孫利慧 劉 佳 王 新

第四軍醫(yī)大學(xué)西京消化病醫(yī)院(710032)

嗜酸性粒細(xì)胞性消化道炎(eosinophilic gastrointestinal disease，EGID)是一類常見(jiàn)的炎癥性胃腸道疾病，其主要特征為嗜酸性粒細(xì)胞異常浸潤(rùn)胃腸道，需與其他引起消化道嗜酸性粒細(xì)胞升高的疾病相鑒別，如寄生蟲(chóng)感染、藥物過(guò)敏、高嗜酸性粒細(xì)胞綜合征、炎癥性腸病、結(jié)締組織病等。EGID包括嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎(eosinophilic esophagitis，EoE)、嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸炎(eosinophilic gastroenteritis，EG)和嗜酸性粒細(xì)胞性結(jié)腸炎(eosinophilic colitis，EC)三種類型，其中以EC的發(fā)生最為罕見(jiàn)［1］。本文就EC的診療研究進(jìn)展作一綜述。

一、EC的流行病學(xué)研究

EGID 于1937年由Kaijser［2］首次報(bào)道，而EC于1959年由 Dunstone［3］首次診斷，迄今僅有數(shù)百例個(gè)案報(bào)道［4］，限制了對(duì)該病的進(jìn)一步研究。研究［5-6］報(bào)道美國(guó)EC發(fā)病率約為2.1/10萬(wàn)～3.3/10萬(wàn)。近年隨著研究的不斷深入和診斷水平的提高，EC發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，但其準(zhǔn)確的發(fā)病率尚不明確。EC可在任何年齡段發(fā)病，現(xiàn)多認(rèn)為嬰幼兒和青壯年最易受累［1］。盡管嬰幼兒患者中男性略多于女性［7］，但其總發(fā)病率在不同性別之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［8］。

二、EC的病因和發(fā)病機(jī)制

EC的病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚，有學(xué)者認(rèn)為遺傳和環(huán)境因素共同參與EC發(fā)生。Guajardo等［9］認(rèn)為80%的EC患者可合并特應(yīng)性疾病，62%的患者具有食物過(guò)敏史，16%的患者存在家族史，且血清IgE水平升高，結(jié)腸嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量增加，對(duì)糖皮質(zhì)激素治療有效，故推測(cè)過(guò)敏反應(yīng)可能參與EC發(fā)生。

過(guò)敏反應(yīng)可分為IgE介導(dǎo)和T細(xì)胞介導(dǎo)兩種類型，其中多數(shù)嬰幼兒EC發(fā)病與IgE介導(dǎo)的食物過(guò)敏有關(guān)，而部分成人患者否認(rèn)過(guò)敏性疾病史。研究［10］發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞活化后可分泌2型輔助性T細(xì)胞(Th2細(xì)胞)相關(guān)細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素(IL)-5、IL-11、IL-13等，進(jìn)而引發(fā)炎癥反應(yīng)，故推測(cè)Th2細(xì)胞介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)在成人EC發(fā)病中發(fā)揮關(guān)鍵作用，這也是許多患者過(guò)敏原檢測(cè)結(jié)果陰性的原因。

三、EC的分類和臨床表現(xiàn)

根據(jù)嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)深度，Klein等［11］將EC分為三種類型：①黏膜為主型：最為常見(jiàn)，以黏膜和黏膜下病變?yōu)橹?，主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、便血、營(yíng)養(yǎng)不良、體質(zhì)量下降等;②肌層為主型：較為常見(jiàn)，嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)黏膜肌層，主要表現(xiàn)為腸套疊、腸梗阻、腸穿孔、腸扭轉(zhuǎn)等;③漿膜為主型：最為少見(jiàn)，嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)結(jié)腸壁全層，主要表現(xiàn)為腹水［12］，可伴黏膜或黏膜肌層病變。各型EC可單獨(dú)存在，亦可混合出現(xiàn)。

EC的臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，以腹痛、腹瀉和便血最為常見(jiàn)，部分兒童患者可表現(xiàn)為生長(zhǎng)發(fā)育遲緩以及青春期推遲。EC的臨床表現(xiàn)主要與嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)深度和病變累及部位有關(guān)，亦可與年齡有關(guān)。嬰幼兒患者主要表現(xiàn)為稀便，以非血性為主;成人患者主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉，其中腹痛多為慢性鈍痛，但當(dāng)出現(xiàn)急性腸梗阻、腸扭轉(zhuǎn)、腸套疊、腸穿孔等急腹癥時(shí)亦可表現(xiàn)為急性銳痛。

