質(zhì)子泵抑制劑在胃食管反流病合并特發(fā)性肺纖維化中的研究進(jìn)展*

沈小雪 葉必星 林 琳

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科(210029)

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)系指胃十二指腸內(nèi)容物反流至食管造成的反流、燒心等癥狀。除典型食管癥狀外，食管外癥狀(如慢性咳嗽、咽喉炎、牙侵蝕癥等)亦較為常見，但多缺乏典型的反流表現(xiàn)[1]。特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)是一種特殊類型、病因不明、以彌漫性肺泡炎、肺泡結(jié)構(gòu)紊亂為特征，最終導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化的疾病，目前尚缺乏有效的治療手段[2]。研究顯示IPF與GERD在流行病學(xué)和發(fā)病機(jī)制上可能存在一定的相關(guān)性[3]。一項(xiàng)系統(tǒng)性分析結(jié)果顯示IPF患者中GERD的患病率為12%～94%[4]。IPF患者食管裂孔疝、酸反流或非酸反流的發(fā)生率較非IPF患者和正常人明顯升高[5-6]。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)中國人群IPF患者中GERD的患病率較高(62.3%)[7]。

質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor, PPI)為GERD的首選藥物治療，可明顯改善患者的癥狀和反流相關(guān)指標(biāo)。目前越來越多的臨床試驗(yàn)將PPI用于治療合并GERD的IPF患者，但具體療效存在爭(zhēng)議。本文就IPF、GERD和PPI三者相關(guān)性的研究進(jìn)展作一綜述。

一、IPF與GERD的臨床相關(guān)性及其相互作用機(jī)制

1. IPF患者中GERD的發(fā)病率明顯增高：因研究對(duì)象、研究時(shí)間、檢測(cè)方法、檢查設(shè)備等的差異，GERD在IPF患者中發(fā)病率的各研究結(jié)果并不完全一致，但總體而言，GERD在IPF患者中的發(fā)病率顯著高于健康對(duì)照組和其他類型的間質(zhì)性肺病。

2006年Raghu等[8]采用24 h食管pH監(jiān)測(cè)和食管測(cè)壓技術(shù)檢測(cè)133例有GERD癥狀的難治性哮喘患者和65例IPF患者中GERD的發(fā)生率，結(jié)果顯示IPF患者中GERD發(fā)生率高達(dá)87%，明顯高于哮喘組(68%)；在發(fā)生GERD的IPF患者中，近端和遠(yuǎn)端食管的酸暴露率分別為63%和76%，僅47%的患者有典型GERD臨床癥狀；但該研究并未發(fā)現(xiàn)IPF嚴(yán)重程度與GERD嚴(yán)重程度之間存在關(guān)聯(lián)。2013年Savarino等[6]采用高分辨率CT(high resolution computed tomography, HRCT)掃描和食管阻抗-pH監(jiān)測(cè)分析顯示，IPF組患者的食管總反流事件次數(shù)、酸暴露和弱酸暴露次數(shù)、近端食管酸暴露均明顯高于其他類型間質(zhì)性肺病組和健康對(duì)照組。Gao等[7]采用24 h食管多通道腔內(nèi)阻抗(multi-channel intraluminal impedance, MII)聯(lián)合pH監(jiān)測(cè)、食管高分辨率測(cè)壓(high resolution manometry, HRM)技術(shù)對(duì)中國IPF患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，IPF患者中GERD發(fā)病率為62.3%，明顯高于健康對(duì)照組。與健康對(duì)照組相比，IPF患者下食管括約肌(lower esophageal sphincter, LES)、上食管括約肌(upper esophageal sphincter, UES)壓力顯著降低；MII-pH監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)近1/3的IPF患者有異常食管近端反流和遠(yuǎn)端反流，尤其是非酸反流。由此可見，IPF患者中GERD發(fā)生率顯著高于健康對(duì)照組和其他類型的間質(zhì)性肺病，且酸反流事件亦較對(duì)照組明顯增多。

