徐弘揚(yáng) 綜述，王光明 審校

(1.大理大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 云南大理 671000；2.大理大學(xué)第一附屬醫(yī)院基因檢測(cè)中心,云南大理 671000)

阿爾茲海默癥(Alzheimer′s disease，AD)是中老年人最常見(jiàn)的癡呆類(lèi)型，以逐漸喪失記憶和認(rèn)知為特點(diǎn)，在發(fā)達(dá)國(guó)家隨著國(guó)民預(yù)期壽命的增加，流行病數(shù)據(jù)顯示AD的發(fā)病率隨年齡的增長(zhǎng)而增加。全世界約有4 400萬(wàn)人受AD和其相關(guān)疾病的影響，在疾病的早期階段，情節(jié)記憶的下降往往優(yōu)先于生物學(xué)異常積累。自1987年洛伐他汀上市至今，他汀類(lèi)藥物一直作為3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-COA)還原酶抑制劑的有效藥物，已經(jīng)成為心腦血管等疾病一級(jí)、二級(jí)預(yù)防的常用及有效藥物。在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，由于他汀類(lèi)藥物的膽固醇抑制作用，對(duì)神經(jīng)退行性疾病如帕金森綜合征、多發(fā)性硬化癥等具有積極的神經(jīng)保護(hù)作用，尤其在AD病程控制中效果明顯。

1 AD

AD是一種常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，是癡呆最常見(jiàn)的類(lèi)型，占所有癡呆類(lèi)型的50%～75%，據(jù)統(tǒng)計(jì)目前中國(guó)AD患者數(shù)位于世界第一，伴隨世界人口老齡化趨勢(shì)AD的患病率也急劇走高。我國(guó)現(xiàn)有AD患者有300～400萬(wàn)例，流行病學(xué)調(diào)查顯示我國(guó)55歲人群及65歲以上人群中患病率分別為2.57%，4.60%。AD可能是多因素性疾病，其發(fā)病機(jī)制與多種因素有關(guān)。AD的發(fā)生可能與遺傳、性別、頭部外傷、低教育水平、甲狀腺病、母親育齡過(guò)高或過(guò)低、病毒感染等因素有關(guān)[1]。

AD主要的病理學(xué)改變?yōu)槔夏臧?SP)和神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFT)在腦組織中大量形成，同時(shí)伴隨彌漫性腦萎縮性改變。其中SP主要成分為β-淀粉樣多肽(Aβ)，而NFT的主要成分是異常過(guò)度磷酸化的微管結(jié)合蛋白tau[1]。

2 他汀類(lèi)藥物治療AD的動(dòng)物學(xué)進(jìn)展

有研究報(bào)道，在培養(yǎng)的小膠質(zhì)細(xì)胞中，阿托伐他汀可以有效抑制Aβ通過(guò)小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素-6(IL-6)[2]。在小鼠腦創(chuàng)傷實(shí)驗(yàn)研究中，經(jīng)過(guò)辛伐他汀治療1 d后，明顯降低了神經(jīng)系統(tǒng)IL-6水平，抑制了小膠質(zhì)細(xì)胞和星型膠質(zhì)細(xì)胞的活化。辛伐他汀治療組神經(jīng)功能恢復(fù)性明顯高于生理鹽水組[3]。他汀類(lèi)藥物能作用淀粉樣前體蛋白(APP)，降低AD風(fēng)險(xiǎn)。KURATA等[4]采用AD模型小鼠研究阿伐他汀和匹伐他汀對(duì)轉(zhuǎn)APP基因小鼠大腦中SP大小和炎性反應(yīng)的影響。按照阿托伐他汀(30 mg·kg-1·d-1)和匹伐他汀(3 mg·kg-1·d-1)對(duì)APP轉(zhuǎn)基因小鼠治療15個(gè)月，研究人員發(fā)現(xiàn)兩種強(qiáng)效他汀藥物能有效改善小鼠行為記憶和減少SP面積。研究者對(duì)Tau轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行藥物實(shí)驗(yàn)，辛伐他汀能減少血脂正常和高脂血癥小鼠大腦中腦內(nèi)NFT及小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量，改善小鼠T迷宮表現(xiàn)。小鼠飼喂非他汀類(lèi)降脂藥物發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)的NFT數(shù)量沒(méi)有明顯變化[5]。ZHOU等[6]通過(guò)莫里斯水迷宮測(cè)試研究阿托伐他汀對(duì)小鼠行為的影響，結(jié)果顯示給予阿托伐他汀治療的小鼠能有效逆轉(zhuǎn)記憶缺失，阿托伐他汀可能通過(guò)下調(diào)tau蛋白磷酸化改善小鼠記憶功能。

