喹硫平替換氯氮平治療精神分裂癥臨床療效觀察

沙建敏

[摘要] 目的 探討分析喹硫平替換氯氮平治療精神分裂癥臨床療效及對(duì)患者血清胰島素、泌乳素與生活質(zhì)量的影響。方法 選取我院在2017年5～11月期間收治的120例經(jīng)氯氮平治療出現(xiàn)代謝異常的精神分裂癥患者為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（n=60）與對(duì)照組（n=60）。對(duì)照組患者給予單一的氯氮平治療，治療后首日將氯氮平日量減少1/4～1/3，此后每周氯氮平日量減1/2，治療3個(gè)月；觀察組患者在替換用喹硫平片0.2～0.4 g，分2次服用，一般每隔3 d調(diào)整劑量1次，4周加至0.6 g，最大日量不超過(guò)1.2 g，療程為3個(gè)月。采用臨床總體印象量表（CGI）病情嚴(yán)重程度（SI）進(jìn)行評(píng)分和生活質(zhì)量量表（SF-12），包括錐體外系副反應(yīng)量表（RSESE）評(píng)定臨床療效，對(duì)比分析兩組患者血清胰島素及血糖與泌乳素的變化情況。 結(jié)果 從第2周開(kāi)始，觀察組CGI-SI評(píng)分與基線比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），第6周末與第2周末比較，第12周末與第6周末比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而對(duì)照組各時(shí)間段無(wú)明顯變化（P>0.05）；隨著治療時(shí)間越長(zhǎng)，觀察組社會(huì)功能改善越明顯（P<0.05），而對(duì)照組各時(shí)間段無(wú)明顯變化（P>0.05）；兩組血清胰島素、血糖及泌乳素第12周末與基線時(shí)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且觀察組血清胰島素從第2周末開(kāi)始升高比對(duì)照組快，血糖從第2周末開(kāi)始降低比對(duì)照組快，泌乳素從第6周末開(kāi)始與對(duì)照組有差異（P<0.05）；治療后，兩組患者失眠、焦慮激越比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），頭痛、頭暈、便秘、肝功能異常差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 對(duì)氯氮平治療出現(xiàn)代謝異常的精神分裂癥患者，運(yùn)用喹硫平替換治療能改善患者的精神病性癥狀，且提高了社會(huì)功能，更具有安全性，值得推廣。

[關(guān)鍵詞] 喹硫平；氯氮平；精神分裂癥；臨床療效；血清胰島素；泌乳素；生活質(zhì)量

[中圖分類號(hào)] R749.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）03-0093-04

Curative effect of clozapine replacement by quetiapine for the treatment of schizophrenia

SHA Jianmin

Department of Emotional Disorders， Wenzhou Seventh People's Hospital in Zhejiang Province， Wenzhou 325011，China

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy of clozapine replacement by quetiapine for the treatment of schizophrenia and its effect on serum insulin， prolactin and quality of life. Methods A total of 120 schizophrenic patients with metabolic abnormalities treated by clozapine admitted in our hospital from May to November 2017 were selected and divided into two groups including observation group（n=60） and control group（n=60）， according to random number table. Patients in the control group were given single clozapine treatment. The daily amount of clozapine was reduced by 1/4-1/3 on the first day after treatment， and the daily amount of clozapine every week was reduced by 1/2. The treatment course was 3 months. The patients in the observation group were replaced with quetiapine tablets 0.2-0.4 g， administrated by two times. Usually the dose was adjusted 1 time every 3 d， adding to 0.6 g at the 4th week. The maximum daily dose was not more than 1.2 g， and the course of treatment was 3 months. The score was assessed using the clinical gross impression scale（CGI） and the severity of illness（SI）. The clinical efficacy was assessed by quality of life scale（SF-12） including rating scale for extrapyramidal side effects. The changes of serum insulin and blood sugar and prolactin between the two groups were compared and analyzed. Results From the second week， there was statistically significant difference between the CGI-SI score of the observation group and the baseline（P<0.05）.There was significant difference in the score of CGI-SI between the end of the 6th week and 2th week， between the end of the 12th week and 6th week was statistically significant （P<0.05）. While the control group had no significant change in the score of CGI-SI in each time period（P>0.05）. With the longer treatment time， the improvement of social function in observation group was more obvious（P<0.05）. While the control group had no significant change in the improvement of social function in each time period（P>0.05）.The levels of serum insulin， blood glucose and prolactin at the end of 12th weekend in the two groups were significantly different from the baseline （P<0.05）. And the increase of serum insulin in observation group from the second weekend was faster than that in the control group. The decrease of blood sugar in observation group was faster from the second weekend than that of the control group. There was a significant difference in prolactin between the observation group and the control group from the beginning of the sixth weekend （P<0.05）. After treatment， there were no significant differences in insomnia， anxiety and agitation between two groups （P>0.05）. And there were significant differences in the headache， dizziness， constipation， liver dysfunction between two groups（P<0.05）. Conclusion For schizophrenic patients with metabolic abnormalities treated by clozapine， the use of quetiapine replacement therapy can improve their psychotic symptoms and improve their social function， which is more safe and worthy of promotion.