2. GERD患者中IPF的發(fā)病率明顯上升：IPF患者多合并GERD，但目前對(duì)GERD患者發(fā)生肺纖維化的研究較少見。1971年P(guān)earson等[9]回顧性分析了143例GERD和食管裂孔疝患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)6例患者伴有呼吸系統(tǒng)癥狀和慢性肺纖維化的影像學(xué)改變。隨后，1997年一項(xiàng)大型回顧性流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，在101 366例GERD患者中，1 511 例(1.5%)伴有肺纖維化，明顯高于對(duì)照組的952例(0.9%)。說明與正常對(duì)照組相比，GERD患者IPF的發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)[10]。

3. GERD誘發(fā)IPF的可能機(jī)制：GERD在IPF的發(fā)生、發(fā)展中起關(guān)鍵作用，其機(jī)制可能是：①長(zhǎng)期慢性微吸入反流內(nèi)容物損傷肺泡上皮、誘發(fā)巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)、組織異常修復(fù)，最終進(jìn)展為肺纖維化。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)氣管內(nèi)反復(fù)全胃液灌注會(huì)引起肺部炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致炎癥細(xì)胞(巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞)以及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor-β, TGF-β)、腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-1α、IL-1β、IL-2等炎癥因子表達(dá)增加，最終導(dǎo)致肺纖維化的發(fā)生[11-12]；②食管內(nèi)持續(xù)高酸狀態(tài)誘發(fā)迷走神經(jīng)興奮性增加，誘導(dǎo)支氣管和喉部高反應(yīng)性收縮、呼吸系統(tǒng)癥狀加重，最終進(jìn)展為IPF[13]。③膽汁酸同樣可導(dǎo)致IPF[14]。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)膽汁中鵝去氧膽酸可通過p38MAPK途徑刺激人氣管上皮細(xì)胞分泌TGF-β、誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞增殖，最終導(dǎo)致IPF。由此可見，酸反流和非酸反流均可能是導(dǎo)致IPF的重要因素，但尚需行更多的研究闡明不同反流成分(包括酸性成分胃酸、非酸性成分、胃蛋白酶、膽汁酸等)在IPF發(fā)生、發(fā)展中的機(jī)制。

4. IPF加重GERD的可能機(jī)制：研究發(fā)現(xiàn)，IPF可能對(duì)GERD具有調(diào)節(jié)作用。IPF患者因肺纖維化導(dǎo)致肺順應(yīng)性降低、引起吸氣相胸膜腔內(nèi)負(fù)壓增大、導(dǎo)致胸膜腔內(nèi)壓的變化幅度增加；胸膜腔內(nèi)壓直接傳導(dǎo)至食管，引起LES壓力降低，繼而加重GERD[15]。但Raghu等[8]的研究發(fā)現(xiàn)IPF患者LES壓力、長(zhǎng)度、舒張能力和食管蠕動(dòng)均在正常范圍。此外，多數(shù)IPF患者使用糖皮質(zhì)激素類藥物進(jìn)行治療，而此類藥物會(huì)導(dǎo)致胃酸分泌增多，進(jìn)一步加劇GERD的發(fā)生、發(fā)展。

因此，GERD與IPF在流行病學(xué)上緊密相關(guān)且發(fā)病機(jī)制間相互作用，但兩者的因果關(guān)系尚無定論。

二、PPI治療IPF的機(jī)制

IPF患者多數(shù)伴隨起病隱襲的呼吸困難，疾病進(jìn)展緩慢，患者最終死于呼吸衰竭，平均中位生存時(shí)間僅2～4年，生存率甚至低于部分癌癥。鑒于目前發(fā)現(xiàn)GERD與IPF之間有密切的聯(lián)系，而PPI是治療GERD的一線藥物，故有學(xué)者提出將PPI應(yīng)用于IPF的治療，但相關(guān)機(jī)制和療效仍存在爭(zhēng)議。

1. PPI可抑制炎癥反應(yīng)，減少膠原纖維增殖：據(jù)報(bào)道，PPI在非胃細(xì)胞(包括氣管上皮細(xì)胞和血管上皮細(xì)胞)中起有重要的抑炎作用。PPI可抑制整合素家族、黏附分子、促炎細(xì)胞因子等炎癥介質(zhì)，進(jìn)而抑制炎癥細(xì)胞遷移、最終減少膠原纖維增殖。

