謝志進(jìn) 綜述，方 躍 審校

(1.成都市第七人民醫(yī)院骨科，四川 成都 610041；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院骨科，四川 成都 610041)

疼痛是由實(shí)際的或潛在的組織損傷引起的一種不愉快的感覺和情感經(jīng)歷。急性術(shù)后疼痛通常是由機(jī)械、化學(xué)和熱刺激等因素引起，合并有組織損害的急性疼痛信號啟動外周和中樞疼痛通路。嚴(yán)重的急性疼痛還可能轉(zhuǎn)化為慢性疼痛。盡管外科技術(shù)不斷進(jìn)步，麻醉的安全性也不斷提高，但仍有大量比例的患者在術(shù)后沒有得到充分的鎮(zhèn)痛。持續(xù)有效地管理好術(shù)后疼痛會使患者明顯受益，也會使手術(shù)和麻醉變得更安全。現(xiàn)在，人們越來越重視改善術(shù)后疼痛的控制措施，重點(diǎn)方向是對疼痛的良好控制和減少毒麻藥品的使用，因此，多模式鎮(zhèn)痛、預(yù)防性鎮(zhèn)痛和個體化鎮(zhèn)痛可能會變得更加普遍。

1 多模式鎮(zhèn)痛(multimodal analgesia，MMA)

MMA被定義為不同的止痛藥物和止痛技術(shù)相結(jié)合，通過不同的機(jī)制，引起鎮(zhèn)痛效果相加或協(xié)同鎮(zhèn)痛，同時又可以降低不良反應(yīng)的鎮(zhèn)痛方法。許多不同的MMA方式在文獻(xiàn)中已被提及，并達(dá)成共識。美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(American Society of Anesthesiologists，ASA)急性術(shù)后疼痛管理小組也建議臨床醫(yī)師在圍術(shù)期盡可能使用MMA[1]。

圍手術(shù)期疼痛可能導(dǎo)致神經(jīng)敏感，從而導(dǎo)致持久的術(shù)后疼痛，因此，恰當(dāng)?shù)目刂萍毙蕴弁磳颊叨唐诤烷L期的治療結(jié)果很重要，MMA技術(shù)通過經(jīng)由中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)導(dǎo)、傳輸、調(diào)制和感知等各種途徑協(xié)助控制急性疼痛，并試圖預(yù)防神經(jīng)致敏所致的可能的術(shù)后持續(xù)性疼痛，經(jīng)廣泛證實(shí)是有益的。多種藥物與多種作用途徑相結(jié)合的鎮(zhèn)痛是MMA的基石。

1.1MMA的種類MMA通過互補(bǔ)機(jī)制作用于疼痛傳導(dǎo)路徑上的多個位點(diǎn)來優(yōu)化疼痛的控制效果[2]，其方式包括藥物和非藥物干預(yù)，其中藥物方面包括傳統(tǒng)止痛劑(如局部麻醉劑，對乙酰氨基酚、非甾體類抗炎藥、阿片類藥物)和非傳統(tǒng)藥物(如抗驚厥藥物、N-甲基-D-門冬氨酸受體拮抗劑[NMDA]、α-2腎上腺素能受體激動劑、抗抑郁藥)，給藥途徑則包括局部、神經(jīng)周圍、硬膜外腔、蛛網(wǎng)膜下腔、靜脈以及消化道等。非藥物干預(yù)包括經(jīng)皮神經(jīng)電刺激、認(rèn)知行為療法、針灸、按摩、熱療、冷療等方法，它們各有不同的詢證醫(yī)學(xué)推薦等級。