四、EC的輔助檢查

1.實(shí)驗(yàn)室檢查：多數(shù)EC患者(尤其是漿膜為主型)外周血嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量增加，且多數(shù)EC患者血清α2-巨球蛋白含量顯著增加［13］，這兩項(xiàng)指標(biāo)均可用于輔助診斷EC。血紅蛋白、IgE、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白等指標(biāo)有助于診斷EC并評(píng)估患者病情。鐵蛋白、免疫球蛋白、抗核抗體等指標(biāo)以及蛋白電泳可用于排除結(jié)締組織病、淋巴瘤等疾病。多次糞便涂片可排除蠕蟲(chóng)、類圓線蟲(chóng)等寄生蟲(chóng)感染。

2.過(guò)敏原檢測(cè)：主要包括皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)和放射過(guò)敏原吸附試驗(yàn)，可用于發(fā)現(xiàn)特異性IgE抗體，鑒定特殊過(guò)敏原，并為EC患者的剔除飲食療法提供依據(jù)。然而，過(guò)敏原檢測(cè)的敏感性和特異性均較低，且假陽(yáng)性率較高，故應(yīng)慎重分析檢測(cè)結(jié)果。

3.影像學(xué)檢查：EC的影像學(xué)表現(xiàn)呈多樣性，且缺乏特異性。黏膜為主型EC的CT主要表現(xiàn)為非特異性黏膜彌漫性或局部增厚;肌層為主型EC主要表現(xiàn)為腸壁增厚、腸腔狹窄、腸梗阻等;漿膜為主型EC多見(jiàn)腹水征象，并可與上述表現(xiàn)共存。此外，超聲、磁共振成像(MRI)、數(shù)字減影血管造影(DSA)檢查等均可用于輔助診斷EC，但診斷價(jià)值有限。

4.內(nèi)鏡檢查：EC患者的整個(gè)結(jié)腸均可受累，并以升結(jié)腸病變最為常見(jiàn)［14］。結(jié)腸鏡下可表現(xiàn)為紅斑、水腫、糜爛、潰瘍等，其中以紅斑最為常見(jiàn)，可呈散在點(diǎn)狀或斑片狀分布;亦可見(jiàn)隱窩膿腫、淋巴結(jié)增生等。約半數(shù)患者內(nèi)鏡下結(jié)腸黏膜表現(xiàn)正常。

5.組織學(xué)檢查：內(nèi)鏡下表現(xiàn)異常的黏膜，組織學(xué)檢查未必可見(jiàn)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn);而內(nèi)鏡下表現(xiàn)相對(duì)正常的黏膜，組織學(xué)檢查結(jié)果常提示嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。因此，建議對(duì)內(nèi)鏡下表現(xiàn)異常和相對(duì)正常的黏膜行多點(diǎn)活檢(至少6處)，以提高病變檢出率。當(dāng)病變主要位于黏膜肌層或漿膜層，內(nèi)鏡組織活檢結(jié)果常為陰性，故對(duì)臨床或影像學(xué)檢查提示肌層或漿膜層病變的患者，可行腹腔鏡下全層活檢來(lái)明確診斷。此外，正常結(jié)腸可存在一定數(shù)量的嗜酸性粒細(xì)胞，從結(jié)腸近端至遠(yuǎn)端逐漸減少［10，15］，盲腸約為 35/HPF，至直腸為 8～10/HPF［9］，故組織學(xué)檢查結(jié)果中的嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)可輔助EC診斷。

五、EC的診斷

多種疾病可引起結(jié)腸嗜酸性粒細(xì)胞增多，因此EC的診斷目前仍為排除性診斷。70%～80%的患者可出現(xiàn)外周血嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量增加，但其用于診斷EC以及評(píng)估病情并不可靠。目前尚缺乏EC診斷的共識(shí)，一般常采用Talley等［16］提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①存在腹痛、腹瀉、便血等消化道癥狀;②排除其他引起結(jié)腸嗜酸性粒細(xì)胞增多的疾病，如寄生蟲(chóng)感染、高嗜酸性粒細(xì)胞綜合征、炎癥性腸病、白血病、結(jié)締組織病、異基因造血干細(xì)胞移植、藥物過(guò)敏(如氯氮平、卡馬西平、利福平、他克莫司和非甾體類藥物)等;③對(duì)病變部位及其臨近組織進(jìn)行活檢，結(jié)果顯示嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)結(jié)腸且數(shù)量超過(guò)臨界值即可診斷EC。然而目前對(duì)于診斷EC的嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量臨界值仍未有定論，多數(shù)采用的截點(diǎn)為≥20/HPF［14］。研究［17］將診斷 EC 的升結(jié)腸、橫結(jié)腸和降結(jié)腸、直乙狀結(jié)腸嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量臨界值分別定為≥100、84、64/HPF。Alhmoud等［18］的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究用于診斷EC的結(jié)腸嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量臨界值為≥50/HPF。此外，患者腹水嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量占腹水白細(xì)胞總數(shù)的10%即可診斷漿膜為主型EC。

