方超華何志勇章軍輝狄正林曲鐵兵

1 病例介紹

患者，男，76歲，于2016年1月2日因主訴“摔傷致左髖疼痛伴活動受限1天”就診，行X線檢查（圖1），診斷為左側股骨頸骨折（GardenⅠ型），收入院治療。入院當天即開始每日1次皮下注射低分子肝素3200ⅠU進行抗凝治療，查血常規(guī)示，血小板計數(shù)113×109/L（參考值范圍125~350×109/L），血小板壓積0.1%（參考值范圍0.11%~0.28%），血紅蛋白106 g/L（參考值范圍130~175 g/L），擬行半髖關節(jié)置換手術。術前甲狀腺功能檢查示，促甲狀腺激素13.66μⅠU/ml（參考值范圍0.35~5.50 μⅠU/ml），三碘甲狀腺原氨酸0.86 nmol/L（參考值范圍0.92~2.79 nmol/L），血清游離三碘甲狀腺原氨酸3.21 pmol/L（參考值范圍3.5~6.5 pmol/L），診斷為甲狀腺功能減退，暫停手術，予甲狀腺素片12.5μg每日1次口服治療。2016年1月18日轉入內(nèi)分泌科繼續(xù)治療，復查血常規(guī)示，血小板計數(shù)119×109/L，血小板壓積0.12%，逐步增加甲狀腺素片劑量。2016年1月25日復查甲狀腺功能示，甲狀腺功能恢復正常，擬于近期手術。2016年1月29日術前復查血常規(guī)示，血小板計數(shù)47×109/L，血小板壓積0.04%，血紅蛋白100 g/L，患者未訴任何不適，急查凝血功能未見異常，血小板抗體化驗示，血小板特異性抗體（HPAb）陽性、白細胞特異性抗體（HLAb）陽性，請血液科會診，行腹部B型超聲檢查排除脾功能亢進，初步診斷為肝素誘導血小板減少癥（heparin-induced thrombocytopenia,HⅠT），行雙下肢靜脈超聲檢查未發(fā)現(xiàn)血栓形成，停止皮下注射低分子肝素，補充紅細胞懸液5 U及新鮮冰凍血漿500 ml。密切監(jiān)測血常規(guī)示，血小板計數(shù)持續(xù)降低，最低值至30×109/L，血小板壓積維持在0.04%，但凝血功能均未見明顯異常，無自發(fā)性出血，血紅蛋白穩(wěn)定在97~102 g/L。為進一步治療，于2016年2月6日轉入血液科，行骨髓穿刺涂片排除血液系統(tǒng)疾病，繼續(xù)密切監(jiān)測。2016年2月13日復查血常規(guī)示，血小板計數(shù)92×109/L，血小板壓積0.1%，血紅蛋白103 g/L，凝血功能及甲狀腺功能均未見異常。患者于2016年2月16日在腰麻下行人工股骨頭置換術（圖2），術中出血100 ml，輸異體紅細胞懸液400 ml，術后復查血常規(guī)示，血小板計數(shù)84×109/L，血小板壓積0.07%，血紅蛋白108 g/L。術后第1天復查血常規(guī)示，血小板計數(shù)87×109/L，血小板壓積0.08%，血紅蛋白93 g/L，開始予利伐沙班10 mg每日1次口服進行抗凝治療，術后第2天復查血常規(guī)示，血小板計數(shù)70×109/L，血小板壓積0.07%，血紅蛋白84 g/L，患者生命體征平穩(wěn)，未訴明顯不適，左髖傷口無紅腫、滲出，功能恢復好，予出院。住院期間血小板計數(shù)及血紅蛋白變化趨勢見圖3。

圖1 左側股骨頸骨折（GardenⅠ型）

圖2 左側半髖關節(jié)置換術后

2 討論

低分子肝素被廣泛用于預防髖部周圍骨科手術的圍術期下肢深靜脈血栓形成[1,2]。因為其可根據(jù)體重調整劑量，且嚴重出血并發(fā)癥較少而被認為安全性較高，指南亦建議患者一般無須進行常規(guī)血液學監(jiān)測。但低分子肝素屬于肝素類藥物，其仍可引起HⅠT。

