鄧瓊 黃利川 陳春麗 黃禮慈 廖鳳華

（佛山市南海區(qū)第四人民醫(yī)院 產(chǎn)科，廣東 佛山 528211）

妊娠是女性自然的生物學(xué)過(guò)程，但是妊娠期女性由于神經(jīng)生理、內(nèi)分泌、免疫、器官功能等發(fā)生變化，使得機(jī)體處于特殊的生理狀，容易受飲食、環(huán)境等因素的影響，誘發(fā)妊娠期糖尿病［1］。胰島素抵抗，即受體后部位對(duì)胰島素的生物反應(yīng)靈敏度下降，其存在會(huì)使心臟負(fù)荷加重、機(jī)體耗氧量增加、胎盤血流量減少等，使孕婦處于不良健康狀態(tài)，容易誘發(fā)各種產(chǎn)科并發(fā)癥的發(fā)生，并導(dǎo)致產(chǎn)后出血、新生兒窒息等不良妊娠結(jié)局［2，3］。研究表明［4，5］，甲狀腺激素作為胰島素的拮抗劑，其生理范圍內(nèi)的波動(dòng)可能與胰島素的敏感性存在相關(guān)性，而與甲狀腺功能正常人群相比，甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者更易發(fā)生胰島素抵抗，本研究探討妊娠期糖尿病患者孕期尿碘、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAB）、游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）、促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平變化與胰島素抵抗的關(guān)系，為改善母嬰結(jié)局提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2016年3月至2018年2月本院收治的52例妊娠期糖尿病孕婦（觀察組）、60例正常妊娠產(chǎn)婦（對(duì)照組）作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)如下：①足月妊娠孕婦，無(wú)胎膜早破，胎兒為單胎頭位，未見頭盆不稱、胎位不正、胎兒窘迫等現(xiàn)象的發(fā)生；②妊娠期糖尿病孕婦符合GDM的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；③對(duì)照組為產(chǎn)科確診的正常妊娠孕婦。排除標(biāo)準(zhǔn)：①糖尿病合并妊娠；②合并貧血、甲亢等其他內(nèi)科疾??；③合并妊娠期高血壓疾病，心臟、腎臟和肝臟等病史；④胎兒有先心病。

觀察組（52例）：年齡31～41歲，平均年齡（34.5±4.9）歲；BMI 23～25kg／m2，平均（24.2±0.9）kg／m2；孕周37＋6～41＋6周，平均（39.8±1.6）周。對(duì)照組（60例）：年齡30～40歲，平均年齡（33.9±4.8）歲；BMI 24～26kg／m2，平均（25.2±0.5）kg／m2；孕周37＋5～41＋6周，平均（39.9±1.4）周。資料統(tǒng)計(jì)提示，兩組患者上述指標(biāo)間均不存在較大的差異（P＞0.05），符合對(duì)照研究的客觀要求。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核同意。

1.2 方法 觀察組患者均接受常規(guī)降糖治療，包括醫(yī)學(xué)飲食干預(yù)、適宜運(yùn)動(dòng)、健康宣教、皮下注射胰島素等。

充分消毒后，于肘正中靜脈采集患者晨起空腹靜脈血4ml，置于未加見抗凝劑的潔凈玻璃試管內(nèi)，靜置30分鐘，3000 r／min離心10 min（離心半徑8 cm）分離血清待檢，同時(shí)收集孕婦隨意1次尿樣。

1.2.1 糖代謝指標(biāo)檢測(cè) 包括空腹血糖 （fasting blood-glucose，F(xiàn)BG）、餐后2小時(shí)血糖（2h plasma glucose，2hPBG）、糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin，Hb A1C）、空腹胰島素水平，采用瑞士豪夫邁·羅氏公司生產(chǎn)的ACCU-CHEK血糖儀測(cè)定及葡萄糖氧化酶法測(cè)定，胰島素抵抗指數(shù)（IR）＝空腹胰島素×空腹血糖／22.5。采用電化學(xué)分析法測(cè)定甲狀腺激素水平。

