腎上皮樣血管平滑肌脂肪瘤12例臨床分析

劉永國(guó) 黃慶波 張磊 張志勇 陳文政 郭剛

1濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院泌尿外科 261000 山東濰坊 2中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院泌尿外科

腎上皮樣血管平滑肌脂肪瘤(epithelioid anomyolipoma, EAML)為腎血管平滑肌脂肪瘤的少見亞型，是一種來源于血管周上皮樣細(xì)胞的間葉性腫瘤[1, 2]。腎EMAL在臨床少見，文獻(xiàn)多見于個(gè)案報(bào)道，該類腫瘤具有惡性潛能并呈現(xiàn)高侵襲性生物學(xué)行為，可發(fā)生局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和死亡等情況[3]，目前仍無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。我們對(duì)中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院2012年3月～2017年10月收治的12例腎上皮樣血管平滑肌脂肪瘤進(jìn)行病例總結(jié)和分析，旨在提高臨床醫(yī)生對(duì)該腫瘤的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

12例腎EMAL患者的臨床資料，包括臨床癥狀、腫瘤大小、病理學(xué)和影像學(xué)特點(diǎn)、手術(shù)方式及隨訪情況見表1。12例患者中，男5例，女7例，年齡26～61歲。4例患者因腹痛就診，8例查體發(fā)現(xiàn)腎腫瘤就診；左側(cè)6例，右側(cè)3例，雙側(cè)3例；術(shù)前診斷為腎癌4例，腎上腺腫瘤1例，腎癌并腔瘤栓形成2例，血管平滑肌脂肪瘤5例；3例行根治性腎切除，2例行根治性腎切除并腔靜脈瘤栓取出，7例患者行腎部分切除。

1.2 研究方法

總結(jié)臨床病例資料信息，包括性別、年齡、臨床表現(xiàn)、腎B超、CT或MRI特點(diǎn)、腫瘤最大徑(按照CT或MRI報(bào)告記錄)、手術(shù)治療方式及手術(shù)切除情況(根治或姑息)、術(shù)后隨訪時(shí)間、腫瘤預(yù)后(術(shù)后復(fù)查B超、CT或MRI情況確定是否有腫瘤復(fù)發(fā))。通過對(duì)12例病理證實(shí)的上述病例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)并復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，回顧性分析腎EMAL的臨床特點(diǎn)及治療效果。

2 結(jié)果

2.1 腎EMAL影像學(xué)表現(xiàn)

12例患者術(shù)前均接受超聲、雙腎CT或MRI檢查。超聲表現(xiàn)為：低回聲腫物5例，不均質(zhì)回聲腫物3例，稍高回聲腫物4例。CT或MRI測(cè)量腫物最大徑3.3～25.0 cm，中位最大徑9.9 cm。腫物在CT和MRI中均表現(xiàn)為分葉狀或不規(guī)則形，增強(qiáng)后呈中等不均勻強(qiáng)化，靜脈期腫物強(qiáng)化略低于腎實(shí)質(zhì)，未測(cè)得明確脂肪密度7例。5例含脂肪組織腫瘤診斷為平滑肌脂肪瘤，3例雙側(cè)多發(fā)，1例合并結(jié)節(jié)性硬化；2例診斷為腎癌并腔靜脈瘤栓(圖1，圖2)；其余患者影像學(xué)診斷為腎癌。

2.2 腎EMAL病理學(xué)特點(diǎn)

12例均常規(guī)病理，腫瘤形態(tài)不規(guī)則，腫瘤切面均呈灰白間灰紅色或灰白間灰黃色，質(zhì)地中等，其中2例患者腎靜脈及下腔靜脈瘤栓形成，瘤栓呈灰白間灰褐色，質(zhì)槽脆，10例腫瘤可見出血、壞死及囊性變，3例患者腫物與腎組織分界欠清，呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)。鏡下均可見典型上皮樣細(xì)胞，核異型性明顯，細(xì)胞質(zhì)豐富，紅染，胞核深染，可見核仁，核分裂象易見。所有標(biāo)本均行蘇木精-伊紅染色；免疫標(biāo)志物Melan-A、HMB45、SMA、Ki-67作為診斷EAML標(biāo)志物。病理診斷均為EAML。

