幽門螺旋桿菌根除治療現(xiàn)狀及影響因素分析

王江源，劉玉蘭

（北京大學(xué)人民醫(yī)院 消化內(nèi)科，北京 100044）

幽門螺旋桿菌（helicobacter pylori，HP）感染是慢性胃炎、消化性潰瘍、胃腺癌及胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤等疾病最重要的病因。國內(nèi)外指南和共識意見對HP的根除治療指征都有明確的規(guī)定，最新的京都共識建議對所有HP陽性的患者進(jìn)行根除治療[1]。然而隨著耐藥性的增加，HP的根除越來越困難。良好的治療方案根除率應(yīng)＞90%[2]。為了解目前HP的根除現(xiàn)狀，本文對北京大學(xué)人民醫(yī)院近2年的根除方案和根除率進(jìn)行了回顧性的分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

通過檢索門診治療數(shù)據(jù)庫、檢驗數(shù)據(jù)庫及消化內(nèi)鏡數(shù)據(jù)庫，選取2014年1月-2015年12月于本院門診首次根除HP的患者3 998例。其中，男性1 678例，女性2 320例；年齡16～89歲，平均（50±15）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①同一患者多次治療僅納入第1次治療的資料；②有完整的三聯(lián)或四聯(lián)方案處方資料，療程7～14 d；③治療結(jié)束后4～12周內(nèi)有13C尿素酶呼吸試驗復(fù)查資料；④治療前13C尿素酶呼吸試驗、快速尿素酶試驗或病理學(xué)檢查任意一個陽性。

1.2 方法

所有患者均使用四聯(lián)方案：質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）+2種抗生素+鉍劑，療程7～14 d。所用的藥物及劑量如下：PPI為埃索美拉唑（20 mg/次，2次/d，英國阿斯利康制藥有限公司），雷貝拉唑（10 mg/次，2次/d，日本衛(wèi)材株式會社），蘭索拉唑（30 mg/次，2次/d，天津武田藥品有限公司），泮托拉唑（40 mg/次，2次/d，沈陽東宇藥業(yè)有限公司），奧美拉唑（20 mg/次，2次/d，阿斯利康制藥有限公司）?？股兀喊⒛髁郑? g/次，2次/d，廣東珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司），克拉霉素（500 mg/次，2次/d，江蘇揚子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司或美國雅培制藥有限公司），左氧氟沙星（200 mg/次，2次/d，北京雙鶴藥業(yè)股份有限公司），甲硝唑（400 mg/次，2次/d，上海信誼萬象藥業(yè)股份有限公司）及替硝唑（500 mg/次，2次/d，珠海麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠）。鉍劑：膠體果膠鉍（200 mg/次，2次/d，山西安特制藥有限公司），枸櫞酸鉍鉀（110 mg/次，2次/d，珠海麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20統(tǒng)計學(xué)軟件，計數(shù)資料以率表示，用χ2檢驗。根除率影響因素的分析采用Logistic回歸模型。對于多個樣本率之間χ2檢驗的兩兩比較，使用Brunden法對檢驗水準(zhǔn)進(jìn)行調(diào)整：α’=α/（2k－2）（其中α’為調(diào)整后的檢驗水準(zhǔn)，k為樣本率的個數(shù)）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 男女性患者HP根除率比較

患者總體HP根除率為74.9%，其中男性HP根除率為74.7%，女性患者HP根除率為75.1%，男女性間根除率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 不同抗生素治療方案的HP根除率比較

根據(jù)抗生素選擇的不同，分為6種方案：PPI+阿莫西林+克拉霉素+鉍劑（以下簡稱PACB）、PPI+阿莫西林+左氧氟沙星+鉍劑（以下簡稱PALB）、PPI+阿莫西林+甲硝唑/替硝唑+鉍劑（以下簡稱PAMB）、PPI+克拉霉素+左氧氟沙星+鉍劑（以下簡稱PCLB）、PPI+克拉霉素+甲硝唑/替硝唑+鉍劑（以下簡稱PCMB）及PPI+左氧氟沙星+甲硝唑/替硝唑+鉍劑（以下簡稱PLMB）。再根據(jù)是否使用阿莫西林，分為兩組：①含有阿莫西林的方案：PACB、PALB及PAMB，根除率分別為：77.8%（1828/2349）、80.6%（108/134）、71.8%（107/149），3組的根除率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；②不含有阿莫西林的方案：PCLB、PCMB及PLMB，根除率分別為70.5%（887/1 258）、55.7%（34/61）、74.7%（56/75），3組的根除率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.848，P=0.033）。含有阿莫西林的方案總體根除率為77.6%（2 036/2 623），不含阿莫西林的方案總體根除率為69.8%（960/1 375），兩方案根除率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=29.244，P=0.000），含有阿莫西林方案的根除率高于不含有阿莫西林方案的根除率。見附圖。

附圖 不同抗生素治療方案的HP根除率比較

2.3 質(zhì)子泵抑制劑對HP根除率的影響

進(jìn)一步分析在含有阿莫西林方案中，不同類型PPI對HP根除率的影響，結(jié)果顯示：奧美拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑及雷貝拉唑的根除率分別為69.1%（38/55）、76.2%（61/80）、79.6%（617/775）、78.7%（406/516）及76.4%（914/1 197），經(jīng)χ2檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4 療程對HP根除率的影響

