著關(guān)鍵功能，包括胰腺癌細(xì)胞的增殖、口腔癌和卵巢癌的惡性轉(zhuǎn)化、黑色素瘤和肺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移、子宮內(nèi)膜癌和鼻咽癌的淋巴道轉(zhuǎn)移、乳腺癌和肝外膽管癌的不良預(yù)后等[7]，由此可見，BSG的功能與晚期惡性腫瘤的生物學(xué)行為密切相關(guān)，提示BSG具有成為輔助臨床腫瘤診斷、治療及預(yù)后評估新靶標(biāo)的潛在價值。

首先，檢測BSG的上調(diào)表達可判斷腫瘤的發(fā)生與進展。研究發(fā)現(xiàn)BSG的表達增加可發(fā)生在腫瘤原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶，采用免疫組化技術(shù)檢測14例臨床甲狀旁腺癌組織和33例甲狀旁腺腺瘤組織中BSG的表達，發(fā)現(xiàn)BSG在甲狀旁腺癌中的表達高于甲狀旁腺腺瘤表達，且具有顯著差異，進一步的探索證明了BSG在甲狀旁腺腫瘤中的彌漫高表達可提示惡性診斷[8]。腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)和病理分級在很大程度上決定了治療的方向與效果，BSG不僅作為腫瘤臨床診斷的指標(biāo)，還可以為腫瘤的基因靶向治療奠定基礎(chǔ)。同時，作為標(biāo)記物，BSG在肺癌的病理類型的判斷、大腸癌的聯(lián)合檢測、肝癌的早期檢測中均具有潛在作用[9]。

其次，BSG可以作為腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和預(yù)后的潛在指標(biāo)。檢測BSG的表達情況，在一定程度上能夠預(yù)測腫瘤的轉(zhuǎn)移情況。例如，BSG在正常膀胱組織中表達較弱或無表達，而在膀胱惡性腫瘤組織中存在過度表達的情況，并且其表達強度與膀胱惡性腫瘤的病理分級、TNM分期等相關(guān)，因此BSG具有可判斷膀胱腫瘤是否具備侵襲力指標(biāo)的潛力[10]。再例如，利用BSG與MMP的協(xié)同效應(yīng)，通過聯(lián)合檢測，可預(yù)測胃癌、口腔鱗狀細(xì)胞癌、食管癌的侵襲轉(zhuǎn)移情況。另有研究顯示，BSG可作為胃癌和結(jié)直腸癌的無病生存率（disease-free survival，DFS）和總體生存率（overall survival，OS）的獨立預(yù)后因素，與胃癌和結(jié)直腸癌的復(fù)發(fā)亦密切相關(guān)[11]。endprint

尤為重要的是，抑制BSG的表達可作為一種有效的腫瘤治療方法。在用RNA干擾（RNA interference，RNAi）技術(shù)特異性沉默BSG的表達之后，腫瘤細(xì)胞的增殖能力和侵襲性受到明顯的抑制，而且對化療藥物的敏感性升高，這一結(jié)論在黑色素瘤和喉癌中得到了驗證[12]。一方面，BSG的表達受到抑制后，可通過抑制Ca2+信號傳導(dǎo)通路使得腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移及增殖能力失調(diào)，另一方面，敲低BSG，可抑制細(xì)胞增殖，阻斷細(xì)胞周期，誘導(dǎo)凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲和血管生成，在體內(nèi)實驗的研究中，發(fā)現(xiàn)通過抑制BSG的表達，能夠增強子宮頸癌細(xì)胞系的放射敏感性，而且在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌中有抑制生長的作用[13]。更有研究表明，BSG是治療唾液腺樣囊性癌的潛在靶標(biāo)[14]。由此可見，沉默BSG基因?qū)εR床抗腫瘤治療具有重大的意義，但仍需在多種腫瘤中進行大量的實驗研究及臨床試驗來加以驗證[15]。