表1 12例腎EMAL患者一般資料

左腎中上部可見151 mm×110 mm×130 mm巨大稍短和稍長(zhǎng)T1、混雜T2信號(hào)腫塊影，其內(nèi)見多發(fā)囊狀分隔，增強(qiáng)掃描皮質(zhì)期病灶部分中度不均勻強(qiáng)化，髓質(zhì)期及延遲期劑廓清；病灶內(nèi)短T1信號(hào)影未見強(qiáng)化，分隔及假包膜持續(xù)強(qiáng)化。

圖1腎EMAL合并腔靜脈瘤栓MRI表現(xiàn)(冠狀位)

左腎靜脈及下腔靜脈混雜異常信號(hào)影，增強(qiáng)掃描可見不均勻強(qiáng)化。

圖2腎EMAL合并腔靜脈瘤栓MRI表現(xiàn)(橫斷位)

2.3 基因檢查結(jié)果及陽性標(biāo)志

本組病例中共有4例患者接受TSC基因監(jiān)測(cè)，其中1例患者術(shù)前診斷為結(jié)節(jié)性硬化癥，行TSC基因檢測(cè)顯示TSC基因突變陽性，給予依維莫司治療3個(gè)月后瘤體明顯減小。其余3例患者術(shù)后復(fù)查時(shí)行TSC基因檢測(cè)，2例TSC基因突變陽性，1例TSC基因突變陰性。

2.4 腎EMAL治療及隨訪

術(shù)后患者隨訪1～70個(gè)月，中位隨訪20個(gè)月，目前有11例患者存活，1例患者根治術(shù)后5年出現(xiàn)腎床、腹壁、腹膜后淋巴轉(zhuǎn)移征象，再次術(shù)后1年因腫瘤進(jìn)展死亡。7例患者規(guī)律復(fù)查未見腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移；1例患者右腎根治術(shù)后，左側(cè)腫瘤進(jìn)展；2例雙腎多發(fā)腫瘤及合并1例結(jié)節(jié)性硬化患者術(shù)后時(shí)間較短，未發(fā)現(xiàn)腫瘤進(jìn)展。2例合并腔靜脈瘤栓者行根治性腎切除加瘤栓取出術(shù)，手術(shù)順利，術(shù)后恢復(fù)好，現(xiàn)術(shù)后時(shí)間較短，尚未復(fù)查。本組患者中1例術(shù)前診斷為結(jié)節(jié)性硬化，給予依維莫司治療3個(gè)月后瘤體明顯減小，余11例術(shù)前、術(shù)后均未使用化療或分子靶向治療。

3 討論

腎EAML較罕見，其發(fā)病率不到所有腎腫瘤1%，約占腎AML的4.6%[2]。該病好發(fā)于腎臟皮質(zhì)，成年女性多見，Aydin等[1]報(bào)道腎EAML患者較經(jīng)典AML更趨于年輕化，并有國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道兒童患有EAML病例。目前對(duì)腎EAML的流行病學(xué)特征尚缺乏大規(guī)模、大樣本的流行病學(xué)研究資料。本組病例發(fā)病年齡，最小年齡26歲，最大年齡61歲，男女比為5∶7。

腎AML組織由厚壁畸形血管、平滑肌及成熟脂肪組織構(gòu)成，而腎EMAL以上皮樣細(xì)胞為主，缺乏脂肪組織[4]，腫瘤多呈良性發(fā)展過程，因此其臨床表現(xiàn)缺乏特異性，腫瘤體積小時(shí)無任何癥狀，查體時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)。腎EMAL血清學(xué)無特異且敏感的腫瘤相關(guān)指標(biāo)，術(shù)前診斷依賴于影像學(xué)檢查，然而腎EMAL的影像學(xué)特征存在多種變化，部分腫瘤呈侵襲性表現(xiàn)，可侵犯鄰近器官或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，容易造與其他類型腎腫瘤混淆而誤診。因此僅根據(jù)臨床和影像表現(xiàn)難以同其他腎腫瘤相區(qū)分。本資料中有4例患者因“腰痛”就診，其余患者均體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)。影像學(xué)檢查未測(cè)得明確脂肪密度7例，術(shù)前6例診斷為腎癌可能，有2例合并腔靜脈瘤栓；4例含脂肪組織腫瘤診斷為AML，1例診斷為結(jié)節(jié)性硬化。

