劉 媛，王文博，鄒自英，熊 杰

戰(zhàn)場(chǎng)上的創(chuàng)傷性損傷具有發(fā)生感染性并發(fā)癥的較高風(fēng)險(xiǎn)，在過(guò)去十年中，大部分研究和報(bào)告都集中于戰(zhàn)創(chuàng)傷的細(xì)菌感染和護(hù)理。近年來(lái)，戰(zhàn)創(chuàng)傷中侵襲性真菌感染（invasive fungal infections，IFIs）已成為戰(zhàn)創(chuàng)傷感染的重要部分。我國(guó)由于長(zhǎng)期處于和平環(huán)境，近些年關(guān)于戰(zhàn)創(chuàng)傷真菌感染的報(bào)道幾乎沒(méi)有。筆者對(duì)美軍戰(zhàn)創(chuàng)傷中IFIs的流行病學(xué)、感染風(fēng)險(xiǎn)因素、臨床真菌學(xué)診斷、臨床管理與治療等進(jìn)行綜述，以期為我軍未來(lái)軍事行動(dòng)中戰(zhàn)創(chuàng)傷IFIs的防治提供參考。

1 IFIs的流行病學(xué)及風(fēng)險(xiǎn)因素

與細(xì)菌感染相比，戰(zhàn)創(chuàng)傷相關(guān)的IFIs的流行病學(xué)尚不明確，創(chuàng)傷相關(guān)的IFIs一般在創(chuàng)傷產(chǎn)生時(shí)（如機(jī)動(dòng)車事故傷、自然災(zāi)害等）已接種真菌孢子[1]。2009年6月～2011年8月，在阿富汗服役的1133例美軍受傷人員中，發(fā)現(xiàn)77例創(chuàng)傷相關(guān)IFIs，發(fā)病率為6.8%[2]。

一項(xiàng)病例對(duì)照分析發(fā)現(xiàn)，穿透?jìng)投嗵帗p傷是發(fā)生IFIs的風(fēng)險(xiǎn)因素[3]。另一份報(bào)道發(fā)現(xiàn)，戰(zhàn)創(chuàng)傷患者發(fā)生IFIs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括爆炸傷、膝以上截肢以及受傷后24 h內(nèi)20單位以上的紅細(xì)胞輸血[4]。美軍大多數(shù)IFIs存在持續(xù)且廣泛的多發(fā)性破裂損傷，在受傷后24 h內(nèi)需要大量輸血，而大量輸血具有免疫抑制作用[5]。另外，大量輸血也導(dǎo)致體內(nèi)鐵元素過(guò)多，而侵襲性毛霉菌病和鐵過(guò)載之間有明顯的關(guān)聯(lián)[6]。

創(chuàng)傷性損傷相關(guān)的IFIs病例通常存在土壤污染的傷口。在美軍病例中，傷口培養(yǎng)出的真菌只發(fā)現(xiàn)了毛霉目真菌[7]。這些真菌通常存在于環(huán)境中，特別是腐爛植被的土壤中。除毛霉目真菌外，還有其他環(huán)境霉菌，如曲霉菌（aspergillus spp.）、鐮刀菌屬（fusarium spp.）和足放線菌（scedosporium spp.），也能導(dǎo)致傷口感染[8]。

雖然大多數(shù)毛霉菌病病例由根霉屬（rhizopus spp.）引起，美軍戰(zhàn)創(chuàng)傷感染的真菌中，根霉屬僅占4%，毛霉屬（mucor spp.）占 62%，痢疾梭菌（saksenaeavasiformis）和鱗質(zhì)霉屬線蟲(chóng)（apophysomyceselegans）也比較常見(jiàn)，分別占14%和5%。另外值得注意的是，大多數(shù)IFIs傷口也合并有細(xì)菌或酵母感染。

2 戰(zhàn)創(chuàng)傷真菌感染的診斷

由于致病霉菌的侵襲性，微血管血栓時(shí)常發(fā)生，導(dǎo)致鄰近組織壞死和侵襲性疾病。其診斷標(biāo)準(zhǔn)是（1）存在創(chuàng)傷；（2）連續(xù)≥2次清創(chuàng)后的復(fù)發(fā)性組織壞死；（3）IFIs的實(shí)驗(yàn)室診斷。根據(jù)組織病理學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢查，病例可分為確診的IFIs（活體檢查發(fā)現(xiàn)真菌菌絲侵襲血管）、高度可疑IFIs（可見(jiàn)組織浸潤(rùn)，但無(wú)菌絲侵襲血管）以及疑似IFIs（培養(yǎng)出霉菌、但組織病理檢查未發(fā)現(xiàn)真菌）。