3 他汀藥物治療AD的臨床進(jìn)展

目前臨床上治療AD的主要藥物為膽堿能藥物和谷氨酸受體抑制劑，這些藥物能改善患者的精神癥狀和功能性溝通能力，抑制認(rèn)知功能的惡化。然而現(xiàn)有的藥物僅能緩解癥狀，減緩疾病的發(fā)展，難以逆轉(zhuǎn)疾病的進(jìn)程。AD的治療是一個(gè)醫(yī)學(xué)難題，目前能準(zhǔn)確治療AD的藥物還未被發(fā)現(xiàn)。在BIFULCO等[7]提出他汀類(lèi)藥物對(duì)不同的神經(jīng)系統(tǒng)疾病如AD、帕金森癥、多發(fā)性硬化癥、原發(fā)性腦腫瘤具有潛在的作用。

3.1他汀藥物降低AD風(fēng)險(xiǎn) 臨床上較早開(kāi)始研究他汀藥物對(duì)AD的影響,其結(jié)果不盡相同。很多實(shí)驗(yàn)因素可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)果的差異，例如：(1)使用他汀藥物的類(lèi)型(2)實(shí)驗(yàn)對(duì)象年齡層次不同，AD的發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)而上升，但他汀類(lèi)藥物對(duì)80歲以上AD患者無(wú)效；(3)血液膽固醇水平不同；(4)他汀類(lèi)藥物對(duì)疾病所處的不同階段，持續(xù)治療的時(shí)間不同；(5)沒(méi)有區(qū)分AD和其他類(lèi)型癡呆；(6)載脂蛋白E(ApoE)的基因型不同。

