祝金龍，衛(wèi) 星，于 洋，秦僑西，張 坤，王 紅

非小細(xì)胞肺癌(non small cell lung cancer, NSCLC)占肺癌的75%～80%[1]，30%～40%亞裔人群非小細(xì)胞肺癌中存在表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)基因突變[2-4]?！吨袊砥谠l(fā)性肺癌診治專家共識(shí)》指出：EGFR基因敏感突變并且不存在耐藥基因的晚期NSCLC患者推薦使用表皮生長因子受體絡(luò)氨酸激酶抑制藥(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors ,EGFR-TKI)一線治療[5]。大部分患者在治療1～2年均產(chǎn)生耐藥[6-8]，其中60%的耐藥為T790M突變引起[9]。奧希替尼為三代不可逆的具有T790M突變選擇性的EGFR-TKI，用于T790M突變陽性EGFR-TKI耐藥的晚期非小細(xì)胞肺癌患者[10，11]。 本研究探討使用奧希替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床療效。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2015-01至2016-12來軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院就診為晚期NSCLC并使用奧希替尼的患者。(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診為晚期NSCLC，經(jīng)一線或多線治療(使用過一代EGFR-TKIs)進(jìn)展后使用奧希替尼；②ECOG體力狀況評(píng)分>2；③年齡18歲以上；④經(jīng)CT或MRI掃描有可測量病灶；⑤腦轉(zhuǎn)移經(jīng)治療或穩(wěn)定無癥狀者納入其中。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他腫瘤；②在使用奧希替尼前使用過其他針對(duì)T790M突變的靶向藥物。共搜集35例患者，男16例(45.7%)，女19例(54.3%)；年齡43～75歲，平均(58.1±8.2)歲。PS評(píng)分：1分31例(88.6%)，2分4例(11.4%)；病理類型：腺癌34例，腺鱗癌1例；腦轉(zhuǎn)移23例，無腦轉(zhuǎn)移12例。T790M突變狀況：陽性25例,陰性3例，未檢測7例。T790M陽性合并腦轉(zhuǎn)移共17例，無腦轉(zhuǎn)移患者8例。

1.2 治療方法 口服奧希替尼(AstraZeneca AB)80 mg，1/d，3周為一療程。6周后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，治療期間定期檢查患者肝腎功能、血常規(guī)、心電圖及CT，觀察評(píng)價(jià)不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解 (CR)、部分緩解 (PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)，計(jì)算客觀緩解率(ORR)，疾病控制率(DCR)，無進(jìn)展生存期(PFS)為首次用藥至疾病進(jìn)展的時(shí)間。T790M檢測采用數(shù)字PCR、AMARS、二代測序等方法。不良反應(yīng)采用WH0抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用卡方檢驗(yàn)，生存曲線繪制采用Kaplan-Meier法，檢驗(yàn)水準(zhǔn) α= 0.05。

1.5 結(jié)果 35例中，PR 16例(46%)，SD 12例(34%)，PD 7例(20%)，客觀緩解率46%，疾病控制率80%。T790M 突變陽性25例，其中使用組織行基因檢測13例，使用液體行基因檢測12例(包括血液11例，胸水1例)； T790M陰性3例；治療前未檢測7例。T790M陽性患者與未行基因檢測患者的療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)；T790M陽性腦轉(zhuǎn)移患者的療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)；液體活檢與組織檢測患者療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。

表1 T790M陽性患者與未行基因檢測患者的療效比較

表2 T790M陽性有無腦轉(zhuǎn)移患者的療效比較

表3 液體活檢與組織檢測患者的療效比較

本研究末次隨訪時(shí)間為2017-04，隨訪未超過6個(gè)月的患者4例，隨訪超過6個(gè)月的患者21例，其中反應(yīng)持續(xù)時(shí)間超過6個(gè)月者占66%。發(fā)生血小板降低1例，患者因持續(xù)血小板降低而停藥；皮疹10例(29%)，腹瀉7例(20%)，瘙癢6例(17%)，便秘4例(11%)，貧血3例(9%)，口腔潰瘍2例(6%)，肝功能損傷1例(3%)，中性粒細(xì)胞減少1例(3%)，心電圖Q-T時(shí)間延長1例(3%)；總不良反應(yīng)發(fā)生率66%(23/35)。

EGFR T790M突變占一代EGFR-TKI治療后耐藥的60%。AURA1臨床研究中，T790M陽性患者客觀緩解率為61%，疾病控制率為95%，PFS9.9個(gè)月；T790M陰性患者客觀緩解率為21%，疾病控制率為61%，PFS2.8個(gè)月。本研究中T790M陽性患者客觀緩解率為61%，疾病控制率為95%，與之相似；3例T790M陰性院外自行服用奧希替尼患者，其中一線EGFR-TKI耐藥后即刻使用的患者2例，療效均為PD，1例一線EGFR-TKI耐藥后經(jīng)2線含鉑兩藥化療再次耐藥后使用奧希替尼，療效評(píng)價(jià)SD。這些結(jié)果均不建議在T790M陰性患者中使用奧希替尼。PFS數(shù)據(jù)尚不完整，隨訪超過6個(gè)月的患者21例，其中PFS大于6個(gè)月的患者占66.6%(14/21)。同時(shí)，化療在T790M陽性患者中客觀緩解率為39%，PFS5.3月[12，13]。初步的數(shù)據(jù)表明奧希替尼在T790M陽性患者中療效可靠,優(yōu)于T790M陰性患者，優(yōu)于化療。

2 討 論

AURA1研究顯示，T790M陰性患者EGFR-TKI耐藥后立即使用奧希替尼的客觀緩解率只有11%，其可能原因?yàn)镋GFR-TKI的間歇效應(yīng)[14]。本研究中共有7例患者一線EGFR-TKI耐藥后不經(jīng)基因檢測直接服用奧希替尼，其客觀緩解率為14%，疾病控制率為57%，明顯劣于T790M陽性的患者，提示一線EGFR-TKI耐藥后需進(jìn)行T79OM檢測，不建議直接服用奧希替尼。分析奧希替尼在T790M陽性腦轉(zhuǎn)移患者中的療效，與無腦轉(zhuǎn)移的患者相比，差異無顯著性，說明奧希替尼在腦轉(zhuǎn)移患者中也有很好療效[15]。另一研究表明，奧希替尼一線用于EGFR敏感突變及T790M突變患者中的ORR達(dá)77%，PFS19.3個(gè)月，與一線一、二代EGFR-TKI耐藥后使用奧希替尼的總PFS一致[16]。目前，液體活檢評(píng)估EGFR基因突變狀態(tài)已成為選擇EGFR-TKI治療的補(bǔ)充手段。本研究中，液體活檢與組織活檢結(jié)果對(duì)比，臨床療效無差異，與Oxnard等[17]的研究結(jié)果一致。

綜上所述，奧希替尼治療T790M陽性EGFR-TKI耐藥的晚期NSCLC患者臨床效果顯著，治療效果優(yōu)于T790M陰性患者，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者也有良好效果，液體活檢可作為不能行組織基因檢測患者的補(bǔ)充手段。

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