腎EMAL具有獨(dú)特的生物學(xué)行為，其惡性診斷和預(yù)后參數(shù)尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。FaraJi等[5]發(fā)現(xiàn)該病的復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率分別高達(dá)17%和49%，死亡率甚至高達(dá)33%。Gupta等[6]報(bào)道腎EMAL呈現(xiàn)高侵襲性，可侵犯周圍組織及淋巴結(jié)，累及腎靜脈、腔靜脈等，約1/3的腎EAML會(huì)轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)、肺和脊柱。因此腎EMAL這種高度侵襲性的生物學(xué)行為及組織學(xué)特點(diǎn)應(yīng)視為惡性，非完全切除后局部復(fù)發(fā)不應(yīng)認(rèn)為是惡性。Nese等[7]在2011年提出五條預(yù)測(cè)腫瘤良惡性的標(biāo)準(zhǔn)：①伴發(fā)結(jié)節(jié)性硬化癥或普通型血管平滑肌脂肪瘤；②發(fā)現(xiàn)壞死；③腫瘤直徑大于7 cm；④腫瘤侵襲性生長(zhǎng)或侵犯腎靜脈；⑤癌樣生長(zhǎng)模式。符合其中2條的認(rèn)為疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)低，符合3條的認(rèn)為有中度疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，而符合4條以上的認(rèn)為有高度疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。2015年Lei等[8]依據(jù)腫瘤標(biāo)本及病理學(xué)特點(diǎn)提出新的預(yù)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)：①腫瘤直徑大于9 cm；②靜脈瘤栓形成；③上皮樣細(xì)胞成分大于70%或不典型的分裂像細(xì)胞大于60%；④發(fā)現(xiàn)壞死。當(dāng)腫瘤符合至少3項(xiàng)視為有高度惡性生物學(xué)行為，需要臨床密切關(guān)注。Varma等[9]發(fā)現(xiàn)腎EMAL腫瘤P53陽性提示有惡性變的趨勢(shì)，并提出Ki-67、P53有助于該類腫瘤良惡性的評(píng)估。沈勤等[10]研究發(fā)現(xiàn)伴有TFE3基因擴(kuò)增的EAML組織形態(tài)及生長(zhǎng)方式更具惡性特征，預(yù)后可能更差，因此對(duì)于EAML可檢測(cè)TFE3 蛋白表達(dá)，并應(yīng)該對(duì)TFE3 陽性的EAML生物學(xué)行為予以警惕。對(duì)于EAML是否屬于MiTF家族腫瘤，尚需進(jìn)一步病例資料的積累及總結(jié)。目前對(duì)影響腎EMAL預(yù)后的因素?zé)o統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)，可能與腫瘤的浸潤(rùn)性生長(zhǎng)及是否發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)。本組有2例患者合并腔靜脈瘤栓，1例患者腫瘤進(jìn)展，1例患者行根治性切除后5年出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)及多發(fā)轉(zhuǎn)移情況，再次手術(shù)后1年患者因疾病死亡。

