原發(fā)性肝癌的治療進(jìn)展

盧緒信

【摘要】 肝癌發(fā)病率較高，對(duì)人們身體健康和生命安全造成極大威脅，如何有效治療肝癌長(zhǎng)期以來(lái)一直是人們關(guān)注的焦點(diǎn)，其治療較為困難且患者往往預(yù)后不良。近年來(lái)隨著研究的深入，肝癌在手術(shù)切除、血管栓塞化療、射頻消融、藥物治療、生物治療及中醫(yī)藥治療等各種治療方式上均有了很大進(jìn)展，形成了以外科手術(shù)為主的多學(xué)科聯(lián)合治療模式。本文綜述近年來(lái)肝癌的各個(gè)主要治療方法的研究進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】 原發(fā)性肝癌； 治療； 研究進(jìn)展

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.2.091 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1674-6805（2018）02-0177-03

原發(fā)性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）是在肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞引起的惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率分別占據(jù)世界范圍惡性腫瘤的第5位和第3位，我國(guó)則是肝癌發(fā)病率最高的國(guó)家，對(duì)我國(guó)人們身體健康和生命安全造成極大威脅[1]。因此如何有效治療PHC具有非常重要的臨床意義。目前PHC的治療分為非手術(shù)治療和外科手術(shù)治療，非手術(shù)治療方法包括經(jīng)皮肝動(dòng)脈插管栓塞化療、經(jīng)皮無(wú)水乙醇注射、射頻消融、藥物治療、生物治療及中醫(yī)藥治療等，近年來(lái)隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展和進(jìn)步，PHC的治療形成了以外科手術(shù)為主的多種方法聯(lián)合的綜合治療模式[2]。本文就近年來(lái)有關(guān)PHC治療方面的研究進(jìn)展綜述如下。

1 肝切除手術(shù)治療

肝切除手術(shù)是不合并肝硬化的局限性肝癌患者應(yīng)用最廣泛的根治性治療措施，通過(guò)切除腫瘤病灶來(lái)延長(zhǎng)患者生存時(shí)間、降低術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率。文獻(xiàn)[3]研究認(rèn)為，肝癌切除手術(shù)術(shù)后5年存活率可達(dá)50%～70%。手術(shù)切除治療PHC受到腫瘤直徑大小、肝功能、患者身體及肝癌發(fā)展程度等因素影響，目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為對(duì)于肝功能Child-Pugh A或B級(jí)、無(wú)脈管侵犯及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、單個(gè)腫瘤直徑<5 cm或腫瘤數(shù)目為2～3個(gè)且最大直徑≤5 cm時(shí)，可首先考慮肝切除術(shù)，因此術(shù)前需要對(duì)肝功能分級(jí)、肝功能儲(chǔ)備情況、是否合并肝硬化及腫瘤情況等進(jìn)行綜合評(píng)估，目的是保證手術(shù)安全性、提高腫瘤切除率[4]。與中晚期肝癌或多發(fā)、巨大病灶肝癌患者相比，早期肝癌患者獲得手術(shù)切除的概率更大、預(yù)后更佳，且生存時(shí)間也較長(zhǎng)。

精準(zhǔn)肝切除是一種在徹底切除腫瘤病灶、有效控制出血量的同時(shí)最大限度保留殘余肝功能的方法，目的是為了減少創(chuàng)傷、降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、加快術(shù)后康復(fù)。研究表明與傳統(tǒng)肝切除（Pringle法）相比較，施行精準(zhǔn)肝切除患者術(shù)中出血量更少、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率更低、術(shù)后肝功能恢復(fù)更好、住院時(shí)間更短、術(shù)后復(fù)發(fā)率更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）[5]。以往國(guó)內(nèi)進(jìn)行解剖型肝切除手術(shù)時(shí)，通過(guò)阻斷相應(yīng)肝葉或半肝血管后肝臟表面缺血分界線來(lái)確定精準(zhǔn)切除區(qū)域，而近年來(lái)則逐漸通過(guò)阻斷近端血管并向遠(yuǎn)端血管注入亞甲藍(lán)后，通過(guò)肝段表面染色來(lái)精準(zhǔn)確定某一個(gè)肝段范圍的方法來(lái)明確精準(zhǔn)切除區(qū)域，李禎等[6]采用術(shù)前肝血管成像3D重建及術(shù)中阻斷區(qū)域血流并持續(xù)注入亞甲藍(lán)染色的方法來(lái)輔助實(shí)施精準(zhǔn)肝切除，結(jié)果與行常規(guī)肝切除術(shù)的原發(fā)性肝癌患者相比較，術(shù)中出血量較少，住院時(shí)間較短，術(shù)后并發(fā)癥總發(fā)生率較低，對(duì)患者術(shù)后肝功能和凝血功能的影響也更小，對(duì)于促進(jìn)患者術(shù)后早期恢復(fù)具有重要意義。