[Key words] Quetiapine； Clozapine； Schizophrenia； Clinical efficacy； Serum insulin； Prolactin； Quality of life

氯氮平在國(guó)內(nèi)使用頻率最高，在非典型抗精神病藥排前三，但隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)其可誘發(fā)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，特別是粒細(xì)胞缺乏癥及代謝綜合征，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1-2]。據(jù)有關(guān)報(bào)道表示氯氮平的代謝在肝臟細(xì)胞色素P450酶系有多種酶參與，且由于多受體作用而藥理機(jī)制復(fù)雜，容易與其他藥物產(chǎn)生具有臨床意義的藥物相互作用，導(dǎo)致藥理作用和毒副反應(yīng)的改變[3]。氯氮平對(duì)血清胰島素、泌乳素與生活質(zhì)量控制具有不良作用，導(dǎo)致代謝異常的風(fēng)險(xiǎn)更大增加了心血管病的患病率和病死率，臨床常用喹硫平替換，做為一種新型的抗精神病藥，對(duì)多巴胺、5-羥色胺等多種神經(jīng)遞質(zhì)受體均有相互作用，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與氯氮平相似，可與多受體結(jié)合，為喹硫平能替代氯氮平用于臨床，避免氯氮平明顯的副作用[4-6]。故本文旨在探討分析喹硫平替換氯氮平治療精神分裂癥臨床療效及對(duì)患者血清胰島素、泌乳素與生活質(zhì)量的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院在2017年5～11月期間收治的120例經(jīng)氯氮平治療出現(xiàn)代謝異常的精神分裂癥患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組，每組60例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①住院患者均符合ICD-10精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②患者正在服用氯氮平（500～100）mg/d，超過(guò)6個(gè)月；③無(wú)相關(guān)藥物過(guò)敏史；④年齡>18歲，且≤65歲，男女不限；⑤均獲得患者或監(jiān)護(hù)人知情且簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重的器質(zhì)性疾病者，酒精、藥物依賴者；②有嚴(yán)重的心、肝、腎等重要臟器病變；③因精神或軀體功能嚴(yán)重障礙不能完成研究的就診者；④患者或家屬拒絕替換藥物治療者；⑤因藥物所致嚴(yán)重不良反應(yīng)無(wú)法耐受者；⑥發(fā)生嚴(yán)重不良事件，以TD藥源性遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙者；⑦因其他原因中斷治療者。對(duì)照組60例中男32例，女28例，年齡19～58歲，平均（25.47±8.62）歲，氯氮平用量（50～200）mg/d，平均（150.76±76.43）mg/d。觀察組60例中男33例，女27例，年齡21～59歲，平均（25.52±8.67）歲，氯氮平用量（60～210）mg/d，平均（150.84±76.52）mg/d。兩組患者在上述一般資料（性別、年齡及氯氮平用量等）比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意執(zhí)行。