HⅠT早在1958年即首次被報道，是一種由肝素誘導、免疫介導的以血小板減少和血栓形成為主要特征的藥物不良反應。據(jù)統(tǒng)計，術后應用低分子肝素抗凝發(fā)生此并發(fā)癥的風險為0.1%~1.0%，髖膝關節(jié)置換術后發(fā)生此并發(fā)癥的風險為0.37%[3,4]。正常生理狀態(tài)下，血液中的血小板因子4（platelet factor 4,PF4）與血小板或血管內(nèi)皮細胞表面的內(nèi)源性糖胺聚糖結合，但創(chuàng)傷或手術刺激引起血小板被激活并釋放血小板顆粒內(nèi)含物，使血液中PF4濃度升高。肝素進入血液后通過異性電荷的相互作用而與PF4形成有抗原性的多分子復合物。復合物的形成使分子的結構發(fā)生改變，而被B細胞視作外源分子，產(chǎn)生復合物特異性免疫球蛋白，后者通過抗體Fab片段特異性地與PF4／肝素復合物結合，進而形成由抗體／PF4／肝素所組成的超級抗原性復合物。抗體-肝素-PF4復合物通過抗體上的Fc片段與血小板表面的FcγRⅡa受體結合，從而導致血小板激活、聚集，過早地從血液循環(huán)中被清除，導致血小板減少[5,6]。

圖3 血小板及血紅蛋白變化趨勢

HⅠT的診斷為臨床病理性診斷，臨床可使用“4Ts”評分系統(tǒng)進行診斷，包括血小板減少、血小板計數(shù)降低時間、血栓形成或其他并發(fā)癥及其他可能引起血小板減少的原因，根據(jù)評分可分為低風險者、中度風險者及高度風險者[7]。其中，血小板減少需滿足幅度≥50%或計數(shù)＜150×109/L，血小板計數(shù)降低常發(fā)生在使用肝素類藥物后5~10 d。血栓形成是因為當血小板被激活后，其釋放促凝物質，引發(fā)高凝狀態(tài)，發(fā)生血栓形成的風險可提高30倍，包括動脈及靜脈，外科手術患者中最高發(fā)下肢深靜脈血栓形成[8]。病理診斷借助于實驗室檢查，包括免疫學檢測和功能學檢測，免疫學檢測主要應用酶聯(lián)免疫吸附法直接檢測血中HⅠT相關抗體，診斷HⅠT敏感性接近100%，陰性檢測結果為基本可排除HⅠT，而陽性結果并不能肯定患者存在HⅠT。功能學檢測包括14C-血清素釋放試驗（14C-sero-tonin release assay,SRA）和肝素誘導的血小板聚集試驗（heparin induced platelet activation test,HⅠPA）。SRA和HⅠPA均具有較高的特異性和敏感性，是診斷HⅠT的金標準，但由于其檢測周期長、缺乏標準化技術，且SRA需要使用放射性元素，限制了其在臨床中的廣泛開展[9]。對于HⅠT的治療，最重要的是停止肝素使用，血小板計數(shù)降低經(jīng)常是一過性的，在停止與肝素接觸后可在數(shù)天或數(shù)周內(nèi)恢復正常，因此停止肝素后需要密切監(jiān)測血小板計數(shù)以及預防動靜脈血栓形成。高度可疑或證實為HⅠT但無活動性出血的患者，應避免預防性輸注血小板，其原因在于抗HⅠT抗體和PF4、肝素在停止肝素治療后數(shù)小時內(nèi)仍存在于血液循環(huán)中，此時輸注血小板可能會加重血栓形成，只有在嚴重出血或具有高出血風險時才考慮輸注血小板。替代藥物應當能夠迅速起效并在凝血因子級聯(lián)反應中的凝血酶或Xa因子以上水平中斷凝血過程。目前可用于HⅠT替代治療的抗凝藥物包括直接凝血酶抑制劑，如比伐盧定、阿加曲班和Xa因子抑制劑（達那肝素、利伐沙班）。

本例4Ts評分分別為血小板減少（2分），血小板計數(shù)降低時間（1分），血栓形成或其他并發(fā)癥（0分）及其他可能引起血小板減少的原因（2分），總分為5分，屬于中度風險者，實驗室檢查是血小板抗體陽性，停止肝素暴露后2周血小板恢復。雖然缺少HⅠT診斷的金標準，根據(jù)其臨床表現(xiàn)與實驗室檢查可診斷為HⅠT。目前最新版的中國骨科大手術靜脈血栓栓塞癥預防指南相比于09年的舊版本在附錄中新增了對HⅠT的介紹，顯示了我國骨科界對這一疾病的認識，但并未提及其治療，說明目前對于骨科患者應用低分子肝素抗凝出現(xiàn)這一并發(fā)癥時如何治療并未達成一致。隨著骨科患者該并發(fā)癥報道的增多，必有助于國內(nèi)骨科醫(yī)師對其進一步認識和理解。

[1]中華醫(yī)學會骨科學分會.中國骨科大手術靜脈血栓栓塞癥預防指南.中華骨科雜志,2016,36(2):65-71.

[2]Falck-Ytter Y,Francis CW,Johanson NA,et al.Prevention of VTE in orthopedic surgery patients:Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis,9th ed:American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines.Chest,2012,141(2 Suppl):e278S-e325S.

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[9]Watson H,Davidson S,Keeling D,et al.Guidelines on the diagnosis and management of heparin-induced thrombocytopenia:second edition.Br J Haematol,2012,159(5):528-540.