陳梅桂,賴清泉

(福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院,福建泉州 362000)

肝上皮樣血管內(nèi)皮瘤(HEHE)是1984 年由Ishak等[1]首次發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行報(bào)道，其是一種罕見的血管腫瘤，占所有肝臟惡性腫瘤的比率不足1%。WHO將其歸類為惡性并具有轉(zhuǎn)移潛能的局部侵襲性腫瘤[2]。HEHE的發(fā)病率不足1/100萬(wàn)，到目前為止，國(guó)內(nèi)多數(shù)以個(gè)案進(jìn)行報(bào)道，而對(duì)其系統(tǒng)性介紹較少。現(xiàn)將其臨床特征、病理特點(diǎn)及治療進(jìn)展綜述如下。

1 HEHE的臨床特征

HEHE多見于成年人，女性多于男性，男女比例約2∶3，一般無(wú)潛在慢性肝病病史。該病起病隱匿，臨床表現(xiàn)多種多樣，多數(shù)情況下偶然發(fā)現(xiàn)，22%～25%的患者無(wú)癥狀。在有癥狀的患者中，臨床表現(xiàn)常為非特異性，包括腹脹、腹痛、黃疸和體質(zhì)量減輕等，亦可出現(xiàn)復(fù)雜的臨床表現(xiàn)，如Budd-Chiari綜合征、門靜脈高壓癥和肝功能衰竭等，此可能與該病的彌漫性和雙葉型生長(zhǎng)有關(guān)[3，4]。少數(shù)患者可因腫瘤破裂出血而出現(xiàn)急腹癥，通常認(rèn)為與快速擴(kuò)張、中心壞死、腫瘤靜脈侵犯、腹部創(chuàng)傷和膈肌壓力升高有關(guān)[5]。HEHE的實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)明顯特點(diǎn)，部分患者可伴有血清堿性磷酸酶(ALP)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)升高[4]。極少數(shù)患者血清甲胎蛋白(AFP)、糖類抗原(CA199)及癌胚抗原(CEA)可輕度升高。HEHE生長(zhǎng)緩慢，其惡性程度比肝臟血管肉瘤低，肝外轉(zhuǎn)移發(fā)生率為27%～45%，最常見轉(zhuǎn)移部位為肺(87%)[5]，其次為淋巴結(jié)(15.8%)和骨(9%)等。

HEHE發(fā)病原因尚不明確，可能與口服避孕藥、孕激素失調(diào)、病毒性肝炎、肝損傷等有關(guān)[6]。但日本對(duì)一組34例HEHE病例進(jìn)行分析并未發(fā)現(xiàn)其與口服避孕藥物有關(guān)[7]。因此該病是否與口服避孕藥有關(guān)仍有待進(jìn)一步研究。另有研究認(rèn)為其與巴爾通氏體感染有關(guān)，致病菌侵入血管內(nèi)皮，長(zhǎng)期的炎癥刺激促進(jìn)內(nèi)皮增生導(dǎo)致HEHE發(fā)生[8]。

2 HEHE的影像學(xué)特點(diǎn)

HEHE術(shù)前診斷主要依靠影像學(xué)檢查結(jié)果。主要的影像檢查方法有二維彩超、超聲造影(CUES)、CT及MRI。HEHE一般分為三種亞型：孤立性結(jié)節(jié)、多灶性結(jié)節(jié)、彌漫性結(jié)節(jié)。以肝右葉多見，國(guó)內(nèi)外報(bào)道的病例中，其多數(shù)分布于肝臟周圍及緊鄰肝包膜下生長(zhǎng)。有學(xué)者[9]將HEHE生長(zhǎng)方式歸納為三種：①結(jié)節(jié)性生長(zhǎng)：病灶呈結(jié)節(jié)狀或類圓形，形態(tài)較規(guī)則；②匍匐性：生長(zhǎng)病灶沿肝包膜下生長(zhǎng)，其形態(tài)不規(guī)則，呈團(tuán)塊狀或不規(guī)則狀；③混合性生長(zhǎng)：同時(shí)具有以上兩種生長(zhǎng)方式。其中匍匐性生長(zhǎng)是HEHE較有特征性的生長(zhǎng)方式。若肝臟內(nèi)出現(xiàn)匍匐性生長(zhǎng)方式的病灶，應(yīng)高度懷疑HEHE。