1.2 方法

入組后，對(duì)照組患者給予單一的氯氮平（上海上藥信宜藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H31021152，規(guī)格：25 mg）治療，治療首日將氯氮平日量減少 1/4～1/3，此后每周氯氮平日量減1/2，4周后停用氯氮平。觀察組患者同時(shí)入組首日加用喹硫平片（湖南洞庭，國(guó)藥準(zhǔn)字H20010117，規(guī)格：0.1 g）0.2～0.4 g，分2次服用，一般每隔3 d調(diào)整劑量1次，4周加至0.6 g，最大日量不超過(guò)1.2 g。根據(jù)患者的病情和耐受情況，可相應(yīng)縮短增加劑量間隔時(shí)間或適當(dāng)減小劑量。伴有或出現(xiàn)焦慮、睡眠障礙等情況時(shí)可酌情合并服用苯二氮■類藥物，如勞拉西泮（泰國(guó)大西洋制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090002，規(guī)格：0.5 mg）、氯硝西泮（江蘇恩華賽德藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10930004，規(guī)格：2 mg）等，一般不超過(guò)2周。對(duì)出現(xiàn)興奮和激越癥狀?？杉∪庾⑸浒具騺鲠槪ㄈA中藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H42021490，規(guī)格：1 mL），1～2 mg，日劑量不超過(guò)6 mg，時(shí)間一般不超過(guò)2 d。出現(xiàn)一般錐體外系不良反應(yīng)時(shí)，可酌情使用鹽酸苯海索（江蘇天士力帝益藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字H32023129，規(guī)格：2 mg）、鹽酸普萘洛爾（亞邦藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字：H32020133，規(guī)格：10 mg）。出現(xiàn)急性扭轉(zhuǎn)痙攣時(shí)，可即刻肌肉注射氫溴酸東莨菪堿（遂成藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字：H41021049，規(guī)格：0.3 mg）0.3 mg，兩組患者均治療3個(gè)月，一個(gè)療程，期間不做預(yù)防使用，如出現(xiàn)其他不良反應(yīng)。根據(jù)具體情況對(duì)癥處理。研究中不得合并使用任何其他抗精神病藥物。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

患者入院后均完善相關(guān)檢查，分別記錄兩組患者實(shí)驗(yàn)室檢查（血清胰島素、血泌乳素、空腹血糖情況），分別于基線和治療第2、6、12周末對(duì)兩組進(jìn)行療效評(píng)估，采用臨床總體印象量表（CGI）對(duì)病情嚴(yán)重程度（SI）[8]進(jìn)行評(píng)分及生活質(zhì)量量表（SF-12）[9]進(jìn)行安全評(píng)估，包括錐體外系副反應(yīng)量表（RSESE）[10]。血清胰島素采用電化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行檢測(cè)，采血檢測(cè)泌乳素水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用重復(fù)測(cè)量方差分析比較，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)CGI-SI評(píng)分情況比較

從第2周開(kāi)始，觀察組CGI-SI評(píng)分與基線比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），第6周末與第2周末比較，第12周末與第6周末比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而對(duì)照組各時(shí)間段無(wú)明顯變化（P>0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者不同隨訪點(diǎn)SF-12評(píng)分情況比較

隨著治療時(shí)間越長(zhǎng)，社會(huì)功能改善越明顯（P<0.05），而對(duì)照組各時(shí)間點(diǎn)無(wú)明顯變化（P>0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)的血清胰島素及泌乳素的變化情況

血清胰島素、血糖及泌乳素的異常第12周末與基線時(shí)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且觀察組血清胰島素從第2周末開(kāi)始升高比對(duì)照組快，血糖從第2周末開(kāi)始降低比對(duì)照組快，泌乳素從第6周末開(kāi)始與對(duì)照組有差異（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者治療后不良反應(yīng)情況比較

治療后，兩組患者失眠、焦慮激越比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），頭痛、頭暈、便秘、肝功能異常差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表4。