WOLOZIN等[8]利用美國(guó)退伍軍人事務(wù)數(shù)據(jù)庫(kù)中700 000例服用辛伐他汀的患者和超過(guò)50 000名阿托伐他汀服用者，對(duì)年齡64歲以上的老年性癡呆分析后發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀和阿托伐他汀對(duì)老年性癡呆的危險(xiǎn)比(HR)分別為0.46(95%CI：0.44～0.48)、0.91(95%CI：0.80～1.02)，然而洛伐他汀對(duì)老年性癡呆無(wú)影響。GREEN等[9]對(duì)895例明確或可能患有AD的患者進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查，并采用Logistic模型對(duì)年齡、性別、種族、教育、心臟病史、中風(fēng)、糖尿病、吸煙和ApoE基因型進(jìn)行調(diào)整，結(jié)果發(fā)現(xiàn)服用他汀類(lèi)藥物發(fā)生AD的風(fēng)險(xiǎn)比值(OR值)為0.61(95%CI：0.38～0.98),而服用非他汀類(lèi)降脂類(lèi)藥物OR值為1.7(95%CI：0.67～5.00)，由此可見(jiàn)他汀類(lèi)藥物與降低AD的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。LI等[10]調(diào)查3 099例他汀類(lèi)藥物使用者，發(fā)現(xiàn)其中263例患有AD，平均隨訪(fǎng)6.1年，他汀類(lèi)藥物調(diào)整后HR為0.62(95%CI：0.40～0.97)，80歲以下與80歲以上HR分別為0.44(95%CI：0.25～0.78)、1.22(95%CI：0.61～2.42)。由此可見(jiàn)他汀類(lèi)藥物對(duì)AD的作用隨著年齡的增長(zhǎng)而減弱。2015年，HENDRIE等[11]對(duì)2 629例他汀類(lèi)藥物使用人群研究發(fā)現(xiàn)，他汀藥物能明顯降低癡呆和AD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.44、0.40)。WU等[12]等在中國(guó)臺(tái)灣進(jìn)行的一項(xiàng)大樣本調(diào)查顯示，強(qiáng)效他汀類(lèi)藥物(如阿托伐他汀和瑞舒伐他汀)能有效預(yù)防老年性癡呆。另一項(xiàng)關(guān)于中國(guó)臺(tái)灣人群的回顧性隊(duì)列研究顯示，他汀類(lèi)藥物能有效降低老年性癡呆風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.78，95%CI：0.72～0.85),其療效與他汀效力積累時(shí)間有關(guān)，此外女性(HR=0.76，95%CI：0.68～0.85)使用他汀類(lèi)藥物的效果比男性(HR=0.86，95%CI：0.75～0.98)明顯[13]。2016年，GNJIDIC等[14]在斯德哥爾摩對(duì)2 056例藥物受試者進(jìn)行研究，經(jīng)過(guò)6年隨訪(fǎng)，其中179例(8.7%)被診斷為老年性癡呆，381例(11.4%)確定為他汀藥物使用者。調(diào)整年齡、性別、教育程度、婚姻狀況、生活狀況、用藥數(shù)量及ApoE基因型后發(fā)現(xiàn)，使用他汀藥物者能降低老年性癡呆死亡率。

3.2他汀藥物對(duì)AD患者認(rèn)知能力的影響 研究者進(jìn)行多項(xiàng)研究以檢驗(yàn)他汀類(lèi)藥物對(duì)認(rèn)知能力的作用，目前臨床實(shí)驗(yàn)和流行病學(xué)研究存在許多差異。NUNLEY等[15]對(duì)57例使用過(guò)他汀類(lèi)藥物的青中年1型糖尿病患者進(jìn)行分組研究發(fā)現(xiàn)，使用他汀藥物1～6年患者(25例)認(rèn)知障礙的概率增加了3倍(OR=3.16，95%CI：0.93～10.72)，使用他汀藥物7～15年患者的認(rèn)知障礙概率增加了5倍(OR=4.84，95%CI：1.63～14.44)。因?yàn)槭茉囌咴谠撃挲g應(yīng)該無(wú)明顯記憶障礙，所以他汀類(lèi)藥物可能影響認(rèn)知能力，尤其影響記憶。JOOSTEN等[16]采用拉夫圖形流暢性測(cè)驗(yàn)對(duì)4 095例社區(qū)居住的老年人群(35～82歲)進(jìn)行檢測(cè)，研究他汀類(lèi)藥物的使用與認(rèn)知功能之間的關(guān)系，結(jié)果顯示他汀類(lèi)藥物對(duì)認(rèn)知能力無(wú)影響。MCGUINNESS等[17]對(duì)26 340例參與者進(jìn)行3.2年的隨訪(fǎng)研究發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀組與對(duì)照組相比，認(rèn)知能力均以相同速度下降，普伐他汀組和對(duì)照組在字母數(shù)字編碼、圖片詞學(xué)習(xí)測(cè)試、斯特魯普和簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查中無(wú)明顯差異。但也沒(méi)有證據(jù)表明他汀類(lèi)藥物對(duì)認(rèn)知有害。在英國(guó)一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中顯示，試驗(yàn)組服用普伐他汀40 mg/d，隨訪(fǎng)3.2年，普伐他汀3年內(nèi)不會(huì)降低認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)也不會(huì)增加認(rèn)知能力測(cè)試得分[18]。