六、EC的治療

由于缺乏大規(guī)模的前瞻性試驗(yàn)，EC的治療方案主要來(lái)源于個(gè)案報(bào)道、病例總結(jié)以及其他免疫性疾病的治療經(jīng)驗(yàn)。臨床醫(yī)師可根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)和病情嚴(yán)重程度制定治療方案，并根據(jù)治療效果調(diào)整方案。目前的常用治療方法有飲食療法、藥物治療和手術(shù)治療，飲食療法和糖皮質(zhì)激素治療是主要手段，激素治療是EC的基礎(chǔ)治療方法［10］。近年隨著生物制劑的出現(xiàn)，如抗IgE單抗、抗IL-5單抗、抗腫瘤壞死因子(TNF)單抗等，使EC的治療方案更為多樣化，但生物制劑價(jià)格昂貴，且其有效性和安全性仍有待進(jìn)一步研究加以驗(yàn)證。

1.飲食療法：一般推薦剔除飲食療法和要素飲食療法。目前剔除飲食療法主要采用經(jīng)驗(yàn)性治療方案：首先剔除明確的致敏原;若無(wú)明確的致敏原，則剔除最常見(jiàn)的六類過(guò)敏原，即牛奶、豆類、雞蛋、小麥、堅(jiān)果和海鮮。嬰幼兒EC患者停止攝入致敏物質(zhì)后，其臨床癥狀可明顯改善。此外，剔除飲食療法可改善激素依賴，并逆轉(zhuǎn)部分嬰幼兒患者生長(zhǎng)發(fā)育遲緩的問(wèn)題。青壯年EC患者往往對(duì)飲食療法的反應(yīng)不佳，需要進(jìn)行藥物治療。要素飲食療法是指去除所有存在致敏原食物的治療方案，對(duì)部分EC患者有效，但因其存在費(fèi)用高、食物口感差以及患者生活質(zhì)量明顯下降等缺點(diǎn)，尚未得到廣泛應(yīng)用。

2.藥物治療：激素治療是EC的基礎(chǔ)治療方案，可有效控制患者癥狀，尤其是漿膜為主型EC患者。目前應(yīng)用最多的激素藥物是潑尼松和布地奈德。臨床常采用口服潑尼松(0.5～1 mg·kg-1·d-1)治療方案，患者癥狀常在2～14 d內(nèi)緩解，6～8周后開(kāi)始逐漸減量。部分患者在藥物減量或停藥時(shí)癥狀復(fù)發(fā)，則需重新開(kāi)始治療或以小劑量激素長(zhǎng)期維持治療。長(zhǎng)期使用激素可出現(xiàn)股骨頭壞死、庫(kù)欣綜合征等不良反應(yīng)，故可與其他藥物聯(lián)合以減少激素用量。研究［19］證實(shí)口服布地奈德可有效緩解EG患者癥狀，尤其是升結(jié)腸受累者，且因其具有高效的局部抗炎作用，可用于長(zhǎng)期維持治療。

當(dāng)激素療效不佳時(shí)，可使用免疫抑制劑(如硫唑嘌呤)治療。免疫抑制劑可通過(guò)下調(diào)嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子水平，減少結(jié)腸嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量，進(jìn)而改善患者癥狀。免疫抑制劑對(duì)難治性、激素依賴型EC患者有效，且與激素聯(lián)用可發(fā)揮更好的療效。