3討論

喹硫平作為一種新型的抗精神病藥，可與DA的D1、D2和5-HT2A等多種受體結(jié)合，在藥物效應(yīng)模式上類似氯氮平，對(duì)5-HT2A受體親和力高于對(duì)D1、D2 受體，且5-HT/DA受體結(jié)合之比為2，故錐體外系副反應(yīng)輕和升高催乳素副反應(yīng)不明顯[11]。有學(xué)者研究指出氯氮平的代謝在肝臟細(xì)胞色素P450酶系有多種酶參與[12]，且由于多受體作用而藥理機(jī)制復(fù)雜，容易與其他藥物產(chǎn)生具有臨床意義的藥物相互作用，導(dǎo)致藥理作用和毒副反應(yīng)的改變。有學(xué)者研究表示氯氮平對(duì)體質(zhì)量、血脂濃度和血糖控制具有不良作用，導(dǎo)致代謝異常的風(fēng)險(xiǎn)更大[13]。研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期服用氯氮平的患者伴發(fā)代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)較其他藥物明顯增高[15-16]，尤其是粒細(xì)胞缺乏癥及代謝綜合征，并證實(shí)組胺H1受體對(duì)抗精神病藥所致體質(zhì)量增加也有一定影響，氯氮平提高H1，受體介導(dǎo)的下丘腦腺苷酸激酶的功能，引起多飲、多食、睡眠增多以及體質(zhì)量增加，對(duì)于造血系統(tǒng)，服用氯氮平的患者有骨髓有核細(xì)胞增生活躍表現(xiàn)，并以粒細(xì)胞為主，有的發(fā)生白細(xì)胞下降，有的發(fā)生粒細(xì)胞缺乏，尚有氯氮平治療期間出現(xiàn)急性單核細(xì)胞白血病致死、中性粒細(xì)胞類白血病反應(yīng)、巨幼細(xì)胞性貧血、粒細(xì)胞雙相變化（先升高而后減少）。

有研究表示氯氮平治療引起的不良反應(yīng)較為廣泛[17-18]，有些不良反應(yīng)對(duì)生活質(zhì)量、工作能力的影響較大，且難以適應(yīng)調(diào)整，如嗜睡、流涎及強(qiáng)迫癥狀等，有些不良反應(yīng)則極為嚴(yán)重，如粒細(xì)胞缺乏癥、急起意識(shí)障礙、猝死等，故氯氮平在臨床使用過(guò)程中存許多問(wèn)題，但是想找個(gè)藥物替換，減少藥物副作用，臨床療效又不受影響，是臨床工作中一個(gè)棘手問(wèn)題[19]。與氯氮平對(duì)比，有學(xué)者將94例慢性精神分裂癥康復(fù)期患者隨機(jī)分為兩組[20]，分別給予喹硫平和氯氮平治療12個(gè)月，臨床療效無(wú)明顯差異，但發(fā)現(xiàn)在副作用方面，采用治療副反應(yīng)量表（TESS）評(píng)定不良反應(yīng)，喹硫平組不良反應(yīng)明顯少于氯氮平組。結(jié)合本研究血清胰島素、血糖及泌乳素的異常第12周末與基線時(shí)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后，兩組患者失眠、焦慮激越比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，頭痛、頭暈、便秘、肝功能異常差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證實(shí)喹硫平治療慢性精神分裂癥康復(fù)期患者具有確切療效，促進(jìn)社會(huì)功能恢復(fù)。喹硫平化學(xué)結(jié)構(gòu)與氯氮平相似，可與多受體結(jié)合，為喹硫平能替代氯氮平用于臨床，避免氯氮平明顯的副作用，給氯氮平相似的臨床治療作用帶來(lái)了可能性。但目前關(guān)于喹硫平替代氯氮平治療精神分裂癥患者的臨床研究較少，有必要開(kāi)展這一方面的研究。

綜上所述，對(duì)氯氮平治療出現(xiàn)代謝異常的精神分裂癥患者，運(yùn)用喹硫平替換治療能改善患者的精神病性癥狀，且提高了社會(huì)功能，更具有安全性，減少了不良反應(yīng)，改善患者出現(xiàn)的代謝異常，值得推廣。

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（收稿日期：2017-11-09）