1.2傳統(tǒng)的止痛劑傳統(tǒng)止痛劑通過不同的作用機(jī)制在疼痛傳導(dǎo)路徑上的多個位點(diǎn)起作用。局部麻醉藥物通過與神經(jīng)細(xì)胞膜上鈉通道內(nèi)側(cè)的受體結(jié)合，改變鈉通道蛋白構(gòu)象，使Na通道失活并阻止內(nèi)流，由此阻斷了神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)，這種機(jī)制在局部(傷處)和中心(如靜脈，神經(jīng)阻滯、硬膜外)使用都可以發(fā)揮作用[3]；對乙酰氨基酚抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的前列腺素合成，在外周神經(jīng)系統(tǒng)也有輕度抗炎作用；非甾體抗炎藥在外周和中樞都可以通過抑制環(huán)氧化酶來阻斷前列腺素的合成；阿片類藥物具有多位點(diǎn)的作用效應(yīng)[4]：在大腦中，阿片類藥物激活下行疼痛抑制因子，在外周，它們通過減少炎性產(chǎn)物的釋放發(fā)揮作用，在脊髓，阿片類藥物減少突觸前鈣和鈉流入，減少刺激性氨基酸(如P物質(zhì))的產(chǎn)生和釋放，還可以減少突觸后興奮性。

相對于單獨(dú)使用非甾體抗炎藥或阿片類藥物，聯(lián)合使用兩類藥物可以達(dá)到更佳的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果。例如，患者圍手術(shù)期聯(lián)合使用非甾體抗炎藥酮咯酸和阿片類藥物比不使用酮咯酸在術(shù)后第一個24小時疼痛強(qiáng)度可顯著降低，同時也可以發(fā)現(xiàn)兩組術(shù)后嗎啡等效藥物用量存在顯著差異[5]。

1.3非傳統(tǒng)止痛劑一些其他類別的藥物，它們雖不是傳統(tǒng)意義上的止痛劑，但仍可用于多模式鎮(zhèn)痛的管理，這些藥物可以通過各種作用機(jī)制改變神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)導(dǎo)、傳輸、調(diào)制和感知。抗驚厥藥物，比如加巴噴丁，通過阻斷鈉通道抑制高頻神經(jīng)元活動，來降低神經(jīng)元的過度興奮[6]；門冬氨酸受體拮抗劑，比如氯胺酮，競爭性結(jié)合NMDA受體，從而抑制谷氨酸激活，而谷氨酸是一種分布于脊髓背角的刺激性氨基酸，它可以激活初級傳入神經(jīng)元[7]；α-2腎上腺素能受體激動劑，比如可樂定，作用于脊髓下行疼痛通路，激活受體刺激乙酰膽堿釋放，而在上行疼痛通路，它可以抑制P物質(zhì)釋放，P物質(zhì)是一種由初級傳入神經(jīng)釋放的神經(jīng)肽或神經(jīng)遞質(zhì)，它結(jié)合到脊髓后角的次級神經(jīng)元并產(chǎn)生動作電位，因此，如果能抑制P物質(zhì)的釋放就可以減少疼痛的傳導(dǎo)[8]；抗抑郁藥物，比如度洛西汀，在下行疼痛通路抑制突觸前神經(jīng)元對5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取，這些神經(jīng)遞質(zhì)對內(nèi)源性的阿片系統(tǒng)產(chǎn)生作用，提高疼痛的閾值，并能阻止受損神經(jīng)發(fā)出神經(jīng)沖動，從而抑制疼痛[9]。

1.4非藥物干預(yù)非藥物干預(yù)措施是圍手術(shù)期多模式疼痛管理計(jì)劃的重要組成部分。它通過不同的機(jī)制和作用位點(diǎn)來緩解術(shù)后疼痛，這些干預(yù)措施作為圍術(shù)期多模式鎮(zhèn)痛的一部分其有效性已被證實(shí)：經(jīng)皮神經(jīng)電刺激被認(rèn)為通過激活阿片受體從而激活下行疼痛通路，通過刺激Aβ神經(jīng)纖維來降低中樞興奮性和疼痛感知[10]；認(rèn)知行為療法，如術(shù)中暗示，放松法，引導(dǎo)想象，催眠，已被證明對于術(shù)后疼痛、止痛劑使用量以及焦慮的治療都有一些積極的影響。雖然這些治療的作用機(jī)制還不清楚，但是它們是無創(chuàng)，也不具有重大風(fēng)險[11]。