隨著微創(chuàng)理念的深入及腹腔鏡技術(shù)的發(fā)展，腹腔鏡肝切除術(shù)逐漸在臨床上得到開(kāi)展及推廣，目前美國(guó)多數(shù)肝切除手術(shù)均在腹腔鏡輔助下完成，腹腔鏡肝切除術(shù)比傳統(tǒng)開(kāi)腹手術(shù)更為復(fù)雜，對(duì)術(shù)者的專(zhuān)業(yè)要求更高，但腹腔鏡肝切除術(shù)在切口長(zhǎng)度、術(shù)中出血量、術(shù)后肝功能指標(biāo)、胃腸功能恢復(fù)情況、術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率及住院時(shí)間方面更具明顯優(yōu)勢(shì)，而兩組圍術(shù)期死亡率、術(shù)后6個(gè)月和1年生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[7]。目前認(rèn)為在嚴(yán)格掌握切除指證的基礎(chǔ)上施行腹腔鏡肝切除治療原發(fā)性肝癌是安全可行的，且微創(chuàng)外科手術(shù)是肝癌外科治療的發(fā)展趨勢(shì)。

2 肝移植

肝移植是切除病灶、解決肝病問(wèn)題最好的外科治療手段，準(zhǔn)確評(píng)估適應(yīng)證是施行肝移植手術(shù)的關(guān)鍵，目前常用參考標(biāo)準(zhǔn)有米蘭標(biāo)準(zhǔn)、匹斯堡標(biāo)準(zhǔn)、美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）標(biāo)準(zhǔn)等，其中米蘭標(biāo)準(zhǔn)是唯一全球公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)為影像學(xué)檢查提示單個(gè)腫瘤直徑≤5 cm、最多3個(gè)獨(dú)立腫瘤直徑均<3 cm，無(wú)血管侵犯證據(jù)、無(wú)淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[8]。在實(shí)施米蘭標(biāo)準(zhǔn)之前，肝移植術(shù)后5年生存率僅為18%，實(shí)施后5年生存率達(dá)到70%～80%。我國(guó)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院肝移植中心提出了杭州標(biāo)準(zhǔn)，并將術(shù)前AFP水平、腫瘤病理分級(jí)納入肝移植篩選標(biāo)準(zhǔn)，研究表明杭州標(biāo)準(zhǔn)納入的病例數(shù)比米蘭標(biāo)準(zhǔn)更多，而兩種標(biāo)準(zhǔn)患者總體生存率及無(wú)瘤生存率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[9]。肝源供需的突出矛盾限制了肝移植的發(fā)展，也導(dǎo)致部分患者在長(zhǎng)期等待肝源時(shí)由于腫瘤生長(zhǎng)超出標(biāo)準(zhǔn)而失去根治機(jī)會(huì)，目前諸多研究中心的解決方案是采用一些降期治療如肝動(dòng)脈栓塞化療（TACE）、射頻消融（RFA）等來(lái)緩解病灶進(jìn)展和轉(zhuǎn)移，增加肝移植機(jī)會(huì)，但降期治療的長(zhǎng)期獲益性仍未明確，需要隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或大樣本病例對(duì)照研究來(lái)加以評(píng)估和證實(shí)[10]。