大多數(shù)戰(zhàn)創(chuàng)傷IFIs在受傷后1 w內(nèi)出現(xiàn)，伴隨著高燒和白細(xì)胞增多等全身性炎癥反應(yīng)，伴有清創(chuàng)后傷口處的肌肉壞死。實(shí)驗(yàn)室診斷主要基于組織病理學(xué)檢查和/或真菌培養(yǎng)。由于真菌培養(yǎng)需要的時(shí)間較長(zhǎng)，且很多真菌不易培養(yǎng)，因此，獲得用于組織病理學(xué)檢查的手術(shù)樣本對(duì)于及時(shí)做出準(zhǔn)確診斷至關(guān)重要。樣本應(yīng)取自壞死組織和活組織的邊界，蘇木精和伊紅的標(biāo)準(zhǔn)染色法對(duì)真菌檢測(cè)可能不敏感，因此，應(yīng)使用特殊染色劑，如Gomori六胺銀法（Gomori'methenamine silver staining，GMS） 法 和 高 碘 酸 - 希 夫（periodic acid-Schiff，PAS）染色。美軍的戰(zhàn)創(chuàng)傷IFIs病例中，70%是根據(jù)組織病理學(xué)作出的診斷。雖然真菌形態(tài)（即鑒別隔膜和無(wú)菌霉菌）的鑒別比較容易，但真菌的多形態(tài)性及混雜的壞死組織使其病理診斷不易鑒別。因此，組織的真菌培養(yǎng)也很重要，應(yīng)每周進(jìn)行一次真菌培養(yǎng)，持續(xù)觀察 5 d，持續(xù) 4 w。

3 患者的護(hù)理與治療

鑒于IFIs具有快速進(jìn)展和擴(kuò)散的特點(diǎn)，一旦高度懷疑存在真菌感染，即使尚未獲得組織病理學(xué)證據(jù)，也應(yīng)立即開(kāi)始積極的手術(shù)清創(chuàng)和全身抗真菌治療。

3.1 手術(shù)護(hù)理 壞死組織的手術(shù)清創(chuàng)至關(guān)重要，侵襲性真菌可造成血管血栓形成，導(dǎo)致系統(tǒng)性抗真菌藥物組織穿透性較差[9]。應(yīng)根據(jù)每次手術(shù)后留存壞死組織的量，決定清創(chuàng)頻率。美軍戰(zhàn)創(chuàng)傷IFIs病例的清創(chuàng)次數(shù)中位數(shù)為17[10]。除了連續(xù)手術(shù)清創(chuàng)外，截肢或修復(fù)創(chuàng)傷性截肢也是管理感染的重要環(huán)節(jié)，19%的美軍病例需要高位截肢[10]。

3.2 抗真菌治療 當(dāng)高度懷疑存在IFIs時(shí)，應(yīng)考慮經(jīng)驗(yàn)性全身抗真菌治療，優(yōu)先考慮使用兩性霉素B脂質(zhì)體（LFAB）和伏立康唑，因?yàn)樵S多病例不僅涉及毛霉屬真菌，還涉及曲霉或鐮刀菌屬真菌。目前仍沒(méi)有文獻(xiàn)明確雙重或三重抗真菌治療的作用，也沒(méi)有證據(jù)證明整體或特異性藥物功效的對(duì)照試驗(yàn)。由于系統(tǒng)性抗真菌治療也存在風(fēng)險(xiǎn)，且缺乏治療持續(xù)時(shí)間相關(guān)研究，在排除真菌感染時(shí)，應(yīng)盡快停止經(jīng)驗(yàn)性治療，避免產(chǎn)生藥物毒副作用。

關(guān)于毛霉菌病的治療，大多使用多烯、兩性霉素B脫氧膽酸鹽和兩性霉素B脂質(zhì)體[9]。在懷疑存在IFIs時(shí)，腎毒性較低的兩性霉素B脂質(zhì)體是首選。與兩性霉素B單藥治療相比，卡非芬凈與兩性霉素B聯(lián)合治療具有更好的療效[11]，但尚缺少前瞻性研究證實(shí)。

伏立康唑不能抵抗毛霉菌病，而是侵襲性曲霉病的主要治療藥物，對(duì)兩性霉素B耐藥的某些霉菌，如土曲霉菌和多孢菌芽孢桿菌具有一定功效[12]。美軍的戰(zhàn)創(chuàng)傷IFIs病例中，大部分傷口呈現(xiàn)出多種霉菌種類，包括毛霉屬曲霉屬或鐮刀菌屬。鑒于大多患者的危急狀況和藥物吸收不足的問(wèn)題，有必要首先通過(guò)靜脈途徑給予抗真菌治療。連續(xù)3～7 d靜脈注射伏立康唑的IFIs患者，沒(méi)有出現(xiàn)腎功能下降[13]。但伏立康唑在腎功能受損的患者（肌酐清除率＜50 ml/min）體內(nèi)不易排出，易引起不良反應(yīng)，因此，需要與增溶賦形劑磺丁基醚β-環(huán)糊精靜脈內(nèi)共同給藥[14]。

