袁 媛，沈 贊

上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，上海 200233

骨肉瘤是間葉組織來(lái)源的惡性腫瘤［1］。多發(fā)生于兒童及青年［2］，尤其好發(fā)于四肢［3］。原發(fā)于頜面的骨肉瘤發(fā)病率較低，僅占骨肉瘤的5%［4］，但侵襲性更強(qiáng)。頜面部的骨肉瘤不同于發(fā)生在其他骨骼的骨肉瘤，高致死率主要是因?yàn)榫植考膊〉倪M(jìn)展，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移較少［5］。對(duì)于骨肉瘤的治療一般為根治性手術(shù)的切除，輔助化療和放療以減少原位的復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移。頜面部骨肉瘤和骨肉瘤的一般治療相似。目前國(guó)內(nèi)對(duì)于頜面部骨肉瘤患者的臨床特點(diǎn)及預(yù)后研究較少。本研究通過(guò)回顧性分析頜面部骨肉瘤患者的臨床資料進(jìn)而對(duì)該亞型骨肉瘤患者的生存預(yù)后因素進(jìn)行探討。

1 資料和方法

1.1 患者資料

收集2010—2017年在上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科治療的頜面部骨肉瘤患者32例，均有完整的臨床資料及隨訪記錄。其中男性22例，女性10例；中位年齡32歲(13～66歲)。21例患者以面部腫脹為首發(fā)癥狀，8例以牙痛為首發(fā)癥狀，3例以口腔唇部麻木為首發(fā)癥狀。32例患者中1例既往有鼻咽癌放療史。臨床分期采用Enneking分期系統(tǒng)，Ⅰ期3例，Ⅱ期17例，Ⅲ期11例，Ⅳ期1例。發(fā)生在上頜骨的有16例，下頜骨有16例。所有患者的病理均經(jīng)上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院病理科證實(shí)。

1.2 治療

32例患者中，30例行手術(shù)治療及化療，2例因?yàn)槟[瘤負(fù)荷過(guò)大無(wú)法行手術(shù)切除。初次治療若可以手術(shù)行根治性切除，缺損較大者予以皮瓣修復(fù)術(shù)。手術(shù)方式為上、下頜骨切除術(shù)。復(fù)發(fā)后予以擴(kuò)大切除術(shù)或者姑息切除術(shù)，術(shù)后予以輔助化療，如切緣不滿意則予以術(shù)后放療，術(shù)后化療藥物包括大劑量甲氨蝶呤、多柔比星、順鉑及異環(huán)磷酰胺。甲氨蝶呤(8～12 g/m2)、多柔比星(60～90 mg/m2)、順鉑(80～100 mg/m2)及異環(huán)磷酰胺(6～10 g/m2)交替進(jìn)行。出現(xiàn)復(fù)發(fā)后再次行手術(shù)切除和輔助化療。輔助化療用二線化療方案。二線化療具體為：① 吡柔比星50 mg/m2，第1天，紫杉醇150 mg/m2，第2天，培美曲賽500 mg/m2，第1天，重組人血管內(nèi)皮抑素7.5 mg/m2，第1～14天。② 吉西他濱1.2 g/ m2，第1～8天，多西他賽75 mg/m2，第1天。對(duì)于出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的肺部病灶予以胸腔鏡手術(shù)切除或者立體定向放療。

1.3 隨訪

由專人采用電話回訪的形式進(jìn)行，從首次診斷為骨肉瘤至死亡或末次隨訪日的時(shí)間間隔為總生存期(overall survival，OS)。從首次診斷為骨肉瘤至疾病復(fù)發(fā)的時(shí)間或末次隨訪日的時(shí)間間隔為無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 22.0軟件進(jìn)行處理，Kaplan-Meier法分析不同治療方式的生存率和無(wú)復(fù)發(fā)生存率差異，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；對(duì)影響患者預(yù)后的因素先行單因素分析(Kaplan-Meier法)，對(duì)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素再進(jìn)行Cox多因素回歸法分析，采用enter法檢驗(yàn)，模型中變量均滿足等比例風(fēng)險(xiǎn)假設(shè)。