3 局部治療

3.1 TACE

TACE被認(rèn)為是非手術(shù)治療PHC的首選手段，通過(guò)阻斷肝動(dòng)脈血供、持續(xù)以化療藥物來(lái)促進(jìn)腫瘤病灶縮小、缺血或壞死，延緩腫瘤進(jìn)展。TACE是臨床上無(wú)法切除的PHC患者主要治療方法，也是PHC切除手術(shù)前后的輔助治療措施，臨床上可與其他方法聯(lián)合應(yīng)用。文獻(xiàn)[11]研究顯示，利用TACE治療PHC患者，近期部分緩解率、穩(wěn)定率及2、3年生存率均明顯高于單純行肝動(dòng)脈栓塞治療，而進(jìn)展率明顯較低，認(rèn)為T(mén)ACE治療PHC能有效延長(zhǎng)患者生存期。馮超等[12]對(duì)于PHC患者行切除術(shù)后1～3個(gè)月給予預(yù)防性介入治療，結(jié)果顯示經(jīng)TACE治療的患者1年復(fù)發(fā)率與化療灌注術(shù)（TAI）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但TACE平均無(wú)瘤生存期明顯高于TAI，提示TACE有望提高PHC患者切除術(shù)后無(wú)瘤生存率。臨床上常根據(jù)患者具體病情、肝癌功血情況來(lái)合理選擇栓塞材料，文獻(xiàn)[13]研究表明，使用生物微球聯(lián)合碘油TACE治療無(wú)法手術(shù)切除的PHC患者，與使用碘油栓塞化療組相比，微球聯(lián)合組術(shù)后3個(gè)月時(shí)腫瘤緩解率明顯較高，術(shù)后6個(gè)月時(shí)AFP及術(shù)后12個(gè)月時(shí)腫瘤直徑均明顯較低，24個(gè)月時(shí)微球聯(lián)合組生存率明顯較高，提示生物微球聯(lián)合碘油栓塞化療治療中晚期PHC效果優(yōu)于單純栓塞化療。endprint

3.2 RFA

該法是利用高頻射頻波產(chǎn)生的能量來(lái)激發(fā)組織細(xì)胞等離子震蕩，使得離子撞擊產(chǎn)生熱量來(lái)殺滅癌細(xì)胞，并促進(jìn)周?chē)芙M織凝固達(dá)到阻斷癌灶供血和抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的目的。國(guó)外認(rèn)為RFA對(duì)于直徑<3 cm的PHC治療效果可達(dá)到接近肝癌手術(shù)切除的遠(yuǎn)期效果，在比較了直徑<3 cm或<3個(gè)小結(jié)節(jié)的小肝癌施行肝切除術(shù)和RFA治療，結(jié)果兩種方法對(duì)于單個(gè)癌灶的治療效果相當(dāng)[14-15]。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)[15]研究比較了射頻消融與手術(shù)切除治療PHC患者遠(yuǎn)近期效果，結(jié)果顯示射頻組手術(shù)中失血量、術(shù)后住院時(shí)間及術(shù)后疼痛、腹腔出血、感染發(fā)生率明顯優(yōu)于手術(shù)組，而兩組術(shù)后生存率、平均生存時(shí)間、復(fù)發(fā)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示射頻消融治療PHC的術(shù)后生存率和復(fù)發(fā)率與手術(shù)切除相似，但射頻消融創(chuàng)傷更小、并發(fā)癥發(fā)生率更低、住院時(shí)間更短。影響RFA治療PHC患者預(yù)后的影響因素較多，多因素Logistic分析結(jié)果認(rèn)為腫瘤BCLC分期、肝功能分級(jí)、腫瘤大小、腫瘤數(shù)量及是否存在血管癌栓形成為獨(dú)立影響因素，提示在治療前需對(duì)相關(guān)因素進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)以更好選擇治療適應(yīng)證[16]。

