林海，周林華，黃承宇，楊勁松 (廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，南寧530021)

腸道菌群包含數(shù)百萬(wàn)億個(gè)細(xì)菌，它們含有大量的遺傳物質(zhì)，甚至比人類基因組更為龐大，在維持免疫穩(wěn)態(tài)、調(diào)節(jié)內(nèi)皮生長(zhǎng)分化和細(xì)胞保護(hù)方面具有重要作用[1，2]。研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失調(diào)(腸道微生物組成或功能異常)與很多常見(jiàn)病的發(fā)病密不可分，不僅和糖尿病及肥胖癥密切相關(guān)[3]，而且可誘發(fā)骨關(guān)節(jié)疾病。本研究對(duì)腸道菌群失調(diào)與骨質(zhì)疏松癥、強(qiáng)直性脊柱炎(AS)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 腸道菌群失調(diào)與骨質(zhì)疏松癥

骨代謝異常與骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。有研究報(bào)道，腸道菌群可通過(guò)多種途徑影響宿主的骨代謝[4]。瑞典哥德堡大學(xué)的研究人員采用定量計(jì)算機(jī)掃描方法，分別對(duì)7周齡無(wú)菌條件喂養(yǎng)小鼠(GF組)和常規(guī)條件喂養(yǎng)小鼠(Conv-R組)的脛骨近端骨小梁骨密度進(jìn)行測(cè)量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)GF組骨密度顯著大于Conv-R組[5]。由此可見(jiàn)，腸道菌群的存在與否會(huì)對(duì)骨密度產(chǎn)生一定影響。作為骨形成指標(biāo)之一的血清骨鈣素，也與骨密度息息相關(guān)。腸道來(lái)源的5-羥色胺(5-HT)對(duì)于提高骨密度具有負(fù)性作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，GF組血清骨鈣素水平較Conv-R組明顯升高[5]，GF組血清5-HT水平明顯低于Conv-R組。不僅如此，GF組松質(zhì)骨中的破骨細(xì)胞數(shù)量、骨髓中CD4+T細(xì)胞數(shù)量均較Conv-R組下降[5]。Th17細(xì)胞作為CD4+T細(xì)胞亞群中重要的一員，在自身免疫性關(guān)節(jié)炎中發(fā)揮破骨作用。GF組小鼠CD4+T細(xì)胞中Th17細(xì)胞IL-17表達(dá)顯著降低[5]。據(jù)此推測(cè)，無(wú)菌小鼠血液循環(huán)中CD4+T細(xì)胞數(shù)量降低可促使骨密度增加。該研究進(jìn)一步將一部分GF組小鼠轉(zhuǎn)移到常規(guī)喂養(yǎng)小鼠的生活環(huán)境中(C組)，4周后對(duì)三組小鼠的骨密度進(jìn)行測(cè)量，發(fā)現(xiàn)C組小鼠的骨密度顯著低于GF組，甚至與Conv-R組小鼠的骨密度相比已沒(méi)有明顯差異。上述結(jié)果提示，腸道菌群可能和骨密度及骨代謝密切相關(guān)。

骨質(zhì)疏松癥多見(jiàn)于絕經(jīng)期婦女，雌激素水平降低是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥發(fā)病的首要原因。卵巢切除鼠是研究骨質(zhì)疏松癥經(jīng)典的動(dòng)物模型。為了研究不同菌群對(duì)于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的影響，美國(guó)埃默里大學(xué)的Robert教授開展的一項(xiàng)研究[7]發(fā)現(xiàn)，卵巢切除鼠補(bǔ)充鼠李糖乳桿菌等腸道益生菌可顯著對(duì)抗骨質(zhì)疏松，提高其骨密度；而植入大腸桿菌等非益生菌者骨質(zhì)疏松未改善。Laura等[8]報(bào)道，小鼠填喂羅伊氏乳桿菌L. reuteri 6475四周，雄性小鼠股骨遠(yuǎn)端骨小梁的礦物密度、數(shù)量、厚度及骨體積分?jǐn)?shù)顯著提高，雌性小鼠則無(wú)上述變化，這可能與性激素介導(dǎo)的特異性自身免疫應(yīng)答有關(guān)，其具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

