王旭，唐皓月，李志蕓，李曉俠，盧雪紅，羅萍

急性腎損傷（AKI）根據(jù)病變的解剖部位分為：腎前性AKI、腎性AKI和腎后性AKI。華法林作為一種抗凝劑，在血栓栓塞性疾病的治療和預(yù)防中廣泛應(yīng)用。本報(bào)道中患者系口服過量華法林導(dǎo)致AKI，結(jié)合臨床資料考慮為腎后性AKI，此類病例國內(nèi)外尚無報(bào)道。另外，因華法林導(dǎo)致的AKI——華法林相關(guān)性腎病（WRN）近年才被報(bào)道，本文結(jié)合本例AKI患者，通過文獻(xiàn)復(fù)習(xí)對(duì)WRN的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，以提高臨床醫(yī)生對(duì)WRN的認(rèn)識(shí)和鑒別能力。

1 病例簡介

患者，女，67歲，因“血尿4 d，少尿伴血肌酐（Scr）升高2 d”于2016-08-23入院。患者4 d前出現(xiàn)全程淡紅色肉眼血尿，自服血尿安膠囊無好轉(zhuǎn)，尿色逐漸加深至暗紅色，2 d前尿量較前明顯減少，遂就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院。查Scr 228 μmol/L、血紅蛋白（Hb）114 g/L、血小板計(jì)數(shù)（PLT）264×109/L；腹部彩超：雙腎輕度積液。入本院當(dāng)日于吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院查Scr 443 μmol/L、血鉀5.7 mmol/L、凝血酶原時(shí)間（PT）147.5 s、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）111.3 s、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）13.32、PLT 252×109/L、Hb 106 g/L，全腹CT：雙腎大小、形態(tài)未見異常，被膜欠光整，雙腎周圍可見條狀密度增高影，邊界欠清，雙腎實(shí)質(zhì)內(nèi)未見異常密度改變；雙側(cè)腎盂、腎盞及輸尿管略擴(kuò)張，管壁增厚，周圍可見條片狀密度增高影，邊界欠清，雙側(cè)腎盂內(nèi)可見高密度影，膀胱充盈欠佳，膀胱壁均勻增厚。癥狀：鼻出血，無發(fā)熱、大汗、嘔吐、腹瀉，稍感腰痛，無尿頻、尿急，有尿痛及尿中血凝塊排出，24 h尿量約200 ml，無夜尿增多，近期體質(zhì)量無明顯變化。既往史：高血壓史40余年，口服厄貝沙坦片1片，1次/d，硝苯地平緩釋片1片，1次/d；2型糖尿病史4年，諾和銳30R 早22 U、晚20 U，餐前皮下注射，血壓及血糖控制尚可；腦梗死史3年，左側(cè)肢體活動(dòng)稍不利；否認(rèn)慢性腎臟病史，無毒物、造影劑接觸史。查體：血壓 160/70 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），靜脈抽血、注射部位皮下瘀斑，雙下肢輕度水腫，雙腎動(dòng)脈未聞及血管雜音。入院后急檢：Scr 563 μmol/L、PT 130.1 s、APTT 101.5 s、INR 11.39、D- 二聚體 0.83 μg/ml、纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物 6.9 μg/ml，血清蛋白 33.9 g/L，考慮AKI，立即給予烏司他丁等對(duì)癥支持治療并完善相關(guān)檢查：便常規(guī)示隱血弱陽性，尿常規(guī)示蛋白+++、紅細(xì)胞 264.1/高倍視野、管型 0/低倍視野、比重 1.010，轉(zhuǎn)氨酶、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）、抗腎小球基膜（GBM）抗體、抗核抗體（ANA）譜、免疫球蛋白、補(bǔ)體、血輕鏈、腫瘤標(biāo)志物未見異常，泌尿系彩超：雙腎積液、雙側(cè)輸尿管擴(kuò)張、右腎腎盂透聲差、膀胱未充盈。追問病史，患者既往有腦梗死史，入院前因稍感言語不利，在觀看相關(guān)科普類電視節(jié)目后，自行服用華法林（2片/次，1次/d，連服10 d），出現(xiàn)肉眼血尿后停服，凝血因子：Ⅱ 2.7%（50.0%～140.0%）、Ⅶ 6.6%（50.0%～129.0%）、Ⅸ 7.4%（60.0%～150.0%）、Ⅹ 4.5%（65.0%～150.0%），均為維生素K依賴性凝血因子減少，與華法林作用機(jī)制相符，遂予以維生素K1肌肉注射、輸注新鮮冰凍血漿糾正凝血功能，入院后第3天開始尿量增多，2 000～3 000 ml/24 h，尿色逐漸恢復(fù)正常，Scr及凝血常規(guī)亦逐漸恢復(fù)（見圖1、表1），復(fù)查泌尿系統(tǒng)彩超：雙腎盂輕度分離，雙側(cè)輸尿管未見明顯擴(kuò)張。出院1個(gè)月后復(fù)查Scr 112 μmol/L、尿蛋白（-）、紅細(xì)胞 0.9/高倍視野，凝血常規(guī)無異常，2個(gè)月后復(fù)查Scr 92 μmol/L，尿常規(guī)無異常。