3 BSG的相關(guān)分子機制

3.1 BSG的功能

目前，可見許多BSG在惡性腫瘤中的報道。BSG在癌和肉瘤中均過表達，且在易發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤中，BSG的過表達存在明顯的統(tǒng)計學(xué)差異。研究表明，在肺癌、肝癌、骨巨細(xì)胞瘤、腎細(xì)胞癌、骨髓細(xì)胞瘤及腫瘤干細(xì)胞表面均可檢測出高表達的BSG分子。在結(jié)腸癌中，BSG通過介導(dǎo)腫瘤-宿主交互反應(yīng)及MARK/ERK信號通路促進腫瘤增殖。在肺癌中BSG與HO-1或者Sp1蛋白共同作用，促進非小細(xì)胞肺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移。在子宮內(nèi)膜癌中，BSG通過降低鈣粘蛋白和增加波形蛋白的表達，促進腫瘤轉(zhuǎn)移。在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌中，BSG通過調(diào)節(jié)纖維母細(xì)胞生長因子受體FGFR，促進腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移。BSG通過與ADAM17分子共同參與調(diào)節(jié)ERK1/2信號通路，促進胃癌的增殖和轉(zhuǎn)移。此外，BSG還可以通過影響細(xì)胞周期，促進胰腺癌細(xì)胞的增殖。部分研究表明，BSG與患者性別、年齡、組織學(xué)類型及分化之間無顯著相關(guān)性，而與口腔鱗癌的病理類型和臨床分期呈顯著相關(guān)性。

3.2 BSG糖基化與腫瘤的關(guān)系

糖基化是在酶的控制下，蛋白質(zhì)或脂質(zhì)附加上糖類的過程，發(fā)生于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。在糖基轉(zhuǎn)移酶作用下將糖轉(zhuǎn)移至蛋白質(zhì)，和蛋白質(zhì)上的氨基酸殘基形成糖苷鍵。蛋白質(zhì)經(jīng)過糖基化作用，形成糖蛋白。糖基化是一種重要的蛋白質(zhì)修飾方式，有調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)功能作用，與腫瘤的黏附力、侵蝕性和轉(zhuǎn)移能力密切相關(guān)[16]。在BSG胞外區(qū)有三個高度糖基化位點，不同組織中糖基化的表達程度存在差異，同時種屬分布的差異導(dǎo)致了糖基化方式的不同。研究結(jié)果表明，高糖基化的BSG才可被轉(zhuǎn)運到細(xì)胞質(zhì)膜，并最終形成具有生物學(xué)功能的形式[17]。在各種癌組織、細(xì)胞中，BSG可刺激鄰近的間質(zhì)產(chǎn)生MMPs，進而使腫瘤侵襲周圍組織血管，發(fā)生轉(zhuǎn)移[18-19]。此外，腫瘤細(xì)胞中BSG的糖基化修飾對其誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶的分泌也有重要意義[20-21]。

綜上所述，BSG在促進腫瘤細(xì)胞黏附降解細(xì)胞外基質(zhì)，向周圍組織血管或淋巴管轉(zhuǎn)移及誘導(dǎo)新生血管的生成等多個步驟起著重要作用[22-23]。BSG促進癌癥進展的機制可概括為：（1）BSG介導(dǎo)絲裂原活化蛋白激酶途徑刺激腫瘤周圍細(xì)胞分泌大量MMPs，MMPs可使Ⅰ型及Ⅳ膠原纖維降解，導(dǎo)致基底膜被破壞，從而促進腫瘤細(xì)胞的侵襲及轉(zhuǎn)移。（2）BSG通過磷脂酰肌醇3-激酶/絲蘇氨酸蛋白激酶途徑，促進血管內(nèi)皮生長因子生成，誘導(dǎo)腫瘤新生血管的生成，從而促進惡性腫瘤的發(fā)展。（3）BSG能抑制前凋亡蛋白的聚集，保護腫瘤細(xì)胞免受失巢凋亡，增強腫瘤細(xì)胞的錨定非依賴性生長能力[24-25]。隨著對BSG在腫瘤中的深入研究，其中的分子機制也在不斷明確，阻斷抑制他們的作用途徑，能有效地抑制腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移，在腫瘤的治療上有著重要意義。

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（收稿日期：2017-05-27）endprint