1.2.2 尿碘及甲狀腺功能指標(biāo) 采用電化學(xué)分析法測(cè)定TPOAB、FT4、TSH，采用砷鈰催化分光光度法檢測(cè)尿碘水平。

1.2.3 炎癥反應(yīng)因子檢測(cè) ①血清α-腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白細(xì)胞介素-17（interleukin-17，IL-17）：取血清采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)進(jìn)行TNF-α、IL-6、IL-17檢測(cè)，儀器為南京德鐵 HBS-1096C酶標(biāo)儀、北京普天PT-9602全自動(dòng)洗板機(jī)，試劑盒由上海博湖生物科技發(fā)展有限公司提供。②血清C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）：空腹抽取研究對(duì)象靜脈血3ml，離心分離血清，取血清采用免疫速率散射比濁法進(jìn)行檢測(cè)，日本OLYMPUS光學(xué)株式會(huì)AU2700全自動(dòng)生化分析儀，試劑盒由北京九強(qiáng)生物技術(shù)股份有限公司提供。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組糖代謝指標(biāo)、尿碘及甲狀腺功能指標(biāo)、炎癥反應(yīng)因子水平，采用Spearman相關(guān)分析尿碘及甲狀腺功能指標(biāo)與胰島素抵抗的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采取統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS22.0對(duì)上述患者各項(xiàng)記錄數(shù)據(jù)進(jìn)行分類和匯總處理。采用t檢驗(yàn)或者χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)a＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組糖代謝指標(biāo)分析 觀察組FBG（5.13±1.76）mmol／L，2hPG 為（8.22±1.03）mmol／L、HbA1C為（5.97±0.35）%、空腹胰島素為（14.38±2.75）mIU／L，胰島素抵抗為（3.93±0.94），高于對(duì)照組，組間比較顯著差異（P＜0.05），結(jié)果見表1。

表1 兩組血糖指標(biāo)比較

2.2 兩組尿碘及甲狀腺功能指標(biāo)比較 觀察組尿碘 為 （134.2±13.8）μg／L、TPOAB 為 （7.38 ±0.81）IU／ml、FT4為（5.27±0.35）pmol／L、TSH 為（2.63±0.40）mIU／L，尿碘、FT4低于對(duì)照組，TPOAB、TSH高于對(duì)照組，組間比較顯著差異（P＜0.05），結(jié)果見表2。

表2 兩組尿碘及甲狀腺功能指標(biāo)比較

2.2 兩組血清炎癥反應(yīng)因子水平比較 觀察組血清TNF-a為（2.53±0.31）μg／ml、CRP為（7.42±1.10）mg／L、IL-6為（315.03±21.57）μg／ml、IL-17為（216.59±19.83）pg／ml，高于對(duì)照組，組間比較顯著差異（P＜0.05），結(jié)果見表3。

表3 兩組血清炎癥反應(yīng)因子水平比較

2.4 尿碘及甲狀腺功能指標(biāo)與糖代謝的相關(guān)性分析 根據(jù)Spearman法分析，尿碘、FT4水平與FBG、2hPG、Hb A1C、胰島素抵抗呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），TPOAB、TSH 與FBG、2hPG、Hb A1C、胰島素抵抗呈正相關(guān)（P＜0.05）；CRP、TNF-α、IL-6、IL-17與尿碘、FT4、TPOAB、TSH 水平具有相關(guān)性（P＜0.05）。結(jié)果見表4、表5。

表4 尿碘及甲狀腺功能指標(biāo)與糖代謝的相關(guān)性分析（r，P）

表5 尿碘及甲狀腺功能指標(biāo)與炎癥因子水平的相關(guān)性分析（r，P）

3 討論

妊娠期糖尿病是指妊娠首次發(fā)現(xiàn)或發(fā)生的糖代謝異常，其發(fā)生率為1%～5%［7］。胰島β細(xì)胞分泌胰島素來(lái)維持血糖穩(wěn)定的能力，胰島素的敏感細(xì)胞對(duì)葡萄糖攝取、利用的抵抗（胰島素抵抗），導(dǎo)致生理劑量的胰島素?zé)o法發(fā)揮其正常作用，是妊娠期糖尿病發(fā)生的重要生理學(xué)基礎(chǔ)。妊娠期糖尿病患者處于高血糖水平狀態(tài)，其體內(nèi)血糖可以通過(guò)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)至胎兒，從而使得胎兒血糖水平隨之升高，但是患者體內(nèi)的胰島素卻不能通過(guò)胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，當(dāng)胎兒持續(xù)處于高血糖水平狀態(tài)時(shí)，其在生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中就會(huì)發(fā)生心臟結(jié)構(gòu)以及功能的改變，如心肌細(xì)胞尤其是室間隔心肌細(xì)胞的增生、肥大，繼而發(fā)生心肌不均勻性肥厚，心肌順應(yīng)性下降，心臟收縮、舒張功能隨之受損，甚至發(fā)生心臟畸形［8］。此外，妊娠期糖尿病產(chǎn)婦發(fā)生妊娠期高血壓疾病、胎盤早剝、羊水過(guò)多、腦血管意外、泌尿生殖系統(tǒng)感染、產(chǎn)程延長(zhǎng)及產(chǎn)后出血、胎兒性難產(chǎn)及軟產(chǎn)道損傷的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加［9］。

