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      不同基因型伊馬替尼耐藥的胃腸間質(zhì)瘤二線靶向治療選擇*

      2018-04-26 04:58:24郭春紅綜述曹丹許峰審校
      腫瘤預(yù)防與治療 2018年2期
      關(guān)鍵詞:舒尼伊馬替尼外顯子

      郭春紅 綜述, 曹丹,許峰△ 審校

      610041 成都,四川大學(xué)華西醫(yī)院 肺癌中心(郭春紅、許峰),腹部腫瘤科(曹丹)

      盡管伊馬替尼的應(yīng)用使胃腸間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)患者獲益,但是伊馬替尼耐藥仍是臨床面對的棘手問題。約15%的患者一線治療在6個(gè)月內(nèi)表現(xiàn)出對伊馬替尼不敏感,腫瘤發(fā)生進(jìn)展,即原發(fā)性耐藥。40%~50%的患者初始接受伊馬替尼治療獲益,治療2年左右也會出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展,即繼發(fā)性耐藥[1]。一線標(biāo)準(zhǔn)劑量伊馬替尼耐藥后,指南推薦可選擇增加伊馬替尼劑量或直接換用舒尼替尼治療。目前,國內(nèi)外還沒有舒尼替尼與增量伊馬替尼直接比較的前瞻性大型研究數(shù)據(jù)報(bào)道。已有研究[2-3]證實(shí)原癌基因c-kit突變與血小板源性生長因子受體a(platelet derived growth factor receptor alpha,PDGFRA)基因突變不僅可應(yīng)用于對GIST的診斷,而且用于指導(dǎo)GIST患者靶向藥物的應(yīng)用以及預(yù)測疾病的預(yù)后。在癌癥治療逐步進(jìn)入精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的今天,使用基因檢測方法為GIST患者制定個(gè)體化的合理治療方案已是大勢所趨。所以,本文通過對不同基因型伊馬替尼耐藥的GIST患者二線選用伊馬替尼增量或舒尼替尼治療的療效對比進(jìn)行綜述。

      1 GIST基因突變與伊馬替尼耐藥

      對絕大多數(shù)GIST患者來說,基因突變是腫瘤形成的關(guān)鍵。根據(jù)基因突變類型,GIST大致分成c-kit基因突變型(71%~85%)、PDGFRA突變型(8%~14%)和野生型(10%~15%),其中c-kit基因突變型以11號外顯子和9號外顯子突變常見[4-7]?;蛲蛔冾愋团c酪氨酸激酶抑制劑的療效相關(guān),不同的基因突變類型有不相同的預(yù)后[8-9]。同時(shí),基因突變與伊馬替尼耐藥也密切相關(guān),有研究[10-12]發(fā)現(xiàn)在66%~73%的伊馬替尼耐藥GIST患者中存在繼發(fā)性基因突變,常見位點(diǎn)多位于c-kit基因外顯子13、外顯子14以及外顯子17。

      2 原發(fā)突變基因亞型分析伊馬替尼耐藥的GIST二線靶向治療

      2.1 c-kit外顯子9突變GIST患者二線靶向治療

      大型臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)了伊馬替尼加量對于伊馬替尼耐藥GIST患者的有效性,兩項(xiàng)Ⅲ期臨床研究EORTC 62005和SWOG S0033比較了服用伊馬替尼400mg/d和800mg/d的進(jìn)展期GIST患者的療效,研究允許400mg/d的患者疾病進(jìn)展后交叉入組至800mg/d組,兩項(xiàng)研究獲得了相近的結(jié)果,即在標(biāo)準(zhǔn)劑量伊馬替尼治療失敗后增加劑量至800mg/d,有近30%患者仍可從中獲益,中位無進(jìn)展生存期(progression free survival,PFS)分別為81天和5個(gè)月[13-14]。亞組分析發(fā)現(xiàn),交叉至高劑量組治療的患者中,c-kit外顯子9突變者的有效率為57%[15]。國內(nèi)外也有小樣本的臨床研究報(bào)道:標(biāo)準(zhǔn)劑量伊馬替尼耐藥的c-kit外顯子9突變GIST患者繼續(xù)增加劑量至600~800mg/d,可再次獲得10個(gè)月到12.3個(gè)月的PFS,臨床獲益率可高達(dá)100%[16-19](表1)。

