張艷利，王天紅，谷有全，郭順林，雷軍強(qiáng)*，南江，王少彧，翟亞楠，王帥文

1.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院放射科，甘肅蘭州 730000；2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，甘肅蘭州 730000；3.西門子醫(yī)療系統(tǒng)有限公司磁共振事業(yè)部，上海 200000；

一氧化碳（carbon monoxide，CO）中毒后最易損傷腦組織，且灰質(zhì)和白質(zhì)均可受累。中毒者可有急性期、遲發(fā)性腦?。╠elayed neuropsychiatric sequelae，DNS）期和慢性期3種不同的臨床時(shí)期，在不同臨床時(shí)期，腦組織受損的主要病理變化特點(diǎn)及 MRI表現(xiàn)各不相同[1]，而傳統(tǒng)MRI無法對(duì)其做出定量評(píng)價(jià)。擴(kuò)散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）是近年來逐漸應(yīng)用的一種新的擴(kuò)散成像技術(shù)，可以同時(shí)量化組織微結(jié)構(gòu)復(fù)雜程度、鑒別細(xì)胞毒性和血管源性水腫及定量白質(zhì)脫髓鞘程度[2]。因此，本研究應(yīng)用DKI定量評(píng)估CO中毒患者不同臨床時(shí)期腦損傷的特點(diǎn)及程度，探討DKI對(duì)CO中毒不同臨床時(shí)期腦損傷評(píng)估的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集蘭州大學(xué)第一醫(yī)院2015年10月－2017年4月臨床確診的CO中毒患者58例，男37例，女21例；年齡20~77歲，平均（48.5±8.9）歲。其中急性期26例，DNS期組17例，慢性期15例。急性期納入標(biāo)準(zhǔn)：①依據(jù)國家診斷標(biāo)準(zhǔn)（GB87-88）診斷為急性CO中毒[3]；②急性中毒后7 d內(nèi)的患者。DNS期組納入標(biāo)準(zhǔn)：①既往有CO中毒史，經(jīng)過2~60 d“假愈期”后，出現(xiàn)一系列神經(jīng)精神后發(fā)癥狀[3]；②DNS發(fā)生后7 d內(nèi)。慢性期納入標(biāo)準(zhǔn)：①因CO中毒造成神經(jīng)功能損害達(dá)6個(gè)月以上；②病程中無DNS發(fā)生。以上3組采用共同排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有腦炎、腦外傷、腫瘤、腦血管病、代謝性腦病、癲癇、精神疾病等病史；②非CO的其他氣體中毒患者；③嬰幼兒。同時(shí)選取21名健康志愿者作為對(duì)照組，其中男12名，女9名；年齡24~73歲，平均（45.2±11.3）歲。本研究經(jīng)蘭州大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件編號(hào)：LDYYLL2018-114），并取得所有納入患者及志愿者知情同意，對(duì)其行MRI平掃、擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）及DKI掃描。

1.2 儀器與方法 采用 Siemens Magnetom Skyra 3.0T超導(dǎo)型MR掃描儀，標(biāo)準(zhǔn)32通道顱腦專用線圈。頭顱常規(guī)MRI檢查包括T1WI、T2WI、T2WI-tirm、DWI，掃描參數(shù)：T1WI：TR 1670 ms，TE 11 ms，矩陣 320×182，視野（FOV）151 mm×230 mm；T2WI：TR 4600 ms，TE 106 ms，矩陣 320×320，F(xiàn)OV 230 mm×230 mm；T2WI-tirm：TR 8000 ms，TE 92 ms，矩陣 256×168，F(xiàn)OV 175 mm×230 mm；DWI：TR 4500 ms，TE 102 ms，矩陣 192×192，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm。以上序列層厚5.0 mm，層間距6.5 mm。DKI采用自旋回波-平面回波（SE-EPI）序列進(jìn)行掃描，掃描參數(shù)：TR 6000 ms，TE 96 ms，F(xiàn)OV 122 mm×122 mm，矩陣1440×1440，層厚2.3 mm，層間距3.0 mm，激勵(lì)次數(shù)1，在30個(gè)方向施加擴(kuò)散敏感梯度，b值取0、1000、2000 s/mm2。

