董凡，王禹，賈明庫，陳超，廖佳樺

吉林大學(xué)第二醫(yī)院肝膽胰外科，長春 130000

胰腺小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌屬于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（pancreatic neuroendocrine carcinoma，pNEC），與胰腺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌統(tǒng)稱為胰腺低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌[1]。pNEC在所有胰腺惡性腫瘤中所占比例不足5%[2]，胰腺小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌所占比例不足1%[3]，非常罕見，且因其惡性程度高，基本不具有內(nèi)分泌功能，特異性臨床特征不明顯，很難與胰腺導(dǎo)管癌相鑒別，極易誤診。本文報(bào)道1例胰腺小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌致梗阻性黃疸患者。

1 病歷資料

1.1 一般資料

患者男，49歲，間斷性右上腹痛15 d，以右上腹痛為著，伴腰背部放散痛，多于飲食后加重，腹痛3 d后出現(xiàn)皮膚及鞏膜黃染，伴惡心，無嘔吐，近半年體重下降5 kg。無其他腫瘤病史。查體：鞏膜及全身皮膚黃染，腹部未觸及腫塊，右上腹壓痛（+），余查體未見明顯異常。

1.2 輔助檢查

1.2.1 腹部增強(qiáng)CT 胰頭形態(tài)不規(guī)整，其內(nèi)密度欠均勻，可見小圓形低密度區(qū)，增強(qiáng)掃描呈不均勻輕度強(qiáng)化（圖1A～圖1C），胰管未見擴(kuò)張；腹腔內(nèi)、腹膜后見多發(fā)結(jié)節(jié)狀軟組織影（約43 HU），部分似見融合，較大者為43 mm×48 mm，增強(qiáng)掃描未見明顯強(qiáng)化；增強(qiáng)掃描期可見門靜脈充盈缺損（圖1D）；腹腔內(nèi)見液體密度影；上游肝內(nèi)外膽管明顯擴(kuò)張，膽囊增大。診斷提示：胰頭惡性占位性病變，伴腹腔內(nèi)腹膜后淋巴結(jié)腫大，繼發(fā)性膽道系統(tǒng)梗阻，門靜脈癌栓形成。

1.2.2 血清學(xué)檢查 總膽紅素240 μmol/L，直接膽紅素190.20 μmol/L，間接膽紅素50.6 μmol/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶117 U/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶163 U/L，堿性磷酸酶415 U/L，癌胚抗原（CEA）3.28 ng/ml，甲胎蛋白3.91 ng/ml，糖鏈抗原 19-9 112.6 U/ml。

1.3 治療及隨訪

結(jié)合相關(guān)輔助檢查，考慮為胰頭惡性腫瘤伴周圍淋巴結(jié)腫大，不排除淋巴瘤可能性，經(jīng)討論可行開腹探查術(shù)，術(shù)中探查：腹腔內(nèi)臟器黃染，胰頭占位與周圍組織分界不清，胰頭周圍、腹膜后淋巴結(jié)融合成團(tuán)、質(zhì)地硬，活動(dòng)度差，無法分離，取十二指腸旁淋巴結(jié)1枚送快速病理回報(bào)為小圓細(xì)胞惡性腫瘤。術(shù)中決定行“膽囊切除、膽腸吻合、胃腸吻合術(shù)”。術(shù)后病理：小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（圖2）。免疫組化結(jié)果 ：CK（AE1/AE3）（－）、Vimentin（－）、CgA（+）、Syn（弱+）、CD56（+）、NSE（－）、CD99（－）、Ki-67（陽性率70%）、FLI-1（－）。

圖1 患者腹部增強(qiáng)CT

患者術(shù)后恢復(fù)順利，病情穩(wěn)定后經(jīng)會(huì)診，可行綜合化療，后轉(zhuǎn)入腫瘤血液科行依托泊苷+卡鉑（EP）化療方案（依托泊苷100 mg/m2，連續(xù)靜脈滴注5 d；卡鉑80 mg/m2，化療第2日靜脈滴注，連續(xù)滴注3 d）治療，1個(gè)月后出院，定期隨訪，患者于出院后6個(gè)月死亡。

圖2 術(shù)后病理檢查結(jié)果（HE染色，×200）

2 討論

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一組起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的異質(zhì)性腫瘤，pNEC被認(rèn)為起源于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的胺前體攝取及脫羧細(xì)胞（amine precursor uptake and decarboxylation cell，APUD），在胰腺組織中，起源于全能干細(xì)胞的APUD細(xì)胞則主要散布于胰腺導(dǎo)管與腺泡上皮之間[4]。臨床中pNEC在所有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）中的發(fā)病率不足15%，相關(guān)文獻(xiàn)研究表明pNEC好發(fā)于中年以上患者[5]。根據(jù)美國腫瘤學(xué)年鑒統(tǒng)計(jì)，美國pNEC的發(fā)病率約為22/100萬[4]。目前我國對(duì)該疾病在國內(nèi)發(fā)病率尚無詳細(xì)統(tǒng)計(jì)，僅見極少量病例報(bào)道。

pNEC根據(jù)是否伴隨相應(yīng)的內(nèi)分泌癥狀可分為功能性和無功能性兩類[6]。大多數(shù)胰腺小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌為無功能性，但也有研究認(rèn)為多數(shù)具有分泌功能，能分泌有生物學(xué)活性的肽類和胺類，與類癌綜合征或其他功能性癥狀有關(guān)，完全不分泌激素的腫瘤較少見，只是大部分腫瘤分泌的激素不足，難以表現(xiàn)出特異性臨床癥狀[7]。本病例即為無功能性低分化癌，惡性程度高，主要的臨床表現(xiàn)為腹痛、黃疸、惡液質(zhì)等，多期增強(qiáng)CT（圖1）等影像學(xué)表現(xiàn)與胰腺導(dǎo)管癌難以鑒別，臨床診斷難度大。