2 結(jié) 果

末次隨訪為2017年1月，32例患者中14例患者未出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，18例(56.2%)出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移(12例局部復(fù)發(fā)，6例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)，平均隨訪時(shí)間為75(7～90)個(gè)月，18例發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者均死亡。以Kaplan-Meier法計(jì)算5年總生存率為44%(圖1)。18例發(fā)生復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的患者中，13例在1年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移(72.2%)，均為手術(shù)區(qū)域的復(fù)發(fā)或肺部轉(zhuǎn)移。我們比較了性別、年齡、腫瘤生長(zhǎng)部位、腫瘤直徑、手術(shù)切緣情況、Enneking分期、手術(shù)方式及輔助化療次數(shù)對(duì)無(wú)復(fù)發(fā)生存率的影響，結(jié)果顯示，手術(shù)切緣和術(shù)后化療次數(shù)(小于等于6次或大于6次化療)與復(fù)發(fā)與否明顯相關(guān)，應(yīng)用Kaplan-Meier計(jì)算法比較兩個(gè)組別(手術(shù)切緣陽(yáng)性或陰性，術(shù)后化療次數(shù)大于或小于6次)的2年無(wú)復(fù)發(fā)生存率(圖2、圖3)， 手術(shù)切緣陰性為0.601，陽(yáng)性為0.152，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；化療次數(shù)大于6次者為0.121，小于等于6次者為0.682，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。

分析性別、腫瘤原發(fā)部位、年齡、腫瘤直徑、手術(shù)切緣、Enneking分期、手術(shù)方式、化療次數(shù)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及有無(wú)復(fù)發(fā)等因素對(duì)于患者OS的影響，單因素分析結(jié)果顯示，手術(shù)切緣、腫瘤直徑和術(shù)后輔助化療次數(shù)對(duì)患者OS有明顯影響(P＜0.05，表1)；進(jìn)一步采用Cox模型將上述3個(gè)變量進(jìn)行回歸分析，證實(shí)手術(shù)切緣和術(shù)后化療次數(shù)與患者預(yù)后相關(guān)(P＜0.05)。

圖 1 32例頜面部骨肉瘤患者的生存曲線Fig. 1 Survival curve of 32 patients with maxillofacial osteosarcoma

圖 2 切緣陰性和陽(yáng)性頜面部骨肉瘤患者無(wú)復(fù)發(fā)生存曲線的比較Fig. 2 Comparison of the relapse-free survival curves of the maxillofacial osteosarcoma patients with positive or negative margin

圖 3 接受不同化療次數(shù)的頜面部骨肉瘤患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存曲線的比較Fig. 3 Comparison of the relapse-free survival curves of the maxillofacial osteosarcoma patients with different frequencies of adjuvant chemotherapy

表 1 頜面部骨肉瘤患者預(yù)后因素的單因素分析Tab. 1 Univariate analysis of prognostic factors of maxillofacial osteosarcoma patients

續(xù)表1

3 討 論

頜面部骨肉瘤因其發(fā)病率低，約占骨肉瘤的10%，占所有頭頸部腫瘤不到1%，報(bào)道較少，中位發(fā)病年齡是34歲，男性多于女性，下頜骨的發(fā)生率較高［6-9］。Tanzawa等［10］在日本的回顧性研究發(fā)現(xiàn)114例頜面部骨肉瘤患者中，下頜骨的發(fā)生率較上頜骨多(58.8% vs 41.2%)。一項(xiàng)在加拿大的回顧性研究得到相同的結(jié)論［11］。本研究亦證實(shí)頜面部骨肉瘤中男性多于女性(2.2∶1)，中位發(fā)病年齡32歲，而上、下頜骨的發(fā)病率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。頜面部骨肉瘤的病因?qū)W目前尚不明確，本次研究對(duì)象中有1例為放療后引發(fā)的骨肉瘤。國(guó)外報(bào)道放療導(dǎo)致的骨肉瘤占總骨肉瘤發(fā)病率的5.5%［12］。放療誘導(dǎo)的骨肉瘤是一種長(zhǎng)期的放療后并發(fā)癥。一般在接受放療后的區(qū)域出現(xiàn)團(tuán)塊、疼痛或者張口受限［13］。故對(duì)放療后的患者需要密切觀察其局部病變情況，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。