4 放療和系統(tǒng)化療

放療適用于巨大肝癌或晚期肝癌的姑息性治療，以往由于干細(xì)胞對(duì)放療耐受量低于肝癌細(xì)胞，因此進(jìn)行常規(guī)放療時(shí)對(duì)正常肝細(xì)胞損傷大、腫瘤控制率較低，近年來(lái)三維適形放療（3DCRT）技術(shù)的應(yīng)用使得放療過(guò)程中正常肝細(xì)胞耐受量減少而得到有效保護(hù)，且腫瘤局部控制率有所提高。有研究對(duì)3DCRT治療巨大型PHC患者數(shù)據(jù)顯示，6個(gè)月、1年和2年生存率分別為68.3%、29.3%和19.5%，認(rèn)為3DCRT對(duì)巨大型PHC有一定姑息治療作用，能適當(dāng)延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，分析顯示患者生產(chǎn)與是否遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、臨床分期、腫瘤直徑大小等有關(guān)[17]。常用于PHC系統(tǒng)化療的藥物有順鉑、絲裂霉素、氟尿嘧啶、阿霉素等，由于單藥化療效果欠佳且不良反應(yīng)大，因此目前臨床上常采用聯(lián)合化療的方法來(lái)治療PHC，從而降低化療藥物劑量、減少毒副反應(yīng)及耐藥性，提高化療效果。近年來(lái)關(guān)于含奧沙利鉑（OXA）系統(tǒng)化療方案治療晚期PHC的研究逐漸增多，Meta分析結(jié)果顯示患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期、中位總生存期及1年無(wú)進(jìn)展生存率、1年生存率分別為4.7個(gè)月、9.5個(gè)月、19.0%和35.6%，認(rèn)為利用含OXA系統(tǒng)化療方案治療晚期PHC有效、安全性好，不良反應(yīng)可耐受[18]。

5 生物治療

5.1 分子靶向藥物治療

該法以肝癌細(xì)胞過(guò)度表達(dá)的標(biāo)志性分子作為靶點(diǎn)，利用分子靶向藥物來(lái)高效并選擇性干擾或阻斷癌細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)傳導(dǎo)通路，達(dá)到抑制肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)、降低藥物對(duì)正常組織細(xì)胞毒副作用的目的。索拉菲尼（Sorafenib）作為一種多激酶抑制劑能選擇性抑制Hep G2和PLC/PRF/5肝癌細(xì)胞株的Raf激酶活性，來(lái)阻斷MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路來(lái)降低兩種肝癌細(xì)胞株的cyclin D1水平達(dá)到抑制肝癌細(xì)胞增殖目的。王程等[19]利用索拉菲尼治療18例晚期PHC患者，結(jié)果效果獲得肯定，能有效延長(zhǎng)疾病進(jìn)展時(shí)間，該研究認(rèn)為配合TACE治療者也能提高臨床效果且延長(zhǎng)疾病進(jìn)展時(shí)間，患者肝癌分期愈早獲益越好。索拉菲尼的不良反應(yīng)有充血性心衰、出血、心肌梗死、呼吸衰竭、腸穿孔、膿毒血癥或猝死等，但發(fā)生率很低。

5.2 免疫治療

越來(lái)越多的研究表明，PHC的發(fā)生發(fā)展及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與機(jī)體免疫功能密切相關(guān)，針對(duì)免疫治療在PHC方面效果的研究逐漸增多，主要包括特異性主動(dòng)免疫治療、非特異性主動(dòng)免疫治療及過(guò)繼免疫治療等。CIK細(xì)胞是由細(xì)胞因子誘導(dǎo)的具有免疫活性的殺傷細(xì)胞，其抗瘤譜廣泛、對(duì)多重耐藥性腫瘤細(xì)胞敏感性高、毒副作用少，研究表明PHC患者接受CIK細(xì)胞續(xù)灌輸入治療后，患者外周血CD8+/CD4+及DC1/DC2比值均降低，外周血CD8+占外周血單個(gè)核細(xì)胞百分比較治療前明顯升高，且復(fù)發(fā)率、死亡率均明顯低于對(duì)照組，認(rèn)為CIK細(xì)胞能提高PHC患者免疫功能，對(duì)降低肝癌復(fù)發(fā)率具有一定效果[20]。利用白介素、干擾素及腫瘤壞死因子等進(jìn)行非特異性主動(dòng)免疫治療也逐漸獲得重視，文獻(xiàn)[21]研究采用白介素-2（IL-2）聯(lián)合RFA+TACE治療直徑≥5 cm的原發(fā)性肝癌，與單純RFA+TACE治療相比較，聯(lián)合治療組疾病進(jìn)展時(shí)間明顯延長(zhǎng)，認(rèn)為低劑量的IL-2有可能進(jìn)一步提高RFA+TACE直徑≥5 cm的PHC患者臨床療效。