2 討論

華法林是雙香豆素類中效抗凝劑，其作用機(jī)制為競爭性對(duì)抗維生素K，抑制肝細(xì)胞中維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，適用于治療血栓栓塞性疾病。但老年人應(yīng)慎用華法林，且用量應(yīng)適當(dāng)減少，其原因如下：（1）華法林口服吸收迅速且完全，吸收后與血漿蛋白結(jié)合率達(dá)98%～99%，老年患者由于血漿清蛋白水平降低，導(dǎo)致發(fā)揮作用的游離型華法林增多。（2）華法林由肝臟代謝，老年患者肝功能下降致其對(duì)華法林清除率下降。受多種因素的影響，華法林安全范圍窄，藥效學(xué)及藥動(dòng)學(xué)個(gè)體差異較大，易發(fā)生不良反應(yīng)，最常見的不良反應(yīng)為出血。本例為老年患者，存在低蛋白血癥，自行口服華法林，且累積劑量相對(duì)較多，致廣泛出血性、AKI，在對(duì)患者AKI病因的探尋中，通過查閱文獻(xiàn)了解到“WRN”的概念，但臨床對(duì)WRN認(rèn)識(shí)不足，國內(nèi)鮮有報(bào)道，本文對(duì)WRN目前的研究進(jìn)展總結(jié)如下。

表1 患者住院期間凝血常規(guī)檢查結(jié)果Table 1 Levels of coagulation indices during hospitalization

圖1 患者住院期間血肌酐Figure 1 Serum creatinine levels during hospitalization

WRN系華法林使用期間無出血跡象而發(fā)生不明原因的AKI，其臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)為Scr在1周內(nèi)升高超過26.5 μmol/L（0.3 mg/dl），且INR＞3.0，需排除腎前性、腎后性及其他腎性因素，需腎臟組織病理活檢確診，其特征性改變?yōu)槟I小球出血、腎小囊內(nèi)紅細(xì)胞聚集、紅細(xì)胞管型堵塞腎小管，根據(jù)病理結(jié)果，目前普遍認(rèn)為WRN的主要發(fā)病機(jī)制是腎小球出血導(dǎo)致腎小管被紅細(xì)胞管型堵塞，這種腎小球出血可獨(dú)立于全身出血傾向。但WARE等［1］研究發(fā)現(xiàn)，有時(shí)紅細(xì)胞管型未完全堵塞腎小管，也可出現(xiàn)WRN，說明可能有其他機(jī)制的參與：（1）在患者及WRN動(dòng)物模型中，腎臟組織病理活檢可見到急性腎小管上皮細(xì)胞損傷，且腎臟局部氧化應(yīng)激反應(yīng)明顯增加，使用抗氧化劑不能減輕腎小球出血，但可改善腎損害，推測紅細(xì)胞的分解產(chǎn)物對(duì)腎小管上皮細(xì)胞有氧化損傷作用［1-3］；（2）基質(zhì)Gla蛋白有抑制血管鈣化的作用，生長停滯特異性基因產(chǎn)物6（Gas-6）參與血管損傷的防御和修復(fù)過程，兩者均為維生素K依賴性蛋白，華法林通過抑制維生素K依賴的γ-羧化酶，使基質(zhì)Gla蛋白和Gas-6的羧化降低，促進(jìn)血管鈣化，抑制血管損傷的修復(fù)［4-5］；（3）藥物（華法林）誘發(fā)的過敏性間質(zhì)性腎炎［6］；（4）此外華法林抗凝過度致動(dòng)脈粥樣化血塊出血或斑塊脫落；華法林誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡等因素在WRN的發(fā)生中也可能起到一定作用［7-8］。