頜面部骨肉瘤較多在年長(zhǎng)者中發(fā)生，而在長(zhǎng)骨中發(fā)生的均為小于20歲的年輕人，van den Berg等［14］的一項(xiàng)回顧性研究分析了下頜骨和非下頜骨部位骨肉瘤的不同特點(diǎn)。中位的發(fā)病時(shí)間：上頜骨是45.5歲，下頜骨為49歲，其他部位發(fā)生骨肉瘤為23歲。

肢體骨肉瘤較易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移率為44%～49%；頭面部骨肉瘤患者肺轉(zhuǎn)移較為少見(jiàn)，為4%～43%。頭面部復(fù)發(fā)率(17%～70%)較肢體(5%～7%)高，主要是因?yàn)轭^面部做到完全切除的手術(shù)難度較高［15］。

頜面部骨肉瘤的臨床表現(xiàn)較多樣，多以無(wú)痛性腫塊為首發(fā)癥狀，隨著腫塊的生長(zhǎng)可發(fā)生局部壓迫的表現(xiàn)，如進(jìn)食困難、張口受限、呼吸困難等，并出現(xiàn)局部疼痛。腫瘤可以隨著骨髓腔侵襲性生長(zhǎng)并侵犯骨外軟組織引起相應(yīng)的癥狀，當(dāng)侵犯牙神經(jīng)時(shí)便出現(xiàn)麻木，破壞牙槽骨，出現(xiàn)牙齒松動(dòng)或者牙髓炎，易被誤診為牙痛、牙周炎或者牙齦炎［16］。本研究出現(xiàn)面部腫脹最多，其次為牙痛和唇部麻木。

頜面部骨肉瘤的治療原則仍強(qiáng)調(diào)根治性切除聯(lián)合新輔助化療及輔助化療，該治療模式沿襲了肢體骨肉瘤的治療方法，目的在于減少肺部遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移概率及增加局部控制率，降低頭面部手術(shù)治療的難度。對(duì)于切緣陽(yáng)性或者手術(shù)后復(fù)發(fā)而不適合再次手術(shù)治療的患者可考慮行放療［17］。De Angelis等［18］回顧性分析了頜面部骨肉瘤使用輔助化療、新輔助化療或者兩者結(jié)合的治療的療效。2、5和15年的無(wú)病生存率為92%、74%和74%。Mücke等［19］回顧性研究了頜面部骨肉瘤行新輔助化療對(duì)OS是否有影響，結(jié)果顯示，中位OS為(64.49±23.52)個(gè)月，2年和5年的總生存率是100%和66.7%，而單純手術(shù)組是66.7%和41.7%。以上研究都提示行術(shù)前新輔助化療可以顯著提高總生存率。Fernandes等［20］的回顧性分析顯示，病理高級(jí)別的頜面部骨肉瘤患者在接受新輔助化療之后有著較好的生存趨勢(shì)。而本次研究中患者未行新輔助化療。

根治性切除對(duì)于頜面部骨肉瘤預(yù)后至關(guān)重要，根治性切除指的是上半頜切除和下半頜切除或是腫瘤包括其軟組織邊界廣泛切除［21］，距離腫塊約3 cm切緣［22］。但是頜面部的解剖結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜，且相比肢體骨肉瘤，其可切除的范圍較少，較難做到根治性切除。故手術(shù)切緣陰性對(duì)患者的預(yù)后很重要［23-24］。本研究單因素分析得出患者手術(shù)切緣的性質(zhì)與無(wú)復(fù)發(fā)生存率密切相關(guān)，手術(shù)切緣陰性患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存率更高。

