隋思博 卜亞芹

【摘要】復(fù)方甘草酸苷制劑由日本米諾發(fā)源制藥株式會(huì)社獨(dú)家研制，于1948年在日本面市，商品名：美能，英文名：Stronger Neo-minphagen C，SNMC。最初用于過(guò)敏性皮膚病治療，有注射劑和固體口服制劑兩種劑型，七十年代末應(yīng)用于治療慢性肝炎。八十年代初我國(guó)先后有國(guó)產(chǎn)甘草酸制劑的仿制品問(wèn)世。復(fù)方甘草酸單銨系列注射劑系由甘草酸單銨、甘氨酸、鹽酸半胱氨酸組成的復(fù)方制劑，包括三種劑型七個(gè)品種名稱，本品主要治療濕疹、皮膚炎、蕁麻疹、慢性肝病，改善肝功能異常。不良反應(yīng)常見休克、過(guò)敏樣癥狀、假性醛固酮癥，增大劑量可使血清鉀下降，血壓升高。通過(guò)國(guó)家監(jiān)督管理局?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)檢索，我國(guó)目前甘草酸單銨原料分為A級(jí)和S級(jí)兩種。

【關(guān)鍵詞】復(fù)方甘草酸苷制劑;基本信息;現(xiàn)狀

【中圖分類號(hào)】R758.63 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】ISSN.2095-6681.2018.34..02

1 基本信息

甘草酸（甘草酸苷）為甘草中提取的有效成分，不易溶于水，用藥時(shí)以鹽形式存在改善其溶解性，被確認(rèn)具有保護(hù)肝細(xì)胞膜、抗炎、抗病毒、免疫調(diào)節(jié)藥理等作用，減輕肝細(xì)胞變性壞死、降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶，抑制肝膠原纖維增生，防止肝纖維化形成，促進(jìn)膽紅素膽紅素代謝等藥理作用，其化學(xué)名稱為（3β，20β）-20-羧基-11-氧代-30-正齊墩果-12-烯-3-基2-O-β-D-吡喃（型）葡糖基-α-D-吡喃葡糖艾杜糖醛酸，分子結(jié)構(gòu)式（見圖1，*為18位手性中心），分為α、β型異構(gòu)體。

甘氨酸（Gly）化學(xué)名稱為氨基乙酸，分子式：C2H5NO2，易溶于水，微溶于乙醇，幾乎不溶于丙酮和乙醚。能顯著降低肝病患者的血獎(jiǎng)漿內(nèi)毒素、腫瘤壞死因子及白介素-6，是一種新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞保護(hù)劑，能夠直接保護(hù)肝細(xì)胞并使肝細(xì)胞的炎癥及壞死程度明顯減輕，顯著改善肝功能，具有保肝、降酶及退黃的作用，同時(shí)可調(diào)節(jié)腎功能，防止甘草酸單銨的假性醛固酮癥狀。

鹽酸半胱氨酸（Cys）化學(xué)名稱為2-氨基-3-巰基丙酸，分子式：C3H7NO2S，易溶于水，略溶于乙醇，不溶于醚和三氯甲烷，是一種脂肪族含巰基的氨基酸，在中性或堿性溶液中易被空氣氧化成胱氨酸，酸性溶液較為穩(wěn)定，在穩(wěn)定性較差的制劑中經(jīng)常被作為抗氧化劑使用。該成分具有的活潑巰基對(duì)巰基蛋白酶、受毒害的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞，具有保護(hù)作用，并能刺激造血機(jī)能，增加白細(xì)胞和促進(jìn)皮膚損傷的修復(fù)，預(yù)防肝壞死。

2 適應(yīng)癥

1、過(guò)敏性疾?。簼裾?、蕁麻疹、風(fēng)濕癥、過(guò)敏性哮喘以及磺胺、麻醉藥等藥物引起的過(guò)敏癥。2、藥物及化學(xué)物質(zhì)中毒：對(duì)苯的硝基物、苯的氨基物、苯酚、芳香酸、重金屬等藥物或化學(xué)物質(zhì)的中毒癥有解毒作用。3、在輸血前或輸血同時(shí)，肌肉注射本品可防止發(fā)熱、惡心、嘔吐等副作用。4、可治療中毒性肝炎、外傷性肝炎、病毒性肝炎并能預(yù)防肝壞死。治療慢性肝病，改善肝功能異常。5、可防止因放化療所引起的造血功能障礙、白細(xì)胞減少、食欲不振、疲勞、頭痛、惡心、嘔吐、腹水、脫發(fā)等副作用，并能加強(qiáng)療效。

3 制劑生產(chǎn)工藝

3.1 小容量注射液生產(chǎn)工藝

目前國(guó)內(nèi)各個(gè)廠家工藝基本相同，單原輔料加入順序不同。

原輔料→溶解→濃配→稀配→活性炭吸附→濾過(guò)（粗濾→精濾）→分裝→滅菌。

3.2 注射用無(wú)菌粉末生產(chǎn)工藝

原輔料→溶解→濃配→稀配→活性炭吸附→粗濾→精濾（除菌過(guò)濾）→分裝→凍干。

4 存在的主要問(wèn)題

4.1 原料使用問(wèn)題

從調(diào)查材料得知個(gè)別企業(yè)使用A級(jí)甘草酸單銨鹽原料，其純度在70%以下，雜質(zhì)總量要高于S級(jí)，該企業(yè)制劑執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)第五冊(cè)》，由于標(biāo)準(zhǔn)不完善，關(guān)鍵項(xiàng)目有關(guān)物質(zhì)檢查缺失，使產(chǎn)品存在較大的安全隱患。

4.2 處方問(wèn)題

（1）各個(gè)品種處方主成分甘草酸單銨分別以甘草酸苷或含不同結(jié)晶水的甘草酸單銨計(jì)算含量，但每支折算為有效成分甘草酸苷相差較大，可能導(dǎo)致臨床用藥的差異。

（2）鹽酸半胱氨酸存在類似的情況，處方差異較大。

（3）小容量注射液劑型均加入氯化鈉附加劑調(diào)節(jié)等滲，各企業(yè)加入量不同，有待于考察合理性。

4.3 生產(chǎn)工藝問(wèn)題

（一）各企業(yè)處方基本相同，因甘草酸單銨不易溶于水，而采用不同的方法溶解甘草酸單銨，主成分及輔料先后加入的順序各不相同，是否影響鹽酸半胱氨酸的穩(wěn)定性，需進(jìn)一步考察。

（二）各企業(yè)分別采用不同的滅菌工藝，滅菌溫度100℃～115℃滅菌時(shí)間15～30 min不等，不屬于終端滅菌，對(duì)滅菌工藝的安全性及有效性有待進(jìn)一步考察。

（三）各企業(yè)分別采用全程通氮、間隔通氮、灌裝時(shí)通氮及不通氮的生產(chǎn)工藝流程，需考察其合理性。

5 現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)分析

標(biāo)準(zhǔn)需統(tǒng)一。該系列品種命名較亂，執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)共涉及21個(gè)，標(biāo)示成分不統(tǒng)一，標(biāo)準(zhǔn)差異較大，方法及限度不統(tǒng)一，不利于質(zhì)量控制，需規(guī)范藥品名稱，擬定統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

以上問(wèn)題希望能引起藥品生產(chǎn)企業(yè)的認(rèn)識(shí)，提高藥品質(zhì)量，保證用藥安全。

本文編輯：劉欣悅