      舒尼替尼被美國FDA批準(zhǔn)用于GIST的二線治療主要基于兩項(xiàng)多中心前瞻性臨床研究。一項(xiàng)是與安慰劑對照的Ⅲ期研究,結(jié)果顯示舒尼替尼治療組患者的中位疾病進(jìn)展時(shí)間為27.3周,疾病控制率為65%[20]。另一項(xiàng)II期研究顯示,接受舒尼替尼治療的GIST患者臨床獲益率為53%,中位PFS有34 周[21]。在近年來的臨床研究中顯示舒尼替尼對c-kit外顯子9突變型GIST患者的治療尤為有效[22-24]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,對于c-kit外顯子9突變型GIST患者,二線采用舒尼替尼治療,可獲得3.6個(gè)月到19.4個(gè)月的PFS,客觀有效率為19%~50%,總生存期為15.2個(gè)月到36.6個(gè)月[18,25-28](表2)。

      表1 伊馬替尼耐藥的c-kit外顯子9突變者二線增加伊馬替尼劑量治療的臨床療效

      注:PFS:無進(jìn)展生存期;DCR:疾病控制率;“-”表示缺項(xiàng)

      表2 伊馬替尼耐藥的c-kit外顯子9突變者二線采用舒尼替尼治療的臨床療效

      注:PFS:無進(jìn)展生存期;ORR:客觀有效率;OS:總生存期;“-”表示缺項(xiàng)

      對于c-kit外顯子9突變型GIST患者,國外學(xué)者主張伊馬替尼的初始治療劑量應(yīng)為800mg/d。而國內(nèi)多數(shù)患者無法耐受該劑量治療,故國內(nèi)專家提出初始治療可給予伊馬替尼600mg/d[29]。對于這組患者一線治療失敗后二線直接換用舒尼替尼。然而一線接受伊馬替尼400mg/d治療失敗的c-kit外顯子9突變型GIST患者,二線治療可以采用先增加伊馬替尼劑量,如失敗或不能耐受,再改用舒尼替尼治療,也可以直接換用舒尼替尼治療。這組基因型患者無論選擇何種二線靶向治療策略,中位PFS均顯著好于其他基因型患者。但是鑒于舒尼替尼對c-kit外顯子9突變型GIST患者治療的臨床療效極佳,故二線治療可優(yōu)選舒尼替尼。

      2.2 c-kit外顯子11突變GIST患者二線靶向治療

      一項(xiàng)對兩個(gè)Ⅲ期臨床研究EORTC 62005和SWOG S0033納入的1 640例患者的薈萃分析中發(fā)現(xiàn),c-kit外顯子11突變者,增大伊馬替尼劑量治療并無PFS獲益[30]。但是小樣本的臨床研究發(fā)現(xiàn),在400mg/d伊馬替尼耐藥后增加劑量至600~800mg/d,仍有27.3%~47.1%的患者獲益,PFS為:2.1個(gè)月到6.4個(gè)月[17-19](表3)。

      表3 伊馬替尼耐藥的c-kit外顯子11突變者二線增加伊馬替尼劑量治療的臨床療效

      注:PFS:無進(jìn)展生存期;DCR:疾病控制率;“-”表示缺項(xiàng)

      目前已有大量研究證實(shí)c-kit外顯子11突變GIST患者接受舒尼替尼治療的生存獲益顯著差于野生型和c-kit外顯子9突變患者[22-24]。研究報(bào)告顯示對于c-kit外顯子11突變者接受舒尼替尼治療的無進(jìn)展生存時(shí)間僅有4.0個(gè)月到14.3個(gè)月,客觀有效率為5%~28.6%,總生存期12個(gè)月到16.6個(gè)月[18,25-28](表4)。

      表4 伊馬替尼耐藥的c-kit外顯子11突變者二線采用舒尼替尼治療的臨床療效

      注:PFS:無進(jìn)展生存期;ORR:客觀有效率;OS:總生存期;“-”表示缺項(xiàng)