本研究結(jié)果顯示，患者的術(shù)后輔助化療次數(shù)是疾病復(fù)發(fā)和患者生存的獨(dú)立影響因素。

大量研究證明，化療能明顯改善患者的預(yù)后。在1970年，Jaffe發(fā)現(xiàn)MTX能減少肺部轉(zhuǎn)移并且可以作為術(shù)前的輔助治療。同時(shí)大量的實(shí)驗(yàn)表明增加其他藥物比如多柔比星、順鉑或者環(huán)磷酰胺都可以降低患者的無(wú)病生存率(disease-free survival，DFS)(20%～65%)。Meyers等［25］回顧性分析了1975—1984年279例未出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的骨肉瘤初治的患者接受手術(shù)和高強(qiáng)度化療的治療結(jié)果，結(jié)果顯示，DFS升高，同時(shí)總生存率也升高。多種大劑量化療藥物結(jié)合手術(shù)對(duì)于肢體骨肉瘤的化療達(dá)到5年的無(wú)事件生存(event-free survival，EFS)率為60%～70%。對(duì)于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的骨肉瘤患者，3～5年的EFS一直保持在10%～30%［26］。Vassiliou等［27］對(duì)頜面部骨肉瘤綜合治療(手術(shù)輔助以化療放療)進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示，2和5年的總生存率為91%和73%。2和5年的EFS率為66%和49%。單因素研究結(jié)果顯示腫瘤直徑、手術(shù)切緣和術(shù)后輔助化療次數(shù)是影響患者預(yù)后的因素。本研究的5年總生存率為44%。

多元回歸分析顯示手術(shù)切緣和手術(shù)后的輔助化療次數(shù)是影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素。手術(shù)切緣的性質(zhì)也決定了手術(shù)能達(dá)到是行根治性切除。

頜面部骨肉瘤因其發(fā)病部位特殊和解剖復(fù)雜較易發(fā)生復(fù)發(fā)，本次研究復(fù)發(fā)率為56.2%，且多在1年內(nèi)復(fù)發(fā)。大部分為手術(shù)部位的原位復(fù)發(fā)。一般的手術(shù)治療為擴(kuò)大性根治性切除，如果不能爭(zhēng)取手術(shù)切除則予以姑息性放療。單因素分析手術(shù)切緣和化療次數(shù)是復(fù)發(fā)的相關(guān)獨(dú)立因素。根治性切除保持手術(shù)切緣陰性和術(shù)后化療都是為了減少疾病的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。骨肉瘤轉(zhuǎn)移的位置一般為肺部，或是胸膜或骨骼。轉(zhuǎn)移機(jī)制為腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)遷移，繼而發(fā)生定植［28］。出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移一般都行手術(shù)切除。肺部轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后5年生存率為20%～45%。當(dāng)肺部發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移后，下列情況提示較好的預(yù)后：① 復(fù)發(fā)間隔時(shí)間較長(zhǎng)；② 孤立性的肺部結(jié)節(jié)；③ 完全的二次切除。術(shù)后放療對(duì)于頜面部骨肉瘤的治療有限，然而，對(duì)于尤文肉瘤有效。對(duì)于手術(shù)切緣陽(yáng)性或者手術(shù)難以切除的復(fù)發(fā)患者行放療對(duì)患者的生存率有重要作用。

頜面部骨肉瘤和長(zhǎng)骨的骨肉瘤不同。因?yàn)槠涮厥獾陌l(fā)病部位，發(fā)病時(shí)間較長(zhǎng)骨骨肉瘤患者晚，男性多見(jiàn)，下頜骨居多。主要的治療手段是根治性切除。根據(jù)不同的病理類型，新輔助化療和手術(shù)后輔助化療均可改善患者的生存率和降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率。對(duì)于復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移灶予以再次手術(shù)，或者輔助放療進(jìn)行治療。手術(shù)切緣和術(shù)后輔助化療的次數(shù)是影響患者生存時(shí)間的獨(dú)立預(yù)后因素。

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