2.1 HEHE的超聲特點(diǎn) 單發(fā)結(jié)節(jié)少見，一般以多發(fā)結(jié)節(jié)為主，二維超聲多表現(xiàn)為低回聲，但亦可表現(xiàn)等回聲或高回聲[10]，其回聲無(wú)特異性表現(xiàn)。CDFI 上可有多種表現(xiàn)，可表現(xiàn)為無(wú)彩色血流信號(hào)，亦可測(cè)及周邊或內(nèi)部彩色血流信號(hào)；可測(cè)及動(dòng)脈血流，亦可測(cè)及靜脈血流[11]。近幾年，CUES是診斷HEHE的一種影像學(xué)方法。其表現(xiàn)為大部分病灶在動(dòng)脈期呈明顯環(huán)狀強(qiáng)化，部分表現(xiàn)為整個(gè)病灶于動(dòng)脈期不均勻強(qiáng)化，門脈期及延遲期回聲稍減低[10]。

2.2 HEHE的CT特點(diǎn) CT平掃常為低密度，密度可均勻或不均勻，不均勻者周圍可有環(huán)形低密度，中間可見更低密度，呈“暈征”。彌漫性HEHE可累及部分或全肝區(qū)域，部分病變?nèi)诤铣蕳l狀，呈“條紋狀”。HEHE鈣化少見，文獻(xiàn)報(bào)道約20% 的患者可出現(xiàn)鈣化[5]。在增強(qiáng)掃描中，其強(qiáng)化方式特征隨不同的血液供應(yīng)模式而出現(xiàn)變化。有文獻(xiàn)[9]將HEHE強(qiáng)化方式歸納為4種：輕度不規(guī)則的均勻增強(qiáng)；動(dòng)脈期環(huán)狀強(qiáng)化，中央不強(qiáng)化，門靜脈期或延遲期病灶無(wú)漸進(jìn)性強(qiáng)化(“黑色靶征”)；動(dòng)脈期病灶中央部分的結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化，周圍未見明顯強(qiáng)化，門脈期或延遲期周圍均可見輕度強(qiáng)化(“白色目標(biāo)征”)；動(dòng)脈期的外周結(jié)節(jié)性強(qiáng)化，門靜脈或延遲期進(jìn)一步強(qiáng)化，呈向心性，但其強(qiáng)化方式低于肝臟。而“黑色靶征”及“白色目標(biāo)征”被認(rèn)為是HEHE較常見的強(qiáng)化方式。

2.3 HEHE的 MRI特點(diǎn) HEHE MRI表現(xiàn)為T1WI呈低信號(hào)，T2WI中間顯著高信號(hào)，周邊見稍高信號(hào)。DWI可見環(huán)形高信號(hào)，呈“靶征”，這是由于腫瘤內(nèi)增生結(jié)締組織及膠原變性結(jié)締組織交錯(cuò)排列導(dǎo)致水分子受限。多數(shù)HEHE位于外周或肝包膜下，且?？梢姟鞍ぐ櫩s征”。目前包膜皺縮征有兩種病理機(jī)制，一種可能是由局灶性纖維化重塑，牽拉正常的肝組織，導(dǎo)致肝包膜皺縮；另一種可能是由腫瘤的中心供血不足，出現(xiàn)缺血壞死，導(dǎo)致腫瘤塌陷牽拉周圍的組織[12]。另有文獻(xiàn)報(bào)道，“棒棒糖征”為HEHE特異性的影像學(xué)表現(xiàn)。此征象的病理學(xué)基礎(chǔ)為肝靜脈、門靜脈及分支被腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)并包繞，從而使血管狹窄閉塞[12]。 因此“棒棒糖征”是血管受侵的晚期表現(xiàn)。HEHE在MRI上的強(qiáng)化方式與CT類似。

雖然HEHE罕見，但其仍具有某些典型的影像特征。這些特征包括病灶位于肝包膜下，“條紋狀征”、“黑靶征”、“白色目標(biāo)征”、“包膜皺縮征”、“棒棒糖征”等，尤其是“棒棒糖征”及“包膜皺縮征”是重要的CT/MRI表現(xiàn)。

3 HEHE的病理學(xué)特點(diǎn)

3.1 大體觀 HEHE常為多發(fā)，多累及肝的左右葉，切面呈灰白或灰褐色，質(zhì)地中等，可發(fā)生囊性變、硬化和偶發(fā)鈣化，偶爾可伴發(fā)肝細(xì)胞增生結(jié)節(jié)和血管瘤。亦有文獻(xiàn)報(bào)道其可合并肝癌[13]。