上述研究提示，益生菌可以通過(guò)改變腸道菌群的組成和代謝情況來(lái)調(diào)節(jié)宿主的免疫應(yīng)答，從而提高腸上皮細(xì)胞的屏障作用，改善骨質(zhì)疏松。但目前益生菌與骨質(zhì)疏松癥的研究?jī)H限于動(dòng)物水平，應(yīng)用益生菌治療骨質(zhì)疏松癥尚未應(yīng)用于臨床。

2 腸道菌群失調(diào)與AS

AS是一種主要侵犯骶髂關(guān)節(jié)和脊柱的慢性炎性疾病，炎癥和骨破壞一直伴隨著AS患者的整個(gè)病程，導(dǎo)致脊柱強(qiáng)直和關(guān)節(jié)僵硬癥狀逐漸加重[9]。人白細(xì)胞抗原B27(HLA-B27)與AS的發(fā)病密切相關(guān)，約有90%的AS患者HLA-B27陽(yáng)性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，無(wú)菌條件下飼養(yǎng)的HLA-B27轉(zhuǎn)基因小鼠不會(huì)模擬出外周關(guān)節(jié)炎等類似AS癥狀，但將無(wú)菌的轉(zhuǎn)基因小鼠暴露共生在普通小鼠的種群當(dāng)中，類似AS的癥狀便逐漸表現(xiàn)出來(lái)[10]。由此可見(jiàn)，遺傳(HLA-B27)和環(huán)境(菌群)因素均與AS發(fā)病有關(guān)。

有文獻(xiàn)報(bào)道，AS患者腸道菌群的確發(fā)生了一些改變。通過(guò)高通量測(cè)序發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照者相比，AS患者回腸末端毛螺旋菌、韋榮氏菌、普雷沃氏菌、紫單胞菌、擬桿菌增多，理研菌、疣胃球菌減少[11]。AS患者糞便中檢出的肺炎克雷伯菌與疾病處于活動(dòng)期密切相關(guān)[12]；糞便中檢出克雷伯桿菌與其并發(fā)外周滑膜炎相關(guān)[12]。此外，AS患者往往并發(fā)炎癥性腸病(IBD)，而腸道菌群失調(diào)是IBD發(fā)生的主要原因之一[13]。這一現(xiàn)象再次證明AS的發(fā)病可能和腸道菌群失調(diào)有關(guān)。

有研究報(bào)道，飲食因素可能通過(guò)影響腸道菌群參與AS的發(fā)病[12]。該研究統(tǒng)計(jì)了203例AS患者和293例健康對(duì)照者在嬰兒時(shí)期的喂養(yǎng)習(xí)慣(母乳喂養(yǎng)或奶粉喂養(yǎng))，結(jié)果顯示，72%的健康對(duì)照者為母乳喂養(yǎng)，AS患者母乳喂養(yǎng)比例僅為57%。母乳中特殊的蛋白和脂質(zhì)可調(diào)節(jié)嬰兒腸道菌群，提示腸道菌群失調(diào)可能參與了AS的發(fā)生。

盡管成人的腸道菌群已處于相對(duì)穩(wěn)定的狀態(tài)，但是通過(guò)調(diào)節(jié)日常飲食亦可改變腸道菌群的構(gòu)成。例如，高糖飲食可以明顯刺激結(jié)腸中克雷伯桿菌和大腸桿菌的生長(zhǎng)[12]。Finegold等[14]研究發(fā)現(xiàn)，高糖低蛋白飲食人群糞便中克雷伯桿菌的平均數(shù)量是低糖高蛋白飲食人群的40倍。Ebvinger等[15]報(bào)道，低淀粉飲食對(duì)于AS患者病情控制十分有益；36例處于活動(dòng)期的AS患者采用低淀粉飲食9個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，其血沉(ESR)和血清總IgA均顯著下降，其他癥狀也有不同程度改善，甚至可以完全停用非甾體抗炎藥藥物[15]。單糖作為淀粉的水解產(chǎn)物，是腸道菌群賴以生存的基質(zhì)成分，減少淀粉攝入可以抑制克雷伯桿菌的生長(zhǎng)和增殖，進(jìn)而控制AS病情。