5.3 基因治療

基因治療作為一種新型生物醫(yī)學(xué)技術(shù)在治療PHC方面的研究具有較好的前景，能在治療PHC的同時(shí)不損傷正常組織。研究認(rèn)為基因改變?cè)诤艽蟪潭壬蠀⑴c了肝癌的發(fā)生，而繁雜的基因及表觀遺傳改變使得在發(fā)現(xiàn)與腫瘤相關(guān)的候選基因時(shí)面臨很大困難，近年來(lái)隨著研究的深入，一些與肝癌相關(guān)的基因如p53、p16、轉(zhuǎn)甲狀腺基因、N-ra8、C-my、CSF-1及IGF-ⅡR等得到發(fā)現(xiàn)和研究，其他的一些表達(dá)IL-24、IL-21、Rae-1、TRAIL的基因及AChE基因等也逐漸受到重視，基因靶向治療成為近年來(lái)PHC治療研究的新方向，且具有巨大發(fā)展前景[22]。

6 中醫(yī)藥治療

祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)將肝癌歸為“肝積”“癥積”“黃疸”等范疇，是由于七情內(nèi)傷、飲食勞倦或邪毒內(nèi)侵導(dǎo)致臟腑氣血虧虛，使氣滯、濕熱、痰毒、血淤等互結(jié)于肝臟所引起[23]。中醫(yī)藥多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多效應(yīng)等作用特點(diǎn)，使其在PHC的治療上獲得很多研究，并取得一些效果[24]。有研究將晚期PHC患者隨機(jī)分組后，分別給予中醫(yī)辨證聯(lián)合TACE治療和單純TACE治療，結(jié)果聯(lián)合治療有效率為30.0%，明顯高于單純治療的12.5%，且不良反應(yīng)發(fā)生率也明顯降低，經(jīng)治療后免疫功能、EORTCQLQ-C30評(píng)分及KPS評(píng)分均明顯較優(yōu)，認(rèn)為中醫(yī)辨證聯(lián)合治療能提高PHC近期療效及免疫功能[25]。丘奕文等[26]探討了多中心回顧性隊(duì)列研究中醫(yī)藥對(duì)中晚期PHC生存期的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)結(jié)合對(duì)壘遠(yuǎn)期療效最好，能提高中晚期PHC患者中位生存期及遠(yuǎn)期生存率，Ⅱb、Ⅲa或Ⅲb期的患者均能從中獲益，表明中醫(yī)藥治療可明顯延長(zhǎng)患者生存期。endprint

綜上所述，PHC是我國(guó)最為常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，關(guān)于其治療也一直是人們關(guān)注的熱點(diǎn)，使得其在治療上也呈現(xiàn)多樣化的特點(diǎn)。外科手術(shù)仍是目前PHC治療的主要方法，結(jié)合局部治療、放化療、生物治療及中醫(yī)藥治療等綜合療法能提高PHC的總體治療效果，在抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、提高生存率、延長(zhǎng)生存時(shí)間及改善患者生活質(zhì)量方面均獲得一些成果。相信隨著研究的不斷深入，一些更有效的個(gè)體化綜合治療手段將得到臨床應(yīng)用，也將使PHC患者更能從中獲益。

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（收稿日期：2017-05-22）endprint