在含有阿莫西林的方案中7、10及14 d療程的HP根除率分別為68.8%（185/269）、78.0%（990/1 269）及79.4%（834/1 050），3者比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=14.213，P=0.001）。進(jìn)一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)，10和14 d HP根除率與7 d比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=10.511和13.836，P=0.001和0.000），10 d與14 d HP根除率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。在不含阿莫西林的方案中，7、10及14 d療程的HP根除率分別為61.1%（102/167）、71.0%（453/638）及70.8%（396/559），3者的HP根除率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.738，P=0.034）。進(jìn)一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)，按Brunden法調(diào)整檢驗水準(zhǔn)后，10和14 d HP根除率與7 d比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.090和5.689，P=0.014和0.017），10和14 d根除率可能優(yōu)于7 d。

2.5 年齡及基礎(chǔ)疾病對HP根除率的影響

將年齡分為3個年齡段：＜30歲，30～50歲及＞50歲，患者的HP根除率分別為71.9%（241/335）、74.8%（1 220/1 632） 及 75.6%（1 535/2 031），3個年齡段患者HP根除率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。進(jìn)一步對含有阿莫西林的3種方案進(jìn)行亞組分析，提示年齡＜30歲、30～50歲及＜50歲的患者HP根除率分別為74.0%（171/231）、76.9%（825/1 073）及78.8%（1 040/1 319），3個年齡段患者HP根除率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。675例患者在治療前接受胃鏡檢查，其中38例有活動性消化性潰瘍。有和無活動性消化性潰瘍的患者HP根除率分別為84.2%（32/38）和78.8%（502/637），經(jīng)χ2檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.6 根除率影響因素的多元Logistic回歸分析

將性別（男性=1，女性=0）、年齡、抗生素類別（使用阿莫西林=1，未使用阿莫西林=0）、PPI類別（5種）及療程（7 d療程=0，＞7 d療程=1）作為自變量，根除結(jié)果（根除失敗=1，根除成功=0）作為因變量納入多元Logistic回歸模型，采用進(jìn)入回歸方法。結(jié)果顯示使用7 d療程和未使用阿莫西林是根除失敗的危險因素（P＜0.05）。見附表。

附表 進(jìn)入Logistic回歸方程的變量

3 討論

目前對于根除HP的指征和必要性已經(jīng)基本達(dá)成共識，但是治療方案的選擇和頻繁的根除失敗仍困擾著臨床醫(yī)師。我國的共識意見仍推薦含有鉍劑的四聯(lián)療法[3]。本研究發(fā)現(xiàn)，四聯(lián)療法總體的HP根除率僅有74.9%，使用最多的PACB四聯(lián)方案的HP根除率也僅為77.8%，屬于不可接受的等級[2]。

HP根除失敗與細(xì)菌耐藥、PPI代謝個體差異、療程、年齡、基礎(chǔ)疾病及治療依從性等多種因素有關(guān)[4]。其中細(xì)菌耐藥是主要的原因[5]。北京地區(qū)屬于克拉霉素、左氧氟沙星及甲硝唑高耐藥區(qū)：對甲硝唑的耐藥率從1999年的36%上升到2007年的81.0%；克拉霉素從1999年的10%上升到2007年的38.1%；2000～2009年對左氧氟沙星的平均耐藥率也高達(dá)50.3%，且有逐年上升趨勢[6-7]。但對阿莫西林很少耐藥，其耐藥率為2.7%，但青霉素過敏者不能使用。本研究顯示HP總體根除率不理想，特別是使用克拉霉素、左氧氟沙星和甲硝唑兩兩組合時療效更差（最低僅為55.7%），使用阿莫西林能提高療效，推測很大程度上與細(xì)菌耐藥有關(guān)。四環(huán)素、呋喃唑酮的耐藥性很低，但其副作用較大及一線城市不易獲得的缺點限制了它們的應(yīng)用，在本院多作為補(bǔ)救治療措施。

細(xì)菌耐藥有較大的地區(qū)差異性，所以應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)氐哪退幥闆r選擇抗生素。有條件者推薦行藥敏試驗。

多項研究指出，提高療程至14 d能在一定程度上克服耐藥提高療效[3]。筆者研究顯示，14 d方案比7 d方案HP根除率高出約10%，但14 d與10 d差別不大。所以建議高耐藥地區(qū)應(yīng)摒棄7 d方案。

由于PPI對胃酸分泌的抑制能力受個體基因多態(tài)性的影響，所以應(yīng)該選擇受基因多態(tài)性影響小的PPI，如埃索美拉唑、雷貝拉唑，可提高根除率[8-9]。本研究顯示5種PPI中埃索美拉唑、雷貝拉唑的根除率較高，但無差異，可能受其他因素影響。

文獻(xiàn)提示高齡可能也是根除HP失敗的危險因素之一，原因可能是老年人對藥物的耐受性差、藥物相互作用多，或者老年人更容易對克拉霉素及左氧氟沙星耐藥[10]。本研究未發(fā)現(xiàn)年齡差異性。

不同的疾病在HP根除率上有一定的差異。通常有消化性潰瘍的患者較慢性胃炎患者容易根除[3]。原因可能是潰瘍患者所感染的HP菌株中CagA陽性的比例更高，而這種類型的HP對抗生素更加敏感[4]。本研究發(fā)現(xiàn)潰瘍患者比非潰瘍患者的根除率高5.4%，但無差異。

因本研究為回顧性分析，混雜因素較多，結(jié)果可能存在一定的偏差，但應(yīng)該能反映目前的臨床實際水平。綜上所述，目前臨床上HP的根除效果并不理想，盡量使用耐藥率低的抗生素及適當(dāng)延長療程可提高療效。

參 考 文 獻(xiàn)：

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