其他非藥物干預(yù)措施，如針灸、按摩、熱療、冷療和觸摸療法被認(rèn)為是安全的，但其作用機(jī)制尚未完全確定，也還缺乏對于緩解術(shù)后疼痛所能起到益處的證據(jù)，在實(shí)施治療前應(yīng)充分考慮設(shè)備投入、治療時間消耗、同比低效率等成本問題。

1.5MMA和藥物之間的相互作用MMA和多重用藥是兩個容易混淆但又截然不同的概念，這可能導(dǎo)致人們對MMA的安全性和有效性的質(zhì)疑。多模式的方法強(qiáng)調(diào)對鎮(zhèn)痛方式的合理選擇與搭配，至少選用兩種不同類別的藥物或不同作用機(jī)制的療法，而多重用藥的處方質(zhì)量都比較差[12]。所以，應(yīng)盡量避免多重用藥，因?yàn)檫m當(dāng)和安全的處方需要盡可能少地使用藥物，以減少潛在的藥物相互之間的不良反應(yīng)(drug-drug interactions，DDIs)。比如，同時使用兩種非甾體類抗炎藥(NSAIDs)用于止痛，就是屬于不合理的多重用藥，在這種情況下，醫(yī)生必須特別小心患者胃腸道和急性腎功衰的風(fēng)險增加。

阿片類藥物是當(dāng)發(fā)生中到重度疼痛時的鎮(zhèn)痛金標(biāo)準(zhǔn)，大多數(shù)阿片類藥物通過細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)代謝，這個系統(tǒng)代謝超過半數(shù)的藥物。當(dāng)使用一種藥物導(dǎo)致另一種藥物的吸收、分布、代謝和(或)清除時會發(fā)生藥代動力學(xué)方面的相互作用[13]，包括阿片類藥物在內(nèi)的藥代動力學(xué)相互作用可能導(dǎo)致鎮(zhèn)痛效果減弱和藥物毒性減小。

同時，藥效學(xué)相互作用(例如同時服用阿片類藥物和苯二氮卓類藥物產(chǎn)生的鎮(zhèn)靜作用)是改變一個或兩個僅有濃度變化而沒有藥代動力學(xué)改變的藥物反應(yīng)曲線的結(jié)果[14]。大約26%的使用阿片類藥物治療慢性非癌痛病癥的患者存在藥效學(xué)方面的相互作用，年齡在45～54歲的患者有更高的這種風(fēng)險[15]，每個額外的處方都會增加患者此種風(fēng)險，然而，相對于MMA的獲益來說，即使這種風(fēng)險存在，多模式的方式仍舊值得推薦，但人們應(yīng)該注意藥代動力學(xué)和藥效學(xué)相互作用的可能性，并相應(yīng)監(jiān)控患者的不良反應(yīng)。

2 預(yù)防性鎮(zhèn)痛

超前鎮(zhèn)痛的概念最早是由Crile在1913年首先提出的，他基于臨床觀察的假定認(rèn)為：在外科操作之前進(jìn)行的疼痛干預(yù)措施會比術(shù)后進(jìn)行的鎮(zhèn)痛干預(yù)更為有效。隨后的實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，超前鎮(zhèn)痛可能會減少或防止神經(jīng)生理學(xué)和生物化學(xué)方面的有害因子向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的輸入，這樣能減少傷害性刺激(例如外科手術(shù))對人體的影響。

現(xiàn)在，超前鎮(zhèn)痛的概念正逐步被預(yù)防性鎮(zhèn)痛所取代，因?yàn)槌版?zhèn)痛所涵蓋的時間及方式比較單一。預(yù)防性鎮(zhèn)痛則是一種在組織損傷發(fā)生之前進(jìn)行的以達(dá)到預(yù)防外周及中樞神經(jīng)系統(tǒng)敏化的鎮(zhèn)痛方式，引起術(shù)后疼痛的因素除了與手術(shù)操作本身有關(guān)，圍術(shù)期的各種長期、短期傷害性刺激如腫脹、炎癥反應(yīng)、引流管刺激及功能鍛煉引起的機(jī)械性變化等因素同樣會導(dǎo)致術(shù)后疼痛，因此，預(yù)防性鎮(zhèn)痛在時間上更強(qiáng)調(diào)是全程的、足夠時間的，它是一種覆蓋術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后的有效鎮(zhèn)痛手段[16]。通過減輕神經(jīng)系統(tǒng)敏化，預(yù)防性鎮(zhèn)痛被認(rèn)為可以減少術(shù)后感覺過敏及感覺異常的發(fā)病率，還可以減少術(shù)后痛的嚴(yán)重程度及持續(xù)時間。