3.2 細(xì)胞學(xué)及組織學(xué) HEHE的細(xì)胞學(xué)特征包括具有中等至大量的上皮樣細(xì)胞。細(xì)胞核表現(xiàn)出核溝的多形性。多數(shù)病例存在核內(nèi)假性包涵體和胞質(zhì)內(nèi)腔，偶爾細(xì)胞核被壓縮，形成印戒狀。其組織學(xué)特征是由排列在巢和索中的內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成，亦可存在紡錘形細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞異型性不明顯，約1/3病例具有異型性。有研究表明具有細(xì)胞異型性的病變更具侵襲性,其表現(xiàn)為明顯的細(xì)胞核異型性、分裂活性>1/10 Hpf、細(xì)胞呈梭形、有壞死。腫瘤周圍的細(xì)胞多于中心。腫瘤邊緣常呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，腫瘤細(xì)胞沿竇內(nèi)延伸且常沿中央靜脈和門靜脈生長(zhǎng)。

3.3 分子學(xué) 分子研究可明確診斷HEHE。WWTR1-CAMTA 1融合蛋白被發(fā)現(xiàn)可與肝上皮樣血管瘤和肝上皮樣血管肉瘤等其他形態(tài)相似的腫瘤相鑒別，其是由于WWTR1在3q25.1上與CATA 1在1p36.23上有新的融合基因[14]。最近研究發(fā)現(xiàn)30歲左右的HEHE患者發(fā)生YAP1 基因重排在轉(zhuǎn)錄因子E3(TFE3)形成YAP1-TFE3 基因融合[15]。因此，WWTR1-CAMTA 1融合蛋白與YAP1-TFE3 融合基因可用于HEHE診斷。

3.4 免疫組化 免疫組化是HEHE診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。其免疫組化腫瘤細(xì)胞表達(dá)包括Fli-1、CD31、CD34、CD10、Vimentin、FⅧ-RAg等內(nèi)皮標(biāo)記物[16]。Fli-1是一種在內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子，有助于鑒定HEHE的血管性質(zhì)。CD34在90%以上的血管腫瘤中表達(dá)，但對(duì)HEHE相對(duì)敏感并不特異。相反，CD31是一種更特異的血管腫瘤標(biāo)記。CD10的敏感性為78%，特異性為70%。Vimentin在HEHE患者中常表現(xiàn)為強(qiáng)陽(yáng)性[3]。FⅧ-RAg在鑒別原發(fā)性肝上皮性腫瘤和肝轉(zhuǎn)移性腫瘤中起重要作用。因此，F(xiàn)li-1、CD31、CD10、Vimentin及FⅧ-RAg可用于對(duì)HEHE的鑒定。

4 HEHE的鑒別診斷

4.1 肝轉(zhuǎn)移瘤 HEHE表現(xiàn)為多發(fā)結(jié)節(jié)時(shí)，易被誤診為肝轉(zhuǎn)移瘤。在影像學(xué)上，肝轉(zhuǎn)移瘤表現(xiàn)為多發(fā)結(jié)節(jié)，其強(qiáng)化方式可多樣，但最常見的為環(huán)狀強(qiáng)化，較少出現(xiàn)延遲強(qiáng)化。對(duì)于有明確病史，或癌胚抗原明顯增高時(shí)，應(yīng)首先考慮轉(zhuǎn)移瘤。對(duì)于無(wú)明確病史，強(qiáng)化與HEHE表現(xiàn)相似時(shí)，首先觀察其是否有HEHE的典型影像學(xué)表現(xiàn)，則優(yōu)先考慮HEHE。若無(wú)，則需通過病理來(lái)鑒別診斷。病理檢查胃腸道轉(zhuǎn)移的印戒細(xì)胞癌胞質(zhì)內(nèi)可見小空泡，但其異型性較明顯，是一個(gè)惡性程度高的病變。因此通過病理易鑒別出來(lái)。

4.2 肝膽管細(xì)胞癌 肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌以50歲以上男性多見，部分患者CA199呈顯著增高。CT平掃低密度，邊界欠清，MRI T1WI常為低信號(hào)，T2WI呈高信號(hào)，增強(qiáng)病灶邊緣常呈輕至中度環(huán)狀強(qiáng)化，常呈“慢進(jìn)慢出”表現(xiàn)。其也可有包膜皺縮征。但病灶鄰近肝內(nèi)膽管常見膽管擴(kuò)張，而HEHE不伴肝內(nèi)膽管擴(kuò)張。

