王冉冉,梁越,張靜華,趙得發(fā),黨萍萍,滕曉春

復(fù)方甘草片是鎮(zhèn)咳祛痰的常用非處方藥物，其成分為甘草、八角茴香油、樟腦、苯甲酸鈉和硬脂酸鎂，因其價(jià)格低廉，深受患者青睞。1968年CONN等［1］首次將甘草制劑導(dǎo)致的離子代謝紊亂命名為假性醛固酮增多癥。目前國(guó)內(nèi)關(guān)于甘草制劑誘發(fā)低鉀血癥的報(bào)道較多，但導(dǎo)致橫紋肌溶解的報(bào)道較少［2-5］。本文介紹1例中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝病科收治的因大量服用甘草致低鉀血癥伴橫紋肌溶解的患者，并對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)及其發(fā)病機(jī)制加以復(fù)習(xí)。

本文創(chuàng)新點(diǎn)：

目前甘草所致的假性醛固酮增多癥的病例很多，但是甘草所致的假性醛固酮增多癥伴橫紋肌溶解的病例非常少，主要是由于其患病率較低，或臨床醫(yī)生對(duì)此疾病的認(rèn)識(shí)不足，漏診造成的。希望本文的報(bào)道能夠引起臨床醫(yī)生對(duì)本病的了解，更好地開(kāi)展臨床工作。

1 病例簡(jiǎn)介

患者，男，73歲，以“間斷乏力1年，加重10 d”于2015-06-21入院?；颊咦栽V于1年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)全身乏力，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“低鉀血癥”，給予補(bǔ)鉀治療后癥狀好轉(zhuǎn)，出院后仍間斷乏力，未給予治療。10 d前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)全身乏力加重，伴有肌肉酸痛。查血鉀1.90 mmol/L，給予補(bǔ)鉀治療，癥狀未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，復(fù)查血鉀1.72 mmol/L，于急診給予口服及靜脈滴注補(bǔ)鉀，血鉀最高升至2.13 mmol/L。既往史：患者因間斷咳嗽長(zhǎng)期含服甘草片，最大量為5～6片/次，4～5次/d。既往有高血壓病史20余年，口服鹽酸貝那普利片1片/次，1次/d，口服苯磺酸氨氯地平片1片/次，1次/d，血壓控制在140～150/80～90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。糖尿病史10年，平素口服二甲雙胍片1片/次，2次/d；口服瑞格列奈1片/次，3次/d，空腹血糖控制在6～7 mmol/L,餐后血糖7～9 mmol/L。入院查體：血壓 160/90 mm Hg；腱反射減弱，四肢肌力下降，均為3級(jí)；心、肺及腹部查體未見(jiàn)明顯異常。

生化檢查結(jié)果：空腹血糖 6.16 mmol/L。血漿糖化血紅蛋白（HbA1c） 6.70%，其余結(jié)果見(jiàn)表1～3。

根據(jù)以上檢查結(jié)果，該患者診斷為：甘草致假性醛固酮增多癥伴橫紋肌溶解、2型糖尿病、高血壓?；颊呷朐汉蠼o予靜脈和口服補(bǔ)鉀、降糖、降壓治療，急診和病房的前5 d靜脈滴注氯化鉀6 g/d，口服氯化鉀溶液20 ml，4次/d；第5天血鉀恢復(fù)至參考范圍后，改為氯化鉀溶液10 ml，3次/d口服；降糖（鹽酸二甲雙胍片0.5 g，3次/d口服；降壓（硝苯地平控釋片30 mg/次,1次/d口服，替米沙坦片80 mg/次，1次/d口服），5 d后血鉀、心肌酶逐漸恢復(fù)至參考范圍，病情好轉(zhuǎn)出院。出院后繼續(xù)口服氯化鉀溶液10 ml/次，3次/d，1周后于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院復(fù)查血鉀及心肌酶譜均在參考范圍。出院后半年隨訪，患者血鉀和肌酸激酶亦在參考范圍。

表 1 患者血清生化指標(biāo)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)結(jié)果Table 1 Dynamic monitoring results of related biochemical indices

表 2 患者促腎上腺皮質(zhì)激素與皮質(zhì)醇節(jié)律檢測(cè)結(jié)果Table 2 Circadian rhythm of adrenocorticotropic hormone and cortisol

表 3 患者腎素-血管緊張素Ⅱ-醛固酮臥位實(shí)驗(yàn)結(jié)果Table 3 Renin-angiotensinⅡ-aldosterone in decubitus test