      國外學(xué)者Vincenzi等[31]收集了94例接受伊馬替尼加量或舒尼替尼二線治療的c-kit外顯子11突變GIST患者的臨床數(shù)據(jù)并進(jìn)行回顧性分析,結(jié)果顯示c-kit外顯子11缺失突變者在舒尼替尼組的中位疾病進(jìn)展時(shí)間長于伊馬替尼加量組(9個(gè)月vs. 7個(gè)月),而c-kit外顯子11其他突變類型者的中位疾病進(jìn)展時(shí)間在舒尼替尼組短于伊馬替尼加量組(17個(gè)月vs. 12個(gè)月)。研究結(jié)果與Joensuu等[32]對1 505例各個(gè)亞型GIST突變位點(diǎn)分析的結(jié)果一致,即:對于c-kit外顯子11突變者,缺失突變患者的預(yù)后或?qū)σ榴R替尼的應(yīng)答較差。基于上述研究報(bào)道,c-kit外顯子11缺失突變者二線換用舒尼替尼治療可能有更好的療效。

      2.3 野生型GIST患者二線靶向治療

      野生型GIST患者對伊馬替尼標(biāo)準(zhǔn)劑量治療敏感性較差[33]。接受高劑量伊馬替尼治療患者的臨床獲益率文獻(xiàn)報(bào)道差異較大。在EORTC 62005研究中,亞組分析顯示400mg/d伊馬替尼治療失敗后交叉至高劑量組治療的野生型患者,有效率高達(dá)83%[15]。而一項(xiàng)韓國的回顧性臨床研究結(jié)果顯示,伊馬替尼加量對野生型GIST患者療效差于c-kit突變者:中位PFS(n=5)為1.2個(gè)月,疾病控制率為20%[19]。中國學(xué)者Li等[17]發(fā)表了一項(xiàng)開放的、單中心、前瞻性的臨床試驗(yàn),該研究的主要目的是評估伊馬替尼耐藥的中國GIST患者增加伊馬替尼劑量治療的療效與安全性。亞組分析顯示,野生型GIST的中位PFS(n=3)是1.9個(gè)月,疾病控制率是33.3%[17]。研究結(jié)論不一致的主要原因是樣本量少,希望今后能有擴(kuò)大樣本量的拓展研究。然而,二線接受舒尼替尼治療的野生型GIST患者中位PFS可達(dá)19個(gè)月,總生存期有30.5個(gè)月到33個(gè)月[26-27,34](表5)。鑒于目前已有的研究結(jié)果顯示,對于野生型GIST患者二線換用舒尼替尼可能獲益更大。

      表5 伊馬替尼耐藥的野生型GIST患者二線采用舒尼替尼治療的臨床療效

      注:PFS:無進(jìn)展生存期;ORR:客觀有效率;OS:總生存期;“-”表示缺項(xiàng)

      2.4 PDGFRA突變GIST患者二線靶向治療

      研究已經(jīng)證實(shí)大部分具有PDGFRA突變的患者對于伊馬替尼治療反應(yīng)良好,而D842V是個(gè)例外,其對標(biāo)準(zhǔn)劑量伊馬替尼原發(fā)耐藥[35]。增加伊馬替尼劑量或換用舒尼替尼治療,對于PDGFRA突變GIST患者獲益不大。一項(xiàng)波蘭的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),4例PDGFRA突變的GIST患者采用舒尼替尼治療均無臨床獲益[26]。然而在一項(xiàng)納入58例攜帶PDGRFA突變GIST患者的生存結(jié)局的國際調(diào)查中,一線伊馬替尼治療失敗后,有14例PDGRFA突變GIST患者二線接受伊馬替尼加量治療,11例患者直接換用舒尼替尼,結(jié)果顯示:中位PFS在伊馬替尼加量組和舒尼替尼組的患者中分別是2.4個(gè)月和2.0個(gè)月;在伊馬替尼加量組中有3例患者疾病穩(wěn)定時(shí)間超過6個(gè)月,而在舒尼替尼組中僅有1例患者疾病穩(wěn)定時(shí)間超過6個(gè)月;32例接受二線治療的患者中,D842V突變者(n=20)和非D842V突變者(n=12)的PFS分別是2.1個(gè)月和7.8個(gè)月(P=0.249)[36]。也有研究顯示二線選擇舒尼替尼可能療效好于伊馬替尼加量。一項(xiàng)韓國的回顧性臨床研究納入14例一線使用伊馬替尼治療失敗的PDGFRA突變GIST患者,結(jié)果顯示:中位PFS在伊馬替尼加量組(n=5)和舒尼替尼組(n=9)的患者中分別是1.5個(gè)月和6.4個(gè)月。D842V突變者(n=8)和非D842V突變者(n=6)的PFS分別是1.9個(gè)月和7.3個(gè)月(P=0.26)[37]。上述研究進(jìn)一步證實(shí)D842V突變可能對伊馬替尼和舒尼替尼原發(fā)耐藥??偟膩碚f,對于PDGFRA突變GIST患者,兩種二線治療策略療效均不佳,換用舒尼替尼可能獲益較大。