WRN缺乏特異的臨床表現(xiàn)，除AKI外，部分患者可表現(xiàn)為鏡下或肉眼血尿，近一半患者不出現(xiàn)血尿，肉眼血尿則更為少見，多發(fā)生于原有腎臟疾病的患者［2，9］，出現(xiàn)蛋白尿提示合并有基礎(chǔ)腎臟病。因此在使用華法林過程中出現(xiàn)肉眼血尿需警惕腎臟本身病變，不可單純的看做是抗凝過度的結(jié)果。該患者在使用華法林過程中出現(xiàn)肉眼血尿，但由于凝血常規(guī)明顯異常，為避免出血等不良反應(yīng)的發(fā)生，入院后暫未行腎穿刺活檢術(shù)，由于治療后各項(xiàng)臨床指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)，且患者年齡較大，家屬不同意行腎穿刺活檢術(shù)，且既往臨床檢驗(yàn)資料缺失，遂無法確定該患者是否存在原有腎臟疾病。

流行病學(xué)調(diào)查顯示W(wǎng)RN并不少見，據(jù)統(tǒng)計(jì)發(fā)病率約為20%，但國內(nèi)鮮有報(bào)道，可能與臨床醫(yī)生認(rèn)識(shí)不足、部分患者Scr升高時(shí)INR可能已被糾正、WRN患者腎活檢后出血風(fēng)險(xiǎn)高等原因造成其診斷率低有關(guān)；WRN在慢性腎臟病患者中的發(fā)病率要明顯高于無慢性腎臟病的患者［2，10］。雖然WRN常見于抗凝過量時(shí)，但在少數(shù)患者及動(dòng)物模型中觀察到即使INR在合適的治療范圍內(nèi)亦有發(fā)生WRN的風(fēng)險(xiǎn)，研究發(fā)現(xiàn)這部分患者攜帶有某些基因，如CYP2C9*3、CYP2C9*2和VKORC1-1639G＞A［11-12］。高齡、低蛋白血癥、轉(zhuǎn)氨酶升高、高血壓、糖尿病、充血性心力衰竭、聯(lián)合用藥等均是WRN發(fā)生的危險(xiǎn)因素［3］。血容量增加致稀釋性低蛋白血癥、肝臟淤血進(jìn)而影響肝功能、導(dǎo)致腎臟血流減少等，這些均是充血性心力衰竭患者發(fā)生WRN風(fēng)險(xiǎn)增加的原因。

WRN患者預(yù)后不良，積極治療后多數(shù)患者Scr可保持在某一水平，但無法完全恢復(fù)至初始水平，部分患者腎功能永久喪失。WRN最主要的治療措施是及時(shí)糾正凝血功能障礙，動(dòng)物模型研究顯示維生素K可促進(jìn)腎功能恢復(fù)［11］?？寡趸委煟ㄈ鏝-乙酰半胱氨酸、維生素E）對(duì)腎小球出血無改善，但可減輕WRN腎損傷［1，11］。他汀類藥物可降低腎小球毛細(xì)血管通透性，進(jìn)而降低WRN的風(fēng)險(xiǎn)［2］。還有報(bào)道顯示糖皮質(zhì)激素可使腎功能部分恢復(fù)［12］。其他輔助治療措施包括堿化尿液、腎臟替代治療等。此外臨床中治療AKI常用的烏司他丁，通過其清除氧自由基、抑制蛋白酶、減少炎性因子的釋放及減輕缺血再灌注損傷等機(jī)制，是否對(duì)WRN有保護(hù)作用尚待進(jìn)一步研究。本例患者雖然存在高血壓、糖尿病、高齡、低蛋白血癥等發(fā)生WRN的危險(xiǎn)因素，且同樣是使用過量華法林（INR＞3.0）后出現(xiàn)AKI，但該患者存在鼻衄、皮膚瘀斑，影像學(xué)檢查結(jié)果顯示腎盂透聲差、腎積水及輸尿管擴(kuò)張，不符合WRN的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，且患者在及時(shí)糾正凝血異常、血凝塊排出、梗阻解除后腎功能逐漸恢復(fù)正常，遂考慮該患者AKI原因主要為腎后性。