2 討論

本病例為老年男性患者，以周身乏力入院，入院檢查發(fā)現(xiàn)患者存在嚴(yán)重低血鉀、同步24 h尿鉀升高、血和尿pH值增高，排除甲狀腺功能亢進(jìn)等轉(zhuǎn)移性低鉀后，考慮腎性失鉀及代謝性堿中毒。3次腎素-血管緊張素-醛固酮臥位實(shí)驗(yàn)結(jié)果均提示血漿腎素活性降低、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)被抑制（見(jiàn)表3）。追問(wèn)病史患者長(zhǎng)期大劑量口服復(fù)方甘草片。故考慮低鉀血癥可能是甘草致假性醛固酮增多癥所致。停用復(fù)方甘草片并予以小劑量補(bǔ)鉀治療（3 g/d），5 d后血鉀恢復(fù)至參考范圍（見(jiàn)圖1）。

圖 1 Ca2+、K+和CK變化趨勢(shì)示意圖Figure 1 The trend of Ca2+、K+ and CK levels

查閱文獻(xiàn)，搜索Pubmed和中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)中關(guān)于甘草致低鉀血癥和/或橫紋肌溶解的相關(guān)綜述或病例報(bào)道：甘草中含有甘草酸（GL），GL經(jīng)腸道細(xì)菌的作用轉(zhuǎn)化為甘草次酸（GA），GA吸收入血，但血液循環(huán)中的GA不能排泄于尿液，而是經(jīng)肝臟中的葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶代謝為3-單葡萄糖醛酸基甘草皂苷酸（3MGA），之后經(jīng)MRP2蛋白作用分泌入膽汁。3MGA經(jīng)腸道細(xì)菌的作用逆轉(zhuǎn)成GA重新吸收入血，形成腸肝循環(huán)［6］。醛固酮結(jié)合腎小管上皮細(xì)胞胞質(zhì)中的鹽皮質(zhì)激素受體激活Na+/K+泵，促進(jìn)Na+的重吸收和K+的排泄，因此原發(fā)性醛固酮增多癥患者會(huì)出現(xiàn)水鈉潴留和低鉀血癥。但是假性醛固酮增多癥并不是因?yàn)镚L/GA直接結(jié)合鹽皮質(zhì)激素受體而出現(xiàn)類似醛固酮增多的現(xiàn)象，因?yàn)镚A/GL與鹽皮質(zhì)激素受體的親和力遠(yuǎn)低于醛固酮［7］。正常情況下，機(jī)體中的皮質(zhì)醇會(huì)在腎小管上皮細(xì)胞中經(jīng)2型11-β羥類固醇脫氫酶（11β-HSD2）的作用轉(zhuǎn)化為皮質(zhì)酮。因?yàn)槠べ|(zhì)酮結(jié)合鹽皮質(zhì)激素受體的能力較皮質(zhì)醇低［8］，因此抑制了皮質(zhì)醇的生物活性，維持了機(jī)體鈉、鉀代謝的平衡。長(zhǎng)期服用大量甘草后，其中的GA和GL會(huì)抑制11β-HSD2［9］，導(dǎo)致腎小管上皮中的皮質(zhì)醇大量堆積，當(dāng)皮質(zhì)醇高于醛固酮的100倍時(shí)，其結(jié)合鹽皮質(zhì)激素受體的能力與醛固酮相當(dāng)［10］，進(jìn)而導(dǎo)致水鈉潴留、高血壓、低鉀血癥、代謝性堿中毒，同時(shí)抑制血漿腎素活性，因此稱為假性醛固酮增多癥。據(jù)報(bào)道GA對(duì)11β-HSD2的抑制作用是GL的200倍［11］，因此目前認(rèn)為GA是甘草誘發(fā)假性醛固酮增多的主要因素。本病例兩次促腎上腺激素與皮質(zhì)醇節(jié)律結(jié)果均顯示全天皮質(zhì)醇水平較高，提示可能是GA和GL抑制了11β-HSD2［9］，進(jìn)而導(dǎo)致體內(nèi)皮質(zhì)醇水平升高。

甘草誘發(fā)的假性醛固酮增多癥具有異質(zhì)性，部分患者長(zhǎng)期服用甘草制劑不會(huì)出現(xiàn)假性醛固酮增多癥，而部分患者小劑量服用時(shí)即可發(fā)?。?2］。其原因可能與肝臟中MRP2蛋白減少或功能異常有關(guān)，MRP2蛋白減少或功能異常導(dǎo)致3MGA排泄障礙，致使血液中3MGA堆積，而血液中過(guò)高的3MGA也會(huì)干擾MRP2蛋白的表達(dá)及其功能的發(fā)揮［6］。3MGA和GA一樣也能抑制11β-HSD2，誘發(fā)假性醛固酮增多癥［13］。3MGA可以在尿液和血液中檢測(cè)到，因此目前有學(xué)者認(rèn)為3MGA可以作為甘草致假性醛固酮增多癥的生物學(xué)標(biāo)記物［6］。