通過(guò)口服抗菌藥來(lái)靶向調(diào)整失調(diào)的腸道菌群對(duì)控制AS發(fā)病同樣具有療效。莫西沙星是氟喹諾酮類抗菌藥，對(duì)控制革蘭陽(yáng)性桿菌和革蘭陰性桿菌效果均較好，相比于其他喹諾酮類藥物，莫西沙星具有更強(qiáng)的抗厭氧菌能力。Ogrendik等[16]在一項(xiàng)開放性研究中發(fā)現(xiàn)，AS患者口服莫西沙星(400 mg/d)12周，不但可以明顯改善患者晨僵癥狀，且能緩解夜間的脊柱疼痛，ESR和CRP水平也有顯著改善。

以上研究結(jié)果均表明，腸道菌群失調(diào)參與了AS的發(fā)生，規(guī)律口服莫西沙星和低淀粉飲食可以減輕AS癥狀。證實(shí)腸道菌群參與AS發(fā)病的推測(cè)。精準(zhǔn)篩選致病菌和靶向治療是未來(lái)治療AS值得關(guān)注的熱點(diǎn)。

3 腸道菌群失調(diào)與RA

RA是一種常見(jiàn)的自身免疫性關(guān)節(jié)炎[17]，遺傳和環(huán)境因素參與RA的發(fā)病，但其具體發(fā)病機(jī)制至今未明。研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群異常與RA的發(fā)病關(guān)系密切[18,19]。Scher等[20]對(duì)RA患者和健康對(duì)照者的糞便樣本進(jìn)行16S rRNA測(cè)序時(shí)發(fā)現(xiàn)，初發(fā)未經(jīng)治療的RA患者腸道中富集普氏菌，其數(shù)量明顯高于健康對(duì)照者，但梭狀芽孢桿菌、毛螺旋菌和擬桿菌屬等有益菌數(shù)量降低。Amdekar等[21]在動(dòng)物水平上驗(yàn)證了乳酸菌對(duì)關(guān)節(jié)炎的治療效果，且干酪乳酸菌在控制關(guān)節(jié)炎癥狀上的效果不亞于吲哚美辛，但具體作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

Nenonen等[22]報(bào)道，RA患者給予富含乳酸桿菌的素食后，可顯著緩解其臨床癥狀。Vaghef-Mehrabany等[23]為研究補(bǔ)充益生菌對(duì)RA疾病活動(dòng)度和炎性因子分泌的影響，展開了一項(xiàng)雙盲隨機(jī)的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果顯示規(guī)律服用益生菌可以輔助治療RA。CD4+CD25+Foxp3+Treg細(xì)胞可以通過(guò)細(xì)胞間相互作用的方式分泌細(xì)胞因子，抑制CD4+CD25-效應(yīng)T細(xì)胞的增殖，在RA等自身免疫性疾病的發(fā)病中發(fā)揮重要作用，而RA患者血清中高水平的TNF-α削弱了Treg細(xì)胞的抑制能力[24]，這或許是RA發(fā)病的誘因。Karimi等[4]研究發(fā)現(xiàn)，給予BALB/c小鼠口服羅伊氏乳桿菌后，其脾臟中Treg細(xì)胞比例升高，Treg細(xì)胞表面標(biāo)志Foxp3表達(dá)升高，且乳酸菌干預(yù)后小鼠脾臟來(lái)源的Treg細(xì)胞對(duì)效應(yīng)T細(xì)胞增殖能力的抑制作用更強(qiáng)。以上研究均表明，乳酸菌類制劑對(duì)RA具有較好的臨床療效，但其作用機(jī)制及臨床應(yīng)用還需進(jìn)一步論證。

綜上所述，腸道菌群失調(diào)參與了骨質(zhì)疏松癥、AS、RA的發(fā)病，但其與上述疾病相關(guān)的作用機(jī)制及其臨床應(yīng)用尚需進(jìn)一步研究論證。靶向調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)為治療骨質(zhì)疏松癥、AS、RA提供了的新思路。

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