除華法林之外，其他抗凝藥物如達(dá)比加群、利伐沙班亦可引起紅細(xì)胞管型堵塞腎小管、AKI，進(jìn)而導(dǎo)致抗凝相關(guān)腎?。ˋRN），對(duì)于需要長期抗凝治療的患者，一旦發(fā)生ARN，其后續(xù)抗凝治療問題需要更深入的研究來解決。

綜上，使用華法林致AKI的原因可以是泌尿系統(tǒng)出血后血凝塊導(dǎo)致的梗阻性腎病，亦可以是WRN，梗阻性腎病根據(jù)超聲等影像學(xué)檢查比較容易診斷，WRN的確診需行腎臟組織病理活檢，兩者不難鑒別。由于WRN高發(fā)于慢性腎臟病的患者，因此在臨床診斷WRN后，需警惕合并隱匿性腎臟疾病，可在糾正凝血功能、降低血肌酐的基礎(chǔ)上積極行腎穿刺活檢。此外，對(duì)于需抗凝治療的患者，尤其是老年患者，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)抗凝強(qiáng)度和安全性的指導(dǎo)和監(jiān)測，避免不良事件的發(fā)生。

作者貢獻(xiàn)：王旭進(jìn)行資料收集整理、撰寫論文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；唐皓月、李志蕓、李曉俠進(jìn)行患者部分臨床資料的收集；盧雪紅、羅萍進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

［1］WARE K，QAMRI Z，OZCAN A，et al.N-acetylcysteine ameliorates acute kidney injury but not glomerular hemorrhage in an animal model of warfarin-related nephropathy［J］.Am J Physiol Renal Physiol，2013，304（12）：F1421-1427. DOI： 10.1152/ajprenal.00689.2012.

［2］BRODSKY S V，NADASDY T，ROVIN B H，et al.Warfarinrelated nephropathyoccurs in patients with and without chronic kidneydisease and is associated with an increased mortality rate［J］.Kidney Int，2011，80（2）：c181-189. DOI： 10.1038/ki.2011.44.

［3］RYAN M，WARE K，QAMRI Z，et al.Warfarin-related nephropathy is the tip of the iceberg direct thrombin inhibitor dabigatran induces glomerular hemorrhage with acute kidney injury in rats［J］.Nephrol Dial Transplant，2014，29（12）：2228-2234.DOI：10.1093/ndt/gft380.

［4］YANAGITA M.Gas6 warfarin and kidney diseases［J］.Clin Exp Nephrol，2004，8（4）：304-309.DOI：10.1007/s10157-004-0305-z.

［5］BEAZLEY K E，EGHTESAD S，NURMINSKAYA M V.Quercetin attenuates warfarin-induced vascular calcification in vitro independently from matrix Gla protein［J］.J Biol Chem，2013，288（4）：2632-2640.DOI：10.1074/jbc.M112.368639.

［6］KAPOOR K G，BEKAII-SAAB T.Warfarin-induced allergic interstitial nephritis and leucocytoclastic vasculitis［J］.Intern Med J，2008，38（4）：281-283.DOI：10.1111/j.1445-5994.2008.01646.x.

［7］MOLL S，HUFFMAN J.Cholesterol emboli associated with warfarin treatment［J］.AM J Hematol，2004，77（2）：194-195.DOI：10.1002/ajh.20210.

［8］WARE K，BRODSKY P，SATOSKAR A A，et al.Warfarinrelated nephropathy modeled by nephron reduction and excessive anticoagulation［J］.J Am Soc Nephrol，2011，22（10）：1856-1862. DOI： 10.1681/ASN.2010101110.

［9］ABT A B，CARROOLL L E，MOHLER J H.Thin basement membrane disease and acute renal failure secondary to gross hematuria and tubular necrosis［J］.Am J Kidney Dis，2000，35（3）：533-536.

［10］AN J N，AHN S Y，YOON C H，et al.The occurrence of warfarinrelated nephropathy and effects on renal and patient outcomes in Korean patients［J］.PloS One，2013，8（4）：e57661.DOI：10.1371/journal.pone.0057661.

［11］OZCAN A，WARE K，CALOMENI E，et al.5/6 nephrectomy as a validated rat model mimicking human warfarin-related nephropathy［J］.Am J Nephrol，2012，35（4）：356-364.DOI：10.1159/000337918.

［12］DI M V，CARRARO M，BEVILACQUA E，et al.Warfarin-related nephropathy：possible role for the warfarin pharmacogenetic profile［J］.Clin Kidney J，2014，7（6）：605-608. DOI： 10.1093/ckj/sfu112.