橫紋肌溶解是指由于創(chuàng)傷或非創(chuàng)傷因素?fù)p傷組織導(dǎo)致骨骼肌迅速破壞，其癥狀為肌痛、四肢無(wú)力和色素尿。骨骼肌破壞使細(xì)胞內(nèi)容物釋放入血如：電解質(zhì)、肌紅蛋白、肌漿蛋白〔肌酸激酶（CK）、乳酸脫氫酶（LDH）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）等〕，導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)肌紅蛋白和肌漿蛋白水平升高，尿蛋白和尿隱血陽(yáng)性，血鉀、血磷水平升高，血鈣水平降低等電解質(zhì)紊亂，甚至急性腎衰竭［10］。 有文獻(xiàn)報(bào)道稱血清CK高于參考范圍上限5倍時(shí)，橫紋肌溶解的確診率高達(dá)100%［14］。

低鉀血癥是導(dǎo)致橫紋肌溶解的機(jī)制之一［15-16］，正常機(jī)體運(yùn)動(dòng)過(guò)程中，骨骼肌肌細(xì)胞內(nèi)的鉀離子釋放入組織間隙擴(kuò)張小動(dòng)脈，維持肌肉組織血液和氧氣的供應(yīng)。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)低鉀血癥時(shí)，骨骼肌細(xì)胞因血鉀缺乏而導(dǎo)致釋放入組織間隙的鉀減少，細(xì)胞膜電位改變使血管對(duì)運(yùn)動(dòng)的反應(yīng)性減弱［17］，導(dǎo)致肌肉損傷甚至壞死。低鉀血癥也會(huì)使肌糖原減少，從而影響能量的產(chǎn)生并促進(jìn)肌肉壞死［18］。

本例患者出現(xiàn)了血清肌紅蛋白10倍升高、CK 300倍升高、ALT、LDH 2倍升高、AST 5倍升高；尿蛋白和尿隱血陽(yáng)性。停用甘草和少量補(bǔ)鉀后，CK、ALT、AST、LDH在9 d內(nèi)基本恢復(fù)至參考范圍，尿隱血和尿蛋白也轉(zhuǎn)陰，提示患者合并了橫紋肌溶解。本例患者未出現(xiàn)急性腎損傷可能是因?yàn)榛颊吣蛞撼蕢A性且入院后大量補(bǔ)液，故未出現(xiàn)腎損傷。AST主要在肝臟、骨骼肌、心、腎、腦、胰、肺、白細(xì)胞和紅細(xì)胞中表達(dá)，其水平在上述組織中逐漸降低［19］。ALT在上述器官中也有表達(dá)。但除了肝臟外，其水平均較低。因此ALT是肝損傷較為特異的標(biāo)志物［20-21］。文獻(xiàn)報(bào)道：橫紋肌溶解患者中93%會(huì)出現(xiàn)AST升高，在疾病緩解期，AST與CK呈現(xiàn)一致性下降的變化趨勢(shì)；75%的患者伴有ALT升高，但ALT下降與CK下降沒(méi)有平行趨勢(shì)［22］。本例患者ALT 和AST變化趨勢(shì)也支持橫紋肌溶解（見(jiàn)圖2）。

圖 2 AST、ALT和CK變化趨勢(shì)示意圖Figure 2 Trend of AST、ALT和CK levels

甘草所致的假性醛固酮增多可降低腎小管對(duì)鈣離子的重吸收，引發(fā)低鈣血癥［23］。此外，橫紋肌溶解時(shí)鈣離子會(huì)以磷酸鈣的形式進(jìn)入損傷肌組織發(fā)生鈣化而導(dǎo)致低鈣血癥［24］。低鈣血癥刺激甲狀旁腺素（PTH）分泌，引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。橫紋肌溶解時(shí)血磷會(huì)升高，而繼發(fā)的甲狀旁腺功能亢進(jìn)會(huì)導(dǎo)致血磷降低，兩者的作用可能相互抵消。故本病例出現(xiàn)低鈣血癥、PTH升高，但血磷水平未見(jiàn)異常。停用復(fù)方甘草片和補(bǔ)鉀后血鈣也恢復(fù)至參考范圍。