甲狀腺合成分泌的甲狀腺激素（T3、T4、FT3、FT4、TSH等），其中TSH是對(duì)甲狀腺激素改變反應(yīng)最靈敏的激素，由促甲狀腺激素釋放激素（thyrotropin-releasing hormone，TRH）作用于腺垂體、由腺垂體合成釋放，F(xiàn)T3、FT4是了解甲狀腺功能最基本的檢測(cè)指標(biāo)，研究表明，甲狀腺激素對(duì)人體正常生長(zhǎng)發(fā)育和代謝具有重要調(diào)節(jié)作用，能夠調(diào)節(jié)三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝、促進(jìn)骨骼生長(zhǎng)、促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育等。大量研究證實(shí)［10-12］，甲狀腺激素參與調(diào)節(jié)肝臟糖異生，脂質(zhì)生成和分解，促進(jìn)小腸對(duì)糖的吸收等，是調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)的重要激素，甲狀腺激素紊亂與胰島素抵抗密切相關(guān)，白利青等［13］證實(shí)FT3是胰島β細(xì)胞保護(hù)因素，王艷艷等［14］報(bào)道促甲狀腺激素的水平與胰島素抵抗程度呈相關(guān)性。本研究中相較于正常妊娠孕婦，妊娠期糖尿病孕婦尿碘、TPOAB、FT4、TSH水平具有顯著變化，進(jìn)一步研究證實(shí)，尿碘、TPOAB、FT4、TSH 水 平 與 FBG、2hPG、Hb A1C、胰島素抵抗具有相關(guān)性，提示妊娠期糖尿病孕婦存在甲狀腺激素水平的紊亂，其與胰島素抵抗發(fā)生密切相關(guān)。分析其機(jī)制，可能是胰島素與甲狀腺激素在細(xì)胞及分子水平上有相似的作用位點(diǎn)，從而使胰島素對(duì)外周組織中葡萄糖反應(yīng)和攝取能力低下導(dǎo)致胰島素抵抗發(fā)生。

CRP屬于非特異性免疫的組成機(jī)制部分，在炎癥反應(yīng)中具有重要作用，與炎癥反應(yīng)程度呈正相關(guān)性，正常CRP參考值小于或等于10mg／L，而CRP在10～50mg／L提示輕度炎癥，50～100mg／L提示病情較重、炎癥程度高，大于100mg／L提示病情嚴(yán)重，CRP濃度水平增高可以在一定程度上提示患病的潛在性風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)。TNF-α、IL-6、IL-17主要由巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生，能使激活B細(xì)胞前體產(chǎn)生抗體，與集落刺激因子共同作用下促進(jìn)骨髓源細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化，并加強(qiáng)KB細(xì)胞裂解作用，進(jìn)而調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、造血功能和急性期反應(yīng)。妊娠本身是一種特定的免疫和炎癥反應(yīng)狀態(tài)，糖尿病導(dǎo)致孕婦血液長(zhǎng)時(shí)期處于高糖狀態(tài)，高密度的血液與體液之間保持高滲透壓狀態(tài)，對(duì)毛細(xì)血管壁造成傷害，同時(shí)高血糖誘發(fā)氧化／抗氧化失衡過(guò)程中出現(xiàn)的活性氧激活核因子KB等物質(zhì)，該類物質(zhì)能調(diào)控與誘導(dǎo)組織相關(guān)的?；D(zhuǎn)移酶應(yīng)激性失活，影響腎小球?yàn)V過(guò)，造成體內(nèi)碘元素缺乏，致使甲狀腺功能紊亂［15，16］，本研究中，炎癥因子與尿碘、FT4、TPOAB、TSH水平具有相關(guān)性，與文獻(xiàn)報(bào)道［17］的TSH可能通過(guò)影響炎性細(xì)胞因子分泌而促進(jìn)胰島素抵抗的發(fā)生和發(fā)展相一致。

綜上所述，甲狀腺功能亢進(jìn)與妊娠期糖尿病患者胰島素抵抗密切相關(guān)，可能參與妊娠期糖尿病的發(fā)生。