免疫調(diào)節(jié)劑包括抗組胺藥(如酮替芬)、白三烯受體拮抗劑(如孟魯司特)、肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定劑(如色甘酸鈉)等。酮替芬可阻斷鈣離子通道，阻止肥大細(xì)胞脫顆粒，抑制組胺釋放，進(jìn)而緩解患者的癥狀，減少結(jié)腸嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量。Melamed等［20］證實(shí)酮替芬可作為治療EG的激素替代藥物。目前酮替芬的推薦治療劑量為2～4 mg/d。孟魯司特可阻斷白三烯 D4活化，抑制嗜酸性粒細(xì)胞募集和趨化。Vanderhoof等［21］證實(shí)孟魯司特可緩解嬰幼兒EG和EoE患者癥狀，而Daikh等［22］的研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于長(zhǎng)期EG并發(fā)食管狹窄患者，孟魯司特可降低外周血嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量，但無(wú)法降低組織嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量，對(duì)患者癥狀緩解并無(wú)明顯作用。一項(xiàng)前瞻性研究［23］發(fā)現(xiàn)孟魯司特?zé)o法有效維持EoE患者經(jīng)類固醇激素治療后的癥狀緩解。孟魯司特對(duì)EC患者的療效仍有待進(jìn)一步研究加以證實(shí)。色甘酸鈉可抑制組胺、血小板激活因子等炎癥介質(zhì)的釋放，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。色甘酸鈉單用或與酮替芬聯(lián)用可誘導(dǎo)EG患者癥狀緩解，并可用于維持治療［24］。然而目前尚未見(jiàn)色甘酸鈉對(duì)EC患者療效的報(bào)道。

生物制劑可有效抑制炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，故有望用于EC治療。奧馬珠單抗為抗IgE單抗，已證實(shí)對(duì)哮喘和過(guò)敏性鼻炎患者有效，其可結(jié)合于IgE，阻斷肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞活化，進(jìn)而抑制炎癥反應(yīng)發(fā)生［25］。Foroughi等［26］發(fā)現(xiàn)奧馬珠單抗可顯著減少EGID患者外周血嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量，降低血清IgE水平，但其對(duì)患者癥狀緩解以及組織嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量下降效果不明顯，表明單純阻斷IgE的治療方案對(duì)EC療效有限。美泊利單抗為抗IL-5單抗，其可通過(guò)抑制IL-5介導(dǎo)的信號(hào)通路活化，發(fā)揮抗炎作用。研究［27］表明美泊利單抗對(duì)哮喘患者有效。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲試驗(yàn)［28］證實(shí)美泊利單抗可顯著減少EoE患者食管組織嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量，但其改善癥狀的療效有限。目前尚未見(jiàn)美泊利單抗對(duì)EC療效的報(bào)道。英夫利西單抗(IFX)作為一種嵌合型單抗，可抑制TNF-α表達(dá)，發(fā)揮抗炎效應(yīng)，目前多用于治療克羅恩病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎［29］。一項(xiàng)納入8例難治性兒童EG患者的臨床試驗(yàn)［30］表明IFX對(duì)部分患者癥狀有改善作用。目前尚未見(jiàn)IFX對(duì)EC療效的報(bào)道。

3.手術(shù)治療：肌層為主型EC患者腸壁增厚、腸腔狹窄，常表現(xiàn)為腸梗阻。多數(shù)梗阻患者使用激素治療后癥狀明顯緩解，但仍有少數(shù)患者對(duì)藥物治療反應(yīng)不佳，需行手術(shù)治療。此外，腸穿孔、腸扭轉(zhuǎn)患者亦應(yīng)首選手術(shù)治療。制定手術(shù)方案時(shí)需考慮患者全身狀況、病情嚴(yán)重程度以及并發(fā)癥、合并癥情況等。

七、EC患者的預(yù)后

及時(shí)治療是良好預(yù)后的保證。飲食療法可使多數(shù)患者病情穩(wěn)定、癥狀緩解。少數(shù)癥狀緩解患者在激素減量或停藥時(shí)病情復(fù)發(fā)，需重新開(kāi)始治療或以小劑量激素維持治療。漿膜為主型EC患者的預(yù)后相對(duì)較好，黏膜為主型EC主要表現(xiàn)為慢性病程，肌層為主型EC則較易復(fù)發(fā)。EC患者病情復(fù)發(fā)可能與其變態(tài)性疾病史、食物或藥物過(guò)敏史、激素使用情況、年齡等密切相關(guān)。

八、結(jié)語(yǔ)

綜上所述，EC的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。EC患者的臨床表現(xiàn)多樣，并缺乏特異性。目前尚缺乏EC的診療指南，因此對(duì)于存在過(guò)敏史、慢性復(fù)發(fā)性胃腸道癥狀、外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多以及不明原因腹水的患者，應(yīng)警惕EC的可能，盡早診斷和治療。隨著對(duì)EC診療標(biāo)準(zhǔn)研究的進(jìn)一步深入，有望為臨床醫(yī)師制定個(gè)體化的診療決策提供高水平依據(jù)。

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