      3 繼發(fā)突變基因亞型分析伊馬替尼耐藥的GIST二線靶向治療

      伊馬替尼繼發(fā)性耐藥大多與繼發(fā)性基因突變相關(guān)[38]。對于大多數(shù)繼發(fā)性耐藥患者,增加伊馬替尼劑量臨床療效不佳,可以考慮改為舒尼替尼二線用藥,尤其是c-kit基因外顯子13/14繼發(fā)突變者,對舒尼替尼敏感,臨床可顯著獲益[39-41]。一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期研究的最終分析也顯示,舒尼替尼對c-kit基因外顯子13/14繼發(fā)突變者療效優(yōu)于17/18繼發(fā)突變者:中位PFS在13/14突變(n=18)和17/18突變(n=13)的患者中分別是7.8個(gè)月和2.3個(gè)月(P=0.015);中位生存期分別是13個(gè)月和4個(gè)月(P=0.16);臨床獲益率分別是61%和15%(P=0.011)[26]。國內(nèi)學(xué)者洪金玲等[42]分析了2例c-kit基因外顯子13繼發(fā)突變和1例c-kit基因外顯子17繼發(fā)突變患者的臨床資料,發(fā)現(xiàn)3例患者接受舒尼替尼治療后PFS無顯著差異(3.5個(gè)月 vs.4.4個(gè)月 vs. 3.8 個(gè)月)。由于病例數(shù)太少,臨床指導(dǎo)意義有限。

      4 總 結(jié)

      晚期GIST患者在標(biāo)準(zhǔn)劑量伊馬替尼400mg/d治療失敗后,存在繼續(xù)增加伊馬替尼劑量或是換用舒尼替尼治療的選擇難題。文獻(xiàn)顯示部分患者采用先增加伊馬替尼劑量,如失敗或不能耐受,再改用舒尼替尼治療,部分患者直接換用舒尼替尼治療[43-44]。目前,國內(nèi)外還缺乏舒尼替尼與加量伊馬替尼直接頭對頭對比研究的大宗數(shù)據(jù)報(bào)告;回顧性的臨床資料研究報(bào)道,療效也不一致[28,45]。不同基因型GIST患者在二線靶向治療中的獲益不同,臨床工作中可根據(jù)基因檢測結(jié)果為患者指定合理的治療方案??偟膩碚f,在大力倡導(dǎo)個(gè)體化治療的今天,使用基因檢測方法為GIST患者選擇合理的二線靶向治療方案已是大勢所趨。同時(shí),既要參考基因突變情況,也要基于患者的個(gè)體特點(diǎn)(藥物耐受性、病程、經(jīng)濟(jì)狀況等),全面衡量決定。

      作者聲明:本文第一作者對于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任;

      利益沖突:本文全部作者均認(rèn)同文章無相關(guān)利益沖突;

      學(xué)術(shù)不端:本文在初審、返修及出版前均通過中國知網(wǎng)(CNKI)科技期刊學(xué)術(shù)不端文獻(xiàn)檢測系統(tǒng)學(xué)術(shù)不端檢測;

      同行評議:經(jīng)同行專家雙盲外審,達(dá)到刊發(fā)要求。

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