4.3 肝血管肉瘤 血管肉瘤多見于老年男性，是最常見的肝臟肉瘤，侵襲性極強(qiáng)，其為惡性上皮細(xì)胞浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，含有豐富的血管吻合支。肝血管肉瘤在CT/MRI平掃密度、信號(hào)不均勻，常伴有出血、壞死、纖維化，增強(qiáng)后動(dòng)脈期可見斑片狀不規(guī)則明顯強(qiáng)化，門脈期及靜脈期病灶進(jìn)一步強(qiáng)化，但不能完全充填整個(gè)病灶。其強(qiáng)化程度低于血管但高于肝臟。有時(shí)病灶周圍可見迂曲腫瘤血管影。而HEHE一般強(qiáng)化程度低于肝臟，病灶周圍血管影少見。臨床表現(xiàn)亦有助于二者鑒別，多數(shù)血管肉瘤臨床癥狀明顯，肝損害嚴(yán)重，且可伴有血液系統(tǒng)問題。

4.4 肝臟嬰兒血管內(nèi)皮瘤(HIHE) HEHE還應(yīng)與HIHE鑒別。二者發(fā)病年齡不同，臨床和病理特征亦不同。HIHE為富血供腫瘤，在影像學(xué)上，其強(qiáng)化方式與肝海綿狀血管瘤類似，無(wú)特異性表現(xiàn)。但HIHE是嬰兒(<3歲)組中最常見的肝臟腫瘤，幾乎總在出生后的前6個(gè)月內(nèi)被診斷出來(lái)。HIHE在女性中更常見，且呈現(xiàn)出癥狀性肝脾腫大，有15%患者出現(xiàn)充血性心力衰竭，20%～40%患者可出現(xiàn)瘤內(nèi)動(dòng)靜脈分流和皮膚血管瘤。HIHE似乎是一種組織學(xué)良性腫瘤，由于其心臟衰竭等并發(fā)癥可能導(dǎo)致預(yù)后不良。HEHE和HIHE(被診斷出來(lái)的成人患者)之間的鑒別很重要，因?yàn)楹笳卟粫?huì)轉(zhuǎn)移。若HIHE患者同時(shí)存在于脾臟，肺和骨等不同器官中的幾種病變應(yīng)視為單獨(dú)病變。

5 HEHE的治療

鑒于HEHE仍是一種罕見的惡性腫瘤，目前尚無(wú)被普遍接受的治療方案。當(dāng)前可采取的治療措施包括手術(shù)切除、肝移植、放化療、免疫調(diào)節(jié)劑治療、經(jīng)皮穿刺肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)等。

5.1 肝切除 有文獻(xiàn)綜述表明，肝切除可在僅限于單葉的病灶中發(fā)揮重要作用[4]。Grotz等[17]回顧性分析了1984～2007年在美國(guó)梅奧診所接受治療的30例HEHE患者，其中19例接受了肝切除手術(shù)，術(shù)后5年存活率為86%。其認(rèn)為肝切除是諸多HEHE患者的手術(shù)選擇，無(wú)論病灶是否為雙葉分布，只要能切除肝臟疾病，均首選肝切除。Yousaf等[18]報(bào)道進(jìn)行根治性切除的HEHE患者5 年存活率可達(dá)到55%。