2.1NSAIDs在預(yù)防性鎮(zhèn)痛中的作用阿片類藥物和NSAIDs聯(lián)合應(yīng)用于圍術(shù)期鎮(zhèn)痛已有數(shù)十年的歷史，早期的研究只是簡單地報道了鎮(zhèn)痛效果，而后期的研究特別評估了阿片類藥物的節(jié)約效應(yīng)：靜脈注射賴氨酸乙酰水楊酸可減少術(shù)后病人約一半的阿片類藥物需求，也減少了相應(yīng)的鎮(zhèn)靜藥用量[17]；預(yù)先服用吲哚美辛的開腹手術(shù)患者，其術(shù)后疼痛感更低，對嗎啡需求量也更小，而與服用安慰劑的患者相比，具有更少的呼吸抑制作用[18]。

近年來的研究已經(jīng)確定了NSAIDs藥物的圍術(shù)期鎮(zhèn)痛功效和阿片類節(jié)約效應(yīng)，而使用NSAIDs藥物預(yù)防性鎮(zhèn)痛的意義還在于它們的外圍和中樞作用機(jī)制，這些藥物通過抑制環(huán)氧化酶(COX-1和COX-2)，使前列腺素的產(chǎn)生減少，前列腺素是機(jī)體產(chǎn)生的可以完成一系列化學(xué)及生物學(xué)功能的基本化學(xué)物質(zhì)，通過抑制外圍和中樞的前列腺素產(chǎn)生，就可以發(fā)揮控制炎癥、血管舒張、減緩疼痛、抑制發(fā)熱的作用。但由于普通NSAIDs藥物對凝血功能及胃腸道的風(fēng)險相對較高，其在圍術(shù)期的應(yīng)用已有被選擇性COX-2抑制劑所取代的趨勢。

2.2選擇性COX-2抑制劑在預(yù)防性鎮(zhèn)痛中的作用

外科創(chuàng)傷導(dǎo)致的痛覺過敏可以引起COX-2酶的激活，這將會增加外周傷害感受器的敏感性[19]。傳統(tǒng)NSAIDs藥物同時抑制COX-1和COX-2酶，從而達(dá)到緩解疼痛和控制炎癥的效果，但這可能帶來對血小板正常功能的抑制和胃腸道毒性。從這點(diǎn)來看，選擇性COX-2抑制劑對于術(shù)后疼痛管理似乎是一個很好的選擇。目前常用的選擇性COX-2抑制劑包括塞來昔布、依托考昔和帕瑞昔布，研究表明，COX-2抑制劑用作預(yù)防性鎮(zhèn)痛可以減少術(shù)后疼痛和減少阿片類藥物的整體使用量[20]。不過，與NSAIDs相比，COX-2抑制劑的最主要優(yōu)勢體現(xiàn)在它幾乎不影響血小板功能和對胃腸道有更多的保護(hù)，因此這對圍術(shù)期用藥管理是很有益的。

LU等[21]通過在肺癌手術(shù)患者中設(shè)立實(shí)驗(yàn)組和對照組來研究帕瑞昔布的預(yù)防性鎮(zhèn)痛作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組明顯具有預(yù)防性鎮(zhèn)痛作用，并且還能減少圍術(shù)期焦慮的發(fā)生；Sun等[22]將塞來昔布應(yīng)用于腹腔鏡手術(shù)的超前鎮(zhèn)痛的研究指出：塞來昔布超前鎮(zhèn)痛可有效控制腹腔鏡術(shù)后疼痛，并可以顯著減少術(shù)后追加鎮(zhèn)痛藥物的需求；Boonriong等[23]的一項(xiàng)研究則提示依托考昔對術(shù)后疼痛具有確定性的預(yù)防作用。