總之，甘草制劑可誘發(fā)假性醛固酮增多癥，使機(jī)體出現(xiàn)嚴(yán)重的低鉀血癥。嚴(yán)重的低鉀血癥還可以誘發(fā)橫紋肌溶解，假性醛固酮增多癥和橫紋肌溶解又進(jìn)一步導(dǎo)致了低鈣血癥，并引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。橫紋肌溶解使細(xì)胞內(nèi)的肌紅蛋白、肌漿蛋白和電解質(zhì)釋放入血。患者即會(huì)出現(xiàn)肌紅蛋白，CK、LDH、AST、ALT增高。雖然橫紋肌溶解可導(dǎo)致血鉀和血磷的升高，但是假性醛固酮增多引發(fā)的嚴(yán)重低鉀血癥會(huì)掩飾血鉀的增高，因此患者可能會(huì)出現(xiàn)血鉀降低或正常。繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)導(dǎo)致血磷降低，中和橫紋肌溶解導(dǎo)致的血磷升高，患者血磷可以降低、升高或正常。因此甘草誘發(fā)的假性醛固酮增多癥，要關(guān)注是否同時(shí)合并了橫紋肌溶解。肌紅蛋白、肌漿蛋白水平升高，鈣、磷代謝障礙對(duì)于橫紋肌溶解的診斷有重要參考價(jià)值。

甘草所致低鉀血癥具有可逆性。據(jù)報(bào)道：有的患者在停用復(fù)方甘草片第2天血鉀水平即可以恢復(fù)至參考范圍［25］，但也有報(bào)道稱甘草所致低鉀血癥可持續(xù)數(shù)周或更長(zhǎng)的時(shí)間［1］。

作者貢獻(xiàn)：王冉冉完成文章的構(gòu)思、設(shè)計(jì)及撰寫；梁越、張靜華完成患者的臨床管理和資料收集；黨萍萍完成數(shù)據(jù)的整理，趙得發(fā)負(fù)責(zé)文章的文字校對(duì)；滕曉春負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制和審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)。

本文無(wú)利益沖突。

［1］CONN J W，ROVNER D R，COHEN E L.Licoriceinduced pseudoaldosteronism.Hypertension，hypokalemia，aldosteronopenia，and suppressed plasma renin activity［J］．JAMA，1968，205（7）：492-496.

［2］李丹丹，劉揚(yáng)，龐嫵燕.復(fù)方甘草酸二銨膠囊致重癥低鉀血癥及橫紋肌溶解1例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)［J］．重慶醫(yī)學(xué)，2015，44（13）:1870-1871.DOI：10.3969/j.issn.1671-8348.2015.13.054.LI D D，LIU Y，PANG W Y.Diammonium glycyrrhizinate capsules compound caused by severe hypokalemia and rhabdomyolysis in 1 case and review of the literature［J］．Chongqing Medical Journal，2015，44（13）：1870-1871.DOI：10.3969/j.issn.1671-8348.2015.13.054.

［3］張寒鈺.復(fù)方甘草酸苷致嚴(yán)重低血鉀與橫紋肌溶解［J］．藥物不良反應(yīng)雜志，2014，16（2）：123-124.DOI：10.3760/cma.j.issn.1008-5734.2014.02.020.ZHANG H Y.Severe hypokalemia and rhabdomyolysis induced by Compound Glycyrrhizin［J］．Adverse Drug Reactions Journal，2014，16（2）：123-124.DOI：10.3760/cma.j.issn.1008-5734.2014.02.020.

［4］李長(zhǎng)青，哈斯，劉東華，等.復(fù)方甘草酸苷致嚴(yán)重低血鉀、橫紋肌溶解和腎功能損傷［J］．藥物不良反應(yīng)雜志，2015，17（3）：225-226.DOI：10.3760/cma.j.issn.1008-5734.2015.03.016.LI C Q，HA S，LIU D H，et al.Severe hypokalemia，rhabdomyolysis and renal dysfunction induced by compound glycyrrhizin［J］．Adverse Drug Reactions Journal，2015，17（3）：225-226. DOI：10.3760/cma.j.issn.1008-5734.2015.03.016.

［5］朱雯靜，馬紅.復(fù)方甘草酸苷相關(guān)橫紋肌溶解合并低鉀血癥［J］.藥物不良反應(yīng)雜志，2014，16（5）：316-318.DOI：10.3760/cma.j.issn.1008-5734.2014.05.023.ZHU W J，MA H. Rhabdomyolysis and hypokalemia related to compound glycyrrhizin ［J］. Adverse Drug Reactions Journal，2014，16（5）：316-318.DOI：10.3760/cma.j.issn.1008-5734.2014.05.023.