泊沙康唑可作為毛霉菌病的補(bǔ)救治療藥物，有效率為60%～70%[15]。泊沙康唑只能口服使用，但由于IFIs患者多是危重患者，泊沙康唑口服后需要幾天才能達(dá)到有效血藥濃度，因此，泊沙康唑一般作為補(bǔ)救療法或口服鞏固治療，不推薦作為單一治療藥物。

由于全身給藥的抗真菌藥物在持續(xù)壞死組織部位藥物水平較低，因此，也可考慮使用抗真菌藥物包括兩性霉素B進(jìn)行局部治療[16]，但其具體療效仍缺少對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)。值得注意的是，抗真菌藥物的局部作用均受到組織穿透不良的影響。因此，可優(yōu)先使用具有抗真菌性質(zhì)的消毒劑進(jìn)行局部治療。20世紀(jì)初期發(fā)現(xiàn)次氯酸鈉（達(dá)金溶液）具有消毒性能，在抗生素出現(xiàn)之前經(jīng)常用作傷口感染的局部藥劑。

在預(yù)防方面，某些高風(fēng)險(xiǎn)的免疫受損人群可使用初級(jí)抗真菌藥物，其中泊沙康唑比氟康唑或伊曲康唑更具優(yōu)勢(shì)。長(zhǎng)期嗜中性粒細(xì)胞減少癥的患者可用兩性霉素B作為主要預(yù)防藥物。另外，對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)的創(chuàng)傷患者，早期應(yīng)進(jìn)行積極的手術(shù)治療，同時(shí)進(jìn)行組織病理診斷，并在傷口處使用抗真菌藥物。

4 存在問(wèn)題及今后研究方向

目前軍事衛(wèi)勤人員在應(yīng)對(duì)IFIs時(shí)仍面臨較多問(wèn)題和困難。一是預(yù)防上的困難，實(shí)戰(zhàn)條件下，戰(zhàn)場(chǎng)環(huán)境復(fù)雜多樣，環(huán)境污染物很容易侵入傷口。而戰(zhàn)場(chǎng)上的早期傷口處理?xiàng)l件較差，導(dǎo)致清創(chuàng)不及時(shí)、不徹底，造成病原體在體內(nèi)大量繁殖。二是診斷上的困難，如前所述，目前IFIs主要依賴組織病理學(xué)檢查和真菌培養(yǎng)，由于病理樣本中存在壞死組織，且混雜外源性碎片或雜質(zhì)，早期少量的真菌不易被組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)。

今后的研究應(yīng)主要集中于發(fā)展一些更迅速、準(zhǔn)確、敏感的診斷方法，比如利用血清標(biāo)志物如β-葡聚糖和半乳甘露聚糖，以及探索IFIs患者的傷口特異性細(xì)胞因子用于快速診斷。另外，體外評(píng)價(jià)抗真菌藥物效果的方法也有待提高，抗真菌藥物的體外敏感性測(cè)試與臨床治療效果之間的差異仍有待明確。利用動(dòng)物模型觀察局部和全身的預(yù)防和治療策略可能更能作為其臨床應(yīng)用的證據(jù)。

5 對(duì)我軍未來(lái)軍事行動(dòng)中IFIs的防治意見(jiàn)和建議

鑒于現(xiàn)代戰(zhàn)爭(zhēng)新武器引起的復(fù)合傷中真菌感染病例的增多，對(duì)我軍未來(lái)軍事行動(dòng)中IFIs的防治提出如下建議：（1）戰(zhàn)創(chuàng)傷發(fā)生后，緊急進(jìn)行傷口早期處理，主要是阻止災(zāi)難性出血，緩解血容量不足、體溫過(guò)低及控制疼痛。傷員在簡(jiǎn)易處理后立即撤離，在受傷1 h內(nèi)到達(dá)外科手術(shù)處。（2）在手術(shù)組進(jìn)行細(xì)致的清創(chuàng)，首次手術(shù)清創(chuàng)時(shí)間一般為傷后3～4 h，重點(diǎn)去除所有外來(lái)物，清創(chuàng)時(shí)保留盡可能多的軟組織用于后期修復(fù)和重建。在損傷后72 h內(nèi)，通常進(jìn)行3次沖洗/清創(chuàng)。（3）傷員在傷后3～5 d返回后方基地醫(yī)院，并在到達(dá)后12 h內(nèi)送至手術(shù)室進(jìn)行傷口評(píng)估并繼續(xù)清創(chuàng)，根據(jù)傷口情況進(jìn)行相應(yīng)處理，注意真菌感染的預(yù)防和治療。

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