上述研究提示，圍術(shù)期使用COX-2抑制劑對于手術(shù)后疼痛、阿片類藥物用量及住院時間的長短都是有積極意義的。未來的研究重點(diǎn)應(yīng)該集中在如何選擇最佳適應(yīng)人群，何時是最佳給藥時間，哪種用藥計(jì)劃能夠最好的將疼痛維持在一個可控范圍內(nèi)并可抑制慢性疼痛的產(chǎn)生，怎樣使用可以獲得最佳的成本效益。

3 個體化鎮(zhèn)痛

術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物的種類和鎮(zhèn)痛方法的選擇可能會存在極大的個體差異。如果患者對治療非常敏感或者不敏感，那么出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)或者疼痛控制不佳的風(fēng)險將明顯加大。個體化用藥應(yīng)該被理解為是一種根據(jù)每一個體的鎮(zhèn)痛代謝基因和疼痛敏感度來制定具體鎮(zhèn)痛措施的管理方案[24]。

藥物基因?qū)W研究單個基因中等位基因差異帶來的影響和特定藥物反應(yīng)的相關(guān)可變性。基因變異與異常的止痛劑代謝表型有關(guān)，藥效學(xué)和藥代動力學(xué)的基因變異可能有助于在術(shù)前判斷患者術(shù)后疼痛的風(fēng)險和鎮(zhèn)痛不良反應(yīng)。例如，在2012年8月，由于出現(xiàn)了數(shù)例死亡病例，美國食品和藥物管理局(FDA)對兒童扁桃腺切除手術(shù)時使用可待因鎮(zhèn)痛的處方行為發(fā)出警告[25]，經(jīng)調(diào)查，這些患兒的死亡原因是由于自身CYP2D6基因的遺傳變異，導(dǎo)致可待因向嗎啡的超速代謝，最終達(dá)到了嗎啡的中毒水平?？梢园l(fā)現(xiàn)，基因變異能影響藥物效力并增加術(shù)后使用止痛劑和多模式鎮(zhèn)痛的危險性，因此，通過基因檢測來優(yōu)化治療明顯具有其合理性[26]。

當(dāng)然，還需要更多的臨床研究來確定這些與導(dǎo)致疼痛和鎮(zhèn)痛反應(yīng)相關(guān)聯(lián)的基因，以及它們與手術(shù)病人的相關(guān)性，這些研究將會推動個性化用藥的發(fā)展。目前的基因?qū)W發(fā)展速度非常迅猛，可能很快就會有關(guān)于疼痛敏感性和藥物遺傳學(xué)的發(fā)現(xiàn)被應(yīng)用于臨床實(shí)踐[27]。

4 展望

目前，MMA的方法是減輕手術(shù)后疼痛的較好選擇，通過使用至少兩類的止痛藥物和(或)非藥物療法，臨床醫(yī)師能夠在疼痛路徑上的不同位點(diǎn)，針對不同的疼痛機(jī)制施以治療。而預(yù)防性鎮(zhèn)痛通過提前給藥防止了外周及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的敏化，因而明顯降低了術(shù)后疼痛程度并降低了鎮(zhèn)痛藥物用量。這些治療方式的選擇在今后將隨著對疼痛基因、遺傳藥理學(xué)和藥物基因?qū)W的深入研究變得更加個性化。在未來，術(shù)前的基因檢測可能成為常態(tài)，這種方法將有助于從基因適配、個體化用藥方面指導(dǎo)臨床醫(yī)生更好地管理病人的術(shù)后疼痛，而不是讓病人去經(jīng)歷這些鎮(zhèn)痛不足的帶來的反應(yīng)及后果[27]。而MMA可能會被個體化用藥的方法所取代，臨床醫(yī)生應(yīng)該做好通過基因?qū)W來指導(dǎo)臨床用藥的準(zhǔn)備[28]。