腎EAML在病理形態(tài)學(xué)上與透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌、嫌色性腎細(xì)胞癌、嗜酸細(xì)胞腺瘤以及Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎癌相似，所以在診斷腎EAML時(shí)還應(yīng)該重視其免疫組織化學(xué)特征。Tsai等[11]研究發(fā)現(xiàn)半數(shù)以上腎EAML伴有家族結(jié)節(jié)性硬化癥(tuberous sclerosis, TSC)或其他部位的腫瘤。有報(bào)道稱腎EMAL患者伴隨結(jié)節(jié)硬化癥的比例明顯高于經(jīng)典型腎AML，20%～30%的青年腎EAML患者合并結(jié)節(jié)性硬化癥[12]，Gupta 等[13]于2014年報(bào)道了1例4 歲女童腎EAML合并TSC的病例。TSC是一種常染色體顯性遺傳病，其發(fā)病機(jī)制為TSC1、TSC2突變后兩個(gè)腫瘤抑制因子完全缺失導(dǎo)致了mTOR活化的失調(diào)節(jié)。Kenerson等[14]研究發(fā)現(xiàn)mTOR通路在EAML的生長(zhǎng)及進(jìn)展中起重要作用，說明EAML可能是一種與TSC 基因相關(guān)的腫瘤。本組接受基因檢測(cè)4例患者中有3例陽性，但基因改變是否為腎EMAL的起病及發(fā)展原因尚需進(jìn)一步研究。這為該類疾病的診斷及治療提供了新的研究方向。

腎EMAL目前治療沒有統(tǒng)一規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)，手術(shù)切除是主要的有效治療方式，而完整的腫瘤切除可提高治療效果[15]。在手術(shù)方式的選擇上，應(yīng)根據(jù)患者腫瘤大小、位置、周圍組織侵犯及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等情況綜合評(píng)估。目前部分學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)腎EMAL對(duì)阿霉素、環(huán)磷酰胺、順鉑等化療藥物治療有一定效，同時(shí)也有個(gè)案報(bào)道腎EMAL對(duì)于放療、化療及分子靶向治療無效均不敏感[16～19]。Kenerson等[14]、Hu-Lowe等[20]研究發(fā)現(xiàn)mTOR信號(hào)通路的異常激活在腎EAML的生長(zhǎng)及進(jìn)展中起重要作用，部分患者應(yīng)用雷帕霉素、依維莫司等mTOR抑制劑出現(xiàn)瘤體縮小，說明mTOR抑制劑可對(duì)EAML有一定治療作用。2015年Citak等[21]首次報(bào)道1例12歲男性惡性EAML患兒應(yīng)用阿西替尼治療病例，并指出該藥在罕見兒童惡性腫瘤治療中是安全有效的。目前國(guó)內(nèi)外均有報(bào)道腎EMAL患者應(yīng)用mTOR抑制劑、VEGF抑制劑等分子靶向藥物治療后有效的病例，然而腎EMAL作用靶點(diǎn)與腎細(xì)胞癌可能存在差異，需要更多病例進(jìn)一步驗(yàn)證療效。

綜上所述，腎EMAL是一種具有惡性潛能的腫瘤，具有侵襲性生物學(xué)特點(diǎn)，其臨床癥狀缺乏特異性，術(shù)前主要依靠影像學(xué)檢查，誤診率高，最終的診斷依賴組織病理及免疫組化檢查。目前腎EMAL惡性診斷和預(yù)后參數(shù)尚無統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，TSC基因、TFE3基因等檢測(cè)可能對(duì)腎EMAL診斷及預(yù)后預(yù)測(cè)有一定幫助。一旦確診，手術(shù)切除是最主要的治療方法，完整的腫瘤切除是治療的關(guān)鍵，對(duì)于術(shù)前評(píng)估難以完整切除的腫瘤，輔助化療或分子靶向治療可能增加手術(shù)完整切除概率，不能完整切除、無法手術(shù)或合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者，輔助化療或分子靶向治療可能有一定治療效果。目前治療方案尚未達(dá)成共識(shí)，仍待進(jìn)一步研究與總結(jié)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Aydin H, Magi-Galluzzi C, Lane BR, et al. Renal angiomyolipoma:clinicopathologic study of l94 cases with emphasis on the epithelioid histology and tuberous sclerosis association. Am J Surg Pathol, 2009,33(2):289-297.

[2] He WL, Cheville JC, Sadow PM, et al. Epithelioid angiomyolipoma of the kidney: pathological features and clinical outcome in a series of consecutively resected tumors. Mod Pathol, 2013,26(10):1355-1364.