1.3 圖像處理 通過 Functool軟件對(duì) DWI圖像及DKI原始圖像進(jìn)行分析處理，獲得表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）圖、各向異性分?jǐn)?shù)（FA）圖、平均擴(kuò)散系數(shù)（mean diffusivity，MD）圖、平均擴(kuò)散峰度（mean kurtosis，MK）圖。參考MRI平掃圖像，由2名神經(jīng)影像診斷主治醫(yī)師選取感興趣區(qū)域（ROI）；通過結(jié)合前期研究結(jié)果[4-5]，最終選取蒼白球、半卵圓中心、胼胝體作為本研究的測(cè)量部位，不同ROI均取其能顯示的最大層面，每個(gè)ROI測(cè)量3次取平均值。3個(gè)部位ROI平均體素分布為90、400、100 mm3。所有ROI放置位置、體素大小盡可能保持一致。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 SPSS 22.0軟件。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)評(píng)價(jià)計(jì)量資料是否符合正態(tài)分布，正態(tài)分布的資料以±s表示。采用單因素方差分析比較組間不同部位ADC值及DKI參數(shù)值的差異，組內(nèi)兩兩比較采用LSD法。分別對(duì)不同ROI的MK值、MD值及FA值與ADC值行Pearson相關(guān)分析，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同 ROI參數(shù)值的變化 組間 DKI參數(shù)值比較見表 1；3例CO中毒不同臨床時(shí)期患者 MRI顯示，CO中毒急性期患者主要表現(xiàn)為雙側(cè)蒼白球區(qū)對(duì)稱性病灶，DWI示擴(kuò)散明顯受限，MK圖顯示病灶呈高信號(hào)，F(xiàn)A圖示病灶區(qū)信號(hào)變化不明顯；CO中毒遲發(fā)腦病期患者DWI圖示雙側(cè)半卵圓中心病灶，擴(kuò)散受限，MK圖呈高信號(hào)，F(xiàn)A圖示病灶區(qū)白質(zhì)纖維束較稀疏、信號(hào)有所減低；慢性期患者ADC圖示雙側(cè)半卵圓中心病灶，擴(kuò)散不受限，MK圖呈低信號(hào)，F(xiàn)A圖示病灶區(qū)白質(zhì)纖維明顯稀疏，信號(hào)明顯減低（圖1）。

表1 不同CO中毒期患者在大腦不同感興趣區(qū)ADC、MK、MD、FA值變化（±s）

表1 不同CO中毒期患者在大腦不同感興趣區(qū)ADC、MK、MD、FA值變化（±s）

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05；與急性期比較，#P<0.05；與DNS期比較，&P<0.05。ADC：表觀擴(kuò)散系數(shù)；MD：平均擴(kuò)散系數(shù)；MK：平均擴(kuò)散峰度；FA：各向異性分?jǐn)?shù)

蒼白球半卵圓中心分組對(duì)照組急性期DNS期慢性期例數(shù)21 26 17 15 ADC值(×10-3 mm2/s)0.96±0.05 0.75±0.09*0.84±0.06#1.49±0.05*#&MD(×10-3 mm2/s)0.98±0.12 0.74±0.11*0.85±0.07#1.48±0.07*#&FA 0.26±0.03 0.24±0.06 0.23±0.03 0.19±0.04*#&MK 1.06±0.06 1.51±0.15*1.07±0.11*#0.15±0.11*#&ADC值(×10-3 mm2/s)0.87±0.03 0.88±0.01 0.66±0.11*#&0.90±0.05*#&MD(×10-3 mm2/s)0.88±0.06 0.86±0.05 0.67±0.09*#0.89±0.09*#&FA 0.42±0.03 0.39±0.04 0.25±0.03*#0.22±0.03*#&MK 1.12±0.06 1.22±0.06*1.59±0.08*#0.80±0.09*#&F值P值11.53<0.05 12.32<0.05 7.37<0.05 16.38<0.05 36.08<0.05 35.42<0.05 13.27<0.05 30.28<0.05分組對(duì)照組急性期DNS期慢性期例數(shù)21 26 17 15 ADC值（×10-3 mm2/s）1.14±0.05 0.87±0.10 0.78±0.03*#1.02±0.07*#&胼胝體MD（×10-3 mm2/s）1.13±0.08 0.88±0.08 0.80±0.05*#1.01±0.10*#&FA 0.90±0.03 0.74±0.05*0.43±0.04*0.42±0.03 MK 1.38±0.08 1.75±0.13*2.12±0.19*#0.94±0.05*#&F值P值38.58<0.05 40.21<0.05 52.92<0.05 27.59<0.05