與此不同的是，一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)普伐他汀對(duì)AD患者認(rèn)知能力發(fā)展具有顯著益處[19]。同樣，另一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示，服用他汀藥物發(fā)展為癡呆或出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙患者數(shù)為未服用者的一半[20]。CARLSSON等[21]對(duì)57例服用辛伐他汀(40 mg/d)的中年人研究顯示，辛伐他汀能改善中年人工作時(shí)的記憶水平和語(yǔ)音流暢性。GEIFMAN等[22]的薈萃分析顯示，長(zhǎng)期使用各種他汀類(lèi)藥物的AD患者表現(xiàn)出更好的認(rèn)知能力，此外辛伐他汀對(duì)攜帶ApoE4純合子的AD患者效果更明顯。類(lèi)似結(jié)果還在一項(xiàng)大型隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，他汀類(lèi)藥物能微弱改變?cè)缙诨颊叩恼J(rèn)知能力[23]。

4 他汀類(lèi)藥物治療AD的作用機(jī)制

他汀類(lèi)藥物具有降低膽固醇的作用，越來(lái)越多的研究證明膽固醇水平及膽固醇在大腦中的周轉(zhuǎn)與AD等神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。高膽固醇血癥與動(dòng)脈粥樣硬化形成有關(guān)，斑塊的形成逐步影響腦內(nèi)血流的通暢，從而導(dǎo)致低灌注和腦缺血性損傷。腦缺血會(huì)促進(jìn)淀粉樣前體蛋白表達(dá)和損害血腦屏障。此外，ApoE也可能影響大腦中膽固醇平衡導(dǎo)致AD發(fā)生。

他汀類(lèi)藥物可以抑制炎性反應(yīng)，可能有利于控制AD。炎癥是AD進(jìn)展的一個(gè)重要因素，可顯著增加中老年人神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的發(fā)生概率。Aβ最初激活小膠質(zhì)細(xì)胞釋放炎性因子和神經(jīng)毒性因子，這些反過(guò)來(lái)激活星型膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性因子。他汀類(lèi)藥物通過(guò)降低脂質(zhì)和基質(zhì)金屬蛋白酶水平降低動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)炎性細(xì)胞，提高斑塊穩(wěn)定性。他汀類(lèi)藥物可減少多種炎性標(biāo)志物的產(chǎn)生，如腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素-1、趨化因子等。他汀類(lèi)藥物還可以通過(guò)減少脂質(zhì)過(guò)氧化和釋放的氧化應(yīng)激/炎癥周期來(lái)破壞炎性介質(zhì)[24]。

他汀類(lèi)藥物具有神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用，包括：(1)內(nèi)皮細(xì)胞抑制O2的形成，防止P21 RAC的異戊二烯化；(2)細(xì)胞外超氧化物歧化酶3(EC-SOD)濃度升高；(3)內(nèi)皮型一氧化氮合酶代謝增高；(4)激活內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)表達(dá)，以及磷脂酰肌醇-3-激酶/絲蘇氨酸蛋白激酶(PI3K/Akt)表達(dá)通路的激活。

5 小 結(jié)

他汀類(lèi)藥物抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶以調(diào)節(jié)多種細(xì)胞途徑的功能，同時(shí)參與了異戊二烯和髓鞘形成等生化途徑，以調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、氧化及亞硝化應(yīng)激水平，他汀類(lèi)藥物才具有了區(qū)別于降脂作用之外的生物學(xué)效應(yīng)，如抗炎作用、抗氧化性、免疫抑制性、神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)性等。由于他汀類(lèi)藥物的多效性，他汀類(lèi)藥物可能通過(guò)抗炎抗氧化性等機(jī)制限制早期AD患者SP和NFT形成，從而降低AD的患病風(fēng)險(xiǎn)，改善AD患者認(rèn)知能力和記憶水平。隨著研究的深入，他汀類(lèi)藥物對(duì)AD的明確作用機(jī)制將被逐漸揭示，AD的治療方案也將進(jìn)一步規(guī)范。

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