2. PPI可減少胃酸分泌、抑制纖維化：許多生物學(xué)和臨床研究證實(shí)不同胃液成分(包括酸性成分胃酸、胃蛋白酶、膽汁酸等)可產(chǎn)生各種毒副作用，如刺激免疫反應(yīng)、增加細(xì)胞膜通透性、誘導(dǎo)氣管炎癥、肺重塑[16]。另有研究[14,17]發(fā)現(xiàn)肺泡/支氣管上皮細(xì)胞對(duì)膽汁酸等和非酸(胃蛋白酶、膽鹽等)介導(dǎo)的刺激尤為敏感。Perng等[14]的研究發(fā)現(xiàn)予以鵝去氧膽酸干預(yù)人肺泡上皮細(xì)胞24 h后，TGF-β表達(dá)以2.5倍的速度增加，同時(shí)刺激纖維生長(zhǎng)因子以170倍的速度增長(zhǎng)，最終導(dǎo)致肺纖維化的形成。

3. PPI可抑制二甲精氨酸-二甲賴氨酸水解酶(dimethylarginine dimethylaminohydrolase, DDAH)活性而發(fā)揮抗纖維化作用：人體內(nèi)不對(duì)稱二甲精氨酸(asymmetric dimethylarginine, ADMA)是一種甲基化精氨酸，為內(nèi)源性一氧化氮合酶(nitric oxide synthase, NOS)抑制劑，具有雙刃劍的作用。除能競(jìng)爭(zhēng)性抑制NOS活性，減少NO生成、減輕NO介導(dǎo)的興奮性毒性作用外，還能誘導(dǎo)NOS失偶聯(lián)，促進(jìn)氧自由基生成，誘發(fā)氧化應(yīng)激損傷[18]。健康人體內(nèi)大部分ADMA可通過DDAH的活性代謝而被清除。研究[19-20]發(fā)現(xiàn)IPF患者肺上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中DDAH表達(dá)增高、ADMA代謝增多、與iNOS競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合減弱、iNOS活性增強(qiáng)、活性氧簇(reactive oxygen species, ROS)合成增加。ROS可通過自由基誘導(dǎo)細(xì)胞通路發(fā)生變化、促進(jìn)炎癥反應(yīng)、纖維細(xì)胞增殖、加劇肺內(nèi)環(huán)境惡化。Tommasi等[21]發(fā)現(xiàn)PPI可通過抑制DDAH而發(fā)揮抗纖維化的作用。

三、PPI治療IPF的預(yù)后

1. PPI治療可明顯改善IPF的預(yù)后：部分研究指出，PPI治療可明顯改善IPF的預(yù)后。2006年Raghu等[22]報(bào)道了4例伴有GERD的IPF患者接受PPI抑酸治療的隨訪情況，患者的肺功能、氧飽和度、運(yùn)動(dòng)情況均有所改善，未表現(xiàn)出急性加重或需接受呼吸治療。2011年，Lee等[23]對(duì)204例伴有GERD的IPF患者進(jìn)行回顧性研究，結(jié)果表明PPI抑酸治療有助于延長(zhǎng)IPF患者的生存時(shí)間。2013年Lee等[24]予242例伴有GERD的IPF患者分別服用PPI/H2受體拮抗劑(124例)和安慰劑(118例)，30周后，服用抑酸藥的患者用力肺活量較安慰劑組明顯改善，急性加重次數(shù)明顯減少。2016年Lee等[25]對(duì)韓國2003～2015年786例IPF患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，PPI服用超過4個(gè)月的IPF患者的IPF相關(guān)死亡率(肺炎和呼吸衰竭)較PPI使用低于4個(gè)月者明顯減少，表明長(zhǎng)期使用PPI對(duì)IPF患者起有保護(hù)作用。

至今缺乏研究直接比較IPF患者應(yīng)用PPI治療或抗反流手術(shù)的優(yōu)劣。多數(shù)支持PPI治療IPF是基于抑酸藥物可減少肺損傷、降低肺纖維化的事實(shí)，且PPI類藥物較其他治療IPF的藥物更便宜，不良反應(yīng)小。