[3] Delgado R, De Leon Bojorge B, Albores-Saavedra J. Atypical angiomyolipoma of the kidney: a distinct morphologic variant that is easily confused with a variety of malignant neoplasms. Cancer, 1998,83(8):1581-1592.

[4] Raman SP, Hruban RH, Fishman EK. Beyond renal cell carcinoma: rare and unusual renal masses. Abdom Imaging, 2012,37(5):873-884.

[5] Faraji H, Nguyen BN, Mai KT. Renal epithelioid angiomyolipoma: a study of six cases and a meta-analytic study. Development of criteria for screening the entity with prognostic significance. Histopathology, 2009,55(5):525-534.

[6] Gupta C, Malani AK, Gupta V, et al. Metastatic retroperitoneal epithelioid angiomyolipoma. J Clin Pathol, 2007,60(4):428-431.

[7] Nese N, Martignoni G, Fletcher CD, et al. Pure epithelioid PEComas (So-Called epithelioid angiomyolipoma) of the kidney: a clinicopathologic study of 41 cases: detailed assessment of morphology and risk stratification. Am J Surg Pathol, 2011,35(2):161-176.

[8] Lei JH, Liu LR, Wei Q, et al. A Four-Year follow-up study of renal epithelioid angiomyolipoma: a Multi-Center experience and literature review. Sci Rep, 2015,5:10030.

[9] Varma S, Gupta S, Talwar J, et al. Renal epithelioid angiomyolipoma: a malignant disease. J Nephrol, 2011,24(1):18-22.

[10] 沈勤,饒秋,余波,等.伴有TFE3擴(kuò)增的腎臟上皮樣血管平滑肌脂肪瘤.臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志,2012,28(6):639-642.

[11] Tsai CC, Wu WJ, Li CC, et al. Epithelioid angiomyolipoma of the kidney mimicking renal cell carcinoma: a clinicopathologic analysis of cases and literature review. Kaohsiung J Med Sci, 2009,25(3):133-140.

[12] Froemming AT, Boland J, Cheville JA, et al. Renal epithelioid angiomyolipoma: imaging characteristics in nine cases with Radiologic-Pathologic correlation and review of the literature. AJR Am J Roentgenol, 2013,200(2):W178-W186.

[13] Gupta RK, Sharma MC, Chitragar S, et al. Epithelioid angiomyolipoma in a child--a diagnostic dilemma. Urology, 2014,83(6):1394-1397.

[14] Kenerson H, Fope AL, Takayama TK, et al. Activation of the mTOR pathway in sporadic angiomyolipomas and other perivascular epithelioid cell neoplasms. Hum Pathol, 2007,38(9):1361-1371.

[15] Luo J, Liu B, Wang Y, et al. Comprehensive clinical and pathological analysis of aggressive renal epithelioid angiomyolipoma: report of three cases. Onco Targets Ther, 2014,7:823-827.

[16] Cibas ES, Goss GA, Kulke MH, et al. Malignant epithelioid angiomyolipoma ('Sarcoma ex angiomyolipoma') of the kidney - A case report and review of the literature. AJR Am J Roentgenol, 2001,25(1):121-126.

[17] 王安群,季語祝,楊永紅.腎血管平滑肌脂肪瘤臨床病理分析.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2015,23(16):2359-2361.

[18] Park HK, Zhang SZ, Wong MK, et al. Clinical presentation of epithelioid angiomyolipoma. Int J Urol, 2007,14(1):21-25.

[19] Shitara K, Yatabe Y, Mizota A, et al. Dramatic tumor response to everolimus for malignant epithelioid angiomyolipoma. Jpn J Clin Oncol, 2011,41(6):814-816.

[20] Hu-Lowe DD, Zou HY, Grazzini ML, et al. Nonclinical antiangiogenesis and antitumor activities of axitinib (AG-013736), an oral, potent, and selective inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinases 1, 2, 3. Clin Cancer Res, 2008,14(22):7272-7283.

[21] Citak EC, Yilmaz EB, Yaman E, et al. Malignant epitheloid angiomyolipoma of the kidney in a child treated with sunitinib, everolimus and axitinib. Can Urol Assoc J, 2015,9(7/8):E542-E545.