目前對(duì)于胰腺小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌尚無明確報(bào)道的敏感腫瘤標(biāo)志物，血清CA19-9、CEA等無特異性診斷價(jià)值，血清NES、CgA可能是有效的特異性指標(biāo)[8]。病理診斷是診斷胰腺小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的金標(biāo)準(zhǔn)，HE染色可見腫瘤為均一小圓細(xì)胞或燕麥樣細(xì)胞，核分裂象多見，細(xì)胞體積小，細(xì)胞質(zhì)少[9]（圖2），免疫組化染色結(jié)果中NSE、Syn、CgA等可鑒別腫瘤類別，一般認(rèn)為在NES、Syn、CgA中，至少兩項(xiàng)結(jié)果呈陽性才可診斷為神經(jīng)內(nèi)分泌癌，但對(duì)于pNEC患者，尤其是分化程度差的小細(xì)胞癌類，CgA、Syn可能呈弱表達(dá)[10]。免疫組化中Ki-67陽性指數(shù)用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分級(jí)，通常與每高倍鏡下核分裂象數(shù)結(jié)合使用，還可作為高分化腫瘤患者治療的參考標(biāo)準(zhǔn)[8]。對(duì)于神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者進(jìn)行化療的研究報(bào)道中表明，Ki-67陽性表達(dá)率低于55%的患者對(duì)鉑類化療藥物的反應(yīng)敏感度較差，但是生存時(shí)間較長[5]。

胰腺小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者就診時(shí)腫瘤多已侵犯周圍組織器官或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，目前沒有普遍公認(rèn)的有效治療方案，手術(shù)切除是相對(duì)有效的治療方法之一，胰十二指腸切除術(shù)多用于周圍組織侵犯不嚴(yán)重、無遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移且可完全切除腫物的病例[11]。對(duì)于周圍組織侵犯嚴(yán)重或已有明確遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，應(yīng)行多學(xué)科綜合治療，其中化療和生物治療被認(rèn)為是較為有效的治療手段，化療方法多借鑒胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，國外一直倡導(dǎo)全身治療，卻未能找到安全有效的藥物[12]。該腫瘤侵襲性高，易發(fā)生轉(zhuǎn)移，患者預(yù)后差，由于病例稀少，預(yù)后影響因素目前尚無定論[5]。

[1]Rampurwala MM,Kumar A,Kannan S,et al.Non-functioning pancreatic neuroendoerine tumors——a case report and review of literature[J].J Gastrointest Cancer,2011,42(4):257-262.

[2]Lee HS,Chen M,Kim JH,et al.Analysis of 320 gastreenteropancreatic neureendocrine tumors identifies TS expression as independent biomarker for survival[J].Int J Cancer,2014,135(1):128-137.

[3]Ronald A,Ricardo V.Pathology and genetics of tumours of endocrine organs[M].Lyon:IARC Press,2004,8:230.

[4]Halfdanarson TR,Rabe KG,Rubin J,et al.Pancreatic neuroendocrine tumors(PNETs):incidence,prognosis and recent trend toward improved survival[J].Ann Oncol,2008,19(10):1727-1733.

[5]辛寶寶,樓文暉,李劍昂,等.胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌的臨床病理特點(diǎn)和預(yù)后因素分析[J].中華普通外科雜志,2015,30(5):352-356.

[6]張巍,程捷瑤,阮戈沖,等.胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移合并異位ACTH綜合征1例報(bào)道[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志,2015,24(12):1450-1452.

[7]金玲.分析胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床特點(diǎn)[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘,2015,15(2):79.

[8]鄭念野,許靜涌,韋軍民.胰腺小細(xì)胞癌伴肺占位一例及文獻(xiàn)回顧[J].中華內(nèi)分泌外科雜志,2014,8(6):521-524.

[9]姜東強(qiáng),王瑩雪,趙艷秋.胰腺小細(xì)胞癌1例[J].中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué),2012,16(5):938-939.

[10]中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理專家組.中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學(xué)診斷共識(shí)[J].中華病理學(xué)雜志,2011,40(4):257-262.

[11]Ehehalt F,Saeger HD,Schmidt CM,et al.Neuroendocrine tumors of the pancreas[J].Oncologist,2009,14(5):456-467.

[12]Lewis RB,Lattin GE,Paal E.Pancreatic endocrine tumors:radiologic-clinicopathologic correlation[J].Radiographics,2010,30(6):1445-1464.