2. PPI治療不能改善IPF的預(yù)后甚至可加重IPF：然而，部分研究卻提出相反的結(jié)論，認(rèn)為PPI抑酸治療并不能改善IPF預(yù)后甚至可加重IPF。2004年Tamhankar等[26]對(duì)6名無癥狀志愿者行食管MII-pH監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，使用奧美拉唑7 d后食管總反流事件次數(shù)、每次反流時(shí)間、總反流時(shí)間與奧美拉唑使用前無明顯差異，但酸暴露減少，非酸暴露明顯增加，表明PPI僅改變酸反流的pH值，但并不能減少反流的發(fā)生。2006年Raghu等[8]對(duì)19例IPF患者接受標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI治療期間行24 h食管pH監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)其中12例患者仍有異常食管酸暴露。2014年Kilduff等[27]的研究再次證實(shí)，伴有胃食管反流的IPF患者接受高劑量PPI抑酸治療后，酸反流次數(shù)顯著降低，但非酸反流增加，患者的咳嗽癥狀并無改善，表明PPI抑酸治療可減少胃酸分泌，但并不能降低胃內(nèi)非酸物質(zhì)反流。因此針對(duì)異常食管酸暴露以及非酸物質(zhì)反流，PPI治療似乎并不能改善IPF患者病情甚至加劇疾病惡化。今后需行更多抑酸治療的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

3. PPI治療可能與IPF晚期感染風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)：2016年Kreuter等[28]將624例IPF患者分為接受PPI抑酸治療組和未接受抑酸治療組，52周后發(fā)現(xiàn)，抑酸治療組與未抑酸治療組的疾病進(jìn)展程度、總死亡率、IPF相關(guān)死亡率、絕對(duì)肺活量減少10%以上等指標(biāo)相比均無明顯差異，而抑酸治療組晚期IPF患者全身感染和肺部感染發(fā)生率顯著高于未抑酸治療組。Barletta等[29]的研究顯示，長(zhǎng)期使用PPI會(huì)提高胃內(nèi)pH值、促進(jìn)腸道微生物生長(zhǎng)、胃腸道菌群移位、改變免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用、增加腸道細(xì)菌易感性，尤其是艱難梭菌感染明顯增加，進(jìn)而誘發(fā)IPF患者感染風(fēng)險(xiǎn)提高。Herzig等[30]發(fā)現(xiàn)PPI抑酸治療可導(dǎo)致醫(yī)院獲得性肺炎感染明顯增加，進(jìn)一步加劇IPF患者肺內(nèi)環(huán)境惡化。

總之，PPI抑酸治療IPF的療效尚存在爭(zhēng)議。一方面PPI可通過減少酸分泌抑制胃內(nèi)容物反流、減少誤吸和炎癥因子釋放，從而減緩肺纖維化進(jìn)展；另一方面，PPI可能通過增加非酸反流而促進(jìn)肺內(nèi)炎癥進(jìn)展，加重肺纖維化；同時(shí)，IPF患者若長(zhǎng)期使用PPI可加重感染、導(dǎo)致肺內(nèi)環(huán)境惡化。合并GERD的IPF患者能否從PPI抑酸治療中獲益還是加重IPF？目前尚未完全闡明。

四、小結(jié)

目前，GERD與IPF的臨床流行病學(xué)關(guān)系以及相互作用機(jī)制的研究較多，盡管兩者的相關(guān)性已得到多數(shù)研究者的認(rèn)可，但兩者之間以及PPI在兩者中的應(yīng)用仍有一些問題亟待解決。如多長(zhǎng)時(shí)間PPI治療對(duì)IPF患者的效益最大、并發(fā)癥最少？胃內(nèi)容物中不同反流成分對(duì)IPF的影響？PPI抑酸治療伴有GERD的IPF是否完全有益？PPI治療是否會(huì)加重IPF？目前尚需行大規(guī)模前瞻性研究證實(shí)IPF、GERD、PPI三者之間的關(guān)系，為臨床指導(dǎo)治療IPF提供新思路。