5.2 肝移植 肝切除不適用于所有的HEHE患者，對(duì)于不能行肝切除患者，肝移植是重要的治療選擇。國(guó)內(nèi)肝移植治療HEHE的經(jīng)驗(yàn)不多，文獻(xiàn)僅報(bào)道了7例[19～22]，天津市第一中心醫(yī)院1例，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院2例，北京武警總醫(yī)院1例，浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院1例，上海復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院2例，其中4例隨訪8個(gè)月至兩年余，術(shù)后未出現(xiàn)復(fù)發(fā)，余3例術(shù)后復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)最短時(shí)間為19 d即出現(xiàn)腫瘤廣泛浸潤(rùn)腸管、腸系膜[23]。而國(guó)外數(shù)個(gè)多中心研究報(bào)道對(duì)肝移植治療HEHE 的臨床效果均持肯定態(tài)度[17，23～25]。美國(guó)器官資源共享網(wǎng)絡(luò)(UNOS)報(bào)道了110例經(jīng)肝移植手術(shù)的HEHE患者，術(shù)后5年存活率分別達(dá)68%、64%。Nudo等[23]回顧了加拿大8個(gè)中心移植的11 例HEHE 行肝移植治療病例，術(shù)后5 年存活率82%，復(fù)發(fā)率36.4%。Lerut等[25]于2007年對(duì)歐洲肝移植注冊(cè)中心59 例經(jīng)過肝移植治療的HEHE 患者，其術(shù)后5、10年存活率分別為83%、72%。Grotz 等[17]回顧性分析了30 例HEHE 患者中11例接受了肝移植手術(shù)，其5年存活率為73%。該組中37%患者術(shù)前已發(fā)生轉(zhuǎn)移，但與未發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者相比，總存活時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此其認(rèn)為轉(zhuǎn)移的存在不應(yīng)用于排除肝切除和肝轉(zhuǎn)移手術(shù)治療的患者。但移植術(shù)后仍有部分患者會(huì)復(fù)發(fā)。因此移植術(shù)后應(yīng)進(jìn)行積極輔助治療，如化療或免疫抑制劑治療。張全保等[21]認(rèn)為移植術(shù)后，每3個(gè)月1次腹部彩超或半年1次胸部、腹部CT有助于早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。為了患者術(shù)后能長(zhǎng)期存活，部分學(xué)者認(rèn)為對(duì)于移植術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移應(yīng)進(jìn)行積極治療[25]。目前國(guó)際尚未出現(xiàn)肝移植術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)方案。借鑒肝癌行肝移植術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)的模式，進(jìn)行預(yù)防性化療或TACE 治療，或給予抗血管生成藥物治療可能對(duì)HEHE移植術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)有效[21]。

5.3 其他 有節(jié)律地服用環(huán)磷酰胺已被認(rèn)為是治療轉(zhuǎn)移性和非手術(shù)性HEHE的一種新的姑息療法。據(jù)報(bào)道，索拉非尼因其雙重抗腫瘤活性而可能比其他抗血管生成藥物具有優(yōu)勢(shì)。亦有文獻(xiàn)認(rèn)為沙利度胺是治療轉(zhuǎn)移性和不可手術(shù)性肝動(dòng)脈栓塞的首選藥物[26]。李建軍等[27]認(rèn)為肝動(dòng)脈栓塞(TAE)聯(lián)合微波消融(MWA)治療HEHE有較好的治療效果。以上治療方法被認(rèn)為適用于無(wú)法行肝切除或肝移植的病例中，若HEHE患者可行肝切除或肝移植，這兩種手術(shù)方式仍是首選治療方案。

6 HEHE的預(yù)后

HEHE是一類低度惡性腫瘤，其生物學(xué)行為介于肝上皮樣血管瘤及肝上皮樣血管肉瘤之間。其預(yù)后差異性較大，與病灶數(shù)目、大小、發(fā)生部位、有無(wú)浸潤(rùn)、是否發(fā)生轉(zhuǎn)移、腫瘤細(xì)胞分化程度、治療方案等均有關(guān)，但與其肝臟他惡性腫瘤相比，其預(yù)后較好。Grotz等[17]認(rèn)為HEHE單個(gè)病灶≥10 cm或個(gè)數(shù)≥10個(gè)，會(huì)影響其生存率。個(gè)別報(bào)道無(wú)癥狀的HEHE患者不做任何治療，患者病情穩(wěn)定且長(zhǎng)期存活，甚至病灶完全自行消失，但其僅為少數(shù)。Mehrabi等[4]認(rèn)為，HEHE 如不采取任何治療措施，其病死率超過50%。對(duì)于可行病灶切除或有條件行肝移植的患者應(yīng)盡早手術(shù)?；颊叩膫€(gè)體差異對(duì)預(yù)后影響較大，其中部分患者表現(xiàn)為惰性臨床過程，而部分患者則傾向于轉(zhuǎn)移。值得注意的是有些患者即使出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移，仍能帶瘤生存多年。因此有學(xué)者認(rèn)為肝外器官及淋巴結(jié)受累并不影響HEHE患者生存[27]。

綜上所述,HEHE為一種罕見腫瘤，具有不同的臨床表現(xiàn)和自然病史。影像學(xué)可初步診斷，最終確診還需依靠病理學(xué)檢查。其治療仍首選肝切除及肝移植，其他治療方案可作為輔助治療或以上兩種方案沒辦法實(shí)施時(shí)的選擇。