［6］MAKINO T.3-Monoglucuronyl glycyrrhretinic acid is a possible marker compound related to licorice-induced pseudoaldosteronism［J］.Biol Pharm Bull，2014，37（6）：898-902.

［7］ARMANINI D，KARBOWIAK I，F(xiàn)UNDER J W.Affinity of liquorice derivatives for mineralocorticoid and glucocorticoid receptors［J］.Clin Endocrinol（Oxf），1983，19（5）：609-612.

［8］ARMANINI D，CALO L，SEMPLICINI A.Pseudohyperaldosteronism：pathogenetic mechanisms［J］.Crit Rev Clin Lab Sci，2003，40（3）：295-335.DOI：10.1080/713609355.

［9］EDWARDS C R.Renal 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase：a mechanism ensuring mineralocorticoid specificity［J］.Horm Res，1990，34（3/4）：114-117.

［10］SHAH M，WILLIAMS C，AGGARWAL A，et al.Licorice-related rhabdomyolysis：a big price for a sweet tooth［J］.Clin Nephrol，2012，77（6）：491-495.DOI：10.5414/CN107011.

［11］MONDER C，LAKSHMI V，MIROFF Y.Kinetic studies on rat liver 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase［J］.Biochim Biophys Acta，1991，1115（1）：23-29.

［12］HOMMA M，ISHIHARA M，QIAN W，et al.Effects of long term administration of Shakuyaku-kanzo-To and Shosaiko-To on serum potassium levels［J］.Yakugaku Zasshi，2006，126（10）：973-978.DOI：10.1248/yakushi.126.973.

［13］KATO H，KANAOKA M，YANO S，et al.3-Monoglucuronylglycyrrhetinic acid is a major metabolite that causes licorice-induced pseudoaldosteronism［J］.J Clin Endocrinol Metab，1995，80（6）：1929-1933.

［14］BEETHAM R.Biochemical investigation of suspected rhabdomyolysis［J］.Ann Clin Biochem，2000，37（Pt 5）：581-587.DOI：10.1258/0004563001899870.

［15］NADEL S M，JACKSON J W，PLOTH D W.Hypokalemic rhabdomyolysis and acute renal failure.Occurrence following total parenteral nutrition［J］.JAMA，1979，241（21）：2294-2296.

［16］CAMPION D S，ARIAS J M，CARTER N W.Rhabdomyolysis and myoglobinuria.Association with hypokalemia of renal tubular acidosis［J］.JAMA，1972，220（7）：967-969.

［17］KNOCHEL J P，SCHLEIN E M.On the mechanism of rhabdomyolysis in potassium depletion［J］.J Clin Invest，1972，51（7）：1750-1758.

［18］KNOCHEL J P.Mechanisms of rhabdomyolysis［J］.Curr Opin Rheumatol，1993，5（6）：725-731.

［19］GOESSLING W，F(xiàn)RIEDMAN L S.Increased liver chemistry in an asymptomatic patient［J］.Clin Gastroenterol Hepatol，2005，3（9）：852-858.

［20］WROBLEWSKI F.The clinical significance of alterations in transaminase activities of serum and other body fluids［J］.Adv Clin Chem，1958，1（2）：313-351.

［21］GIANNINI E G，TESTA R，SAVARINO V.Liver enzyme alteration：a guide for clinicians［J］.CMAJ，2005，172（3）：367-379.DOI：10.1503/cmaj.1040752.

［22］WEIBRECHT K，DAYNO M，DARLING C，et al.Liver aminotransferases are elevated with rhabdomyolysis in the absence of significant liver injury［J］.J Med Toxicol，2010，6（3）：294-300.DOI：10.1007/s13181-010-0075-9.

［23］FERRARI P，BIANCHETTI M G，SANSONNENS A，et al.Modulation of renal calcium handling by 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2［J］.J Am Soc Nephrol，2002，13（10）：2540-2546.

［24］BOSCH X，POCH E，GRAU J M.Rhabdomyolysis and acute kidney injury［J］.N Engl J Med，2009，361（1）：62-72.DOI：10.1056/NEJMra0801327.

［25］張路，吳慶軍，茅江峰.復(fù)方甘草片致低鉀血癥［J］.藥物不良反應(yīng)雜志，2013，15（3）：174-175.DOI：10.3760/cma.j.issn.1008-5734.2013.03.020.ZHANG L，WU Q J，MAO J F. Compound licorice tablets-induced hypokalemia［J］.Adverse Drug Reactions Journal，2013，15（3）：174-175.DOI：10.3760/cma.j.issn.1008-5734.2013.03.020.