圖1 3例不同臨床時(shí)期患者的DWI圖（a）、ADC圖（b）、MK圖（c）、MD圖（d）及FA圖（e）。A.女，55歲，急性CO中毒4 h；B.女，74歲，CO中毒后26 d因出現(xiàn)遲發(fā)腦病入院；C.男，52歲，CO中毒后7個(gè)月復(fù)查

2.2 蒼白球區(qū)參數(shù)值的變化 與對(duì)照組比較，蒼白球區(qū)的MK值在急性期最大（P<0.05），DNS期及慢性期時(shí)逐漸減低，慢性期低于對(duì)照組（P<0.05）；相反，MD值在急性期最小，DNS期及慢性期逐漸升高，慢性期高于對(duì)照組（P<0.05）；在不同臨床時(shí)期，與對(duì)照組比較，蒼白球區(qū)FA值均較低，且在慢性期最低（P<0.05）。蒼白球區(qū)急性期、慢性期MK、MD值與DNS期比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.3 半卵圓中心和胼胝體區(qū)參數(shù)值的變化 與對(duì)照組比較，半卵圓中心和胼胝體區(qū)MK值在急性期和DNS期較高，慢性期較低，且均在DNS期增高最明顯（P<0.05）；相反，MD值在急性期及DNS期較低，且DNS期最低（P<0.05）；兩者的FA值在3個(gè)時(shí)期均進(jìn)行性減低，并低于對(duì)照組（P<0.05）。半卵圓中心、胼胝體區(qū)急性期、慢性期MK、MD值與DNS期比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而 FA值與 DNS期比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.4 ADC值與DKI參數(shù)值的相關(guān)性 在蒼白球、半卵圓中心及胼胝體，各期MD值與ADC值均呈明顯正相關(guān)（P<0.01）；MK值與ADC值在急性期蒼白球區(qū)、DNS期半卵圓中心及胼胝體區(qū)、慢性期蒼白球及半卵圓中心區(qū)呈負(fù)相關(guān)（P<0.01）。而FA值與ADC值的相關(guān)性較弱，兩者在DNS期的半卵圓中心、胼胝體呈正相關(guān)（P<0.01），而在慢性期的半卵圓中心呈負(fù)相關(guān)（P<0.01），見表2。

表2 不同CO中毒患者各部位ADC值與DKI參數(shù)值的相關(guān)性（r值）

3 討論

3.1 DKI的優(yōu)勢(shì)及主要參數(shù) DKI是傳統(tǒng)擴(kuò)散成像的衍生序列，其主要優(yōu)勢(shì)在于可以真實(shí)地反映水分子擴(kuò)散受限程度；并具有更多新的參數(shù)值，如MK、AK、RK，可以對(duì)組織微細(xì)結(jié)構(gòu)改變進(jìn)行定量評(píng)價(jià)[6-9]。

MK、MD及FA值是DKI序列最主要的3個(gè)參數(shù)，MK可以反映組織微結(jié)構(gòu)復(fù)雜程度。ROI內(nèi)組織結(jié)構(gòu)越復(fù)雜，MK值越大，是反映早期神經(jīng)系統(tǒng)病變微觀改變和破壞的高度敏感指標(biāo)[6]。MD值與水分子擴(kuò)散的受限程度成反比，擴(kuò)散越受限，MD值越小。DKI中的FA值相當(dāng)于DTI中的FA值，其取值范圍為0~1，0代表最大各向同性的擴(kuò)散，1代表最大各向異性的擴(kuò)散，腦白質(zhì)區(qū)FA值趨于1，當(dāng)發(fā)生髓鞘破壞時(shí)，F(xiàn)A值隨之減小。而DKI對(duì)FA、MD的計(jì)算方法較DWI、DTI更復(fù)雜[10-11]。

3.2 ROI的DKI參數(shù)值變化特點(diǎn)

3.2.1 不同時(shí)期MK值、MD值、FA值的變化特點(diǎn)在中毒急性期，蒼白球區(qū)最先出現(xiàn)MD值減低，印證了蒼白球是急性CO中毒最易受損部位的結(jié)論[1]。而在DNS期測(cè)量蒼白球區(qū)、急性期測(cè)量半卵圓中心及胼胝體區(qū)參數(shù)值時(shí)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)MK值開始出現(xiàn)明顯變化時(shí)，MD值的變化并不明顯，表明MK值對(duì)此時(shí)腦損傷的評(píng)估比MD值更加敏感。另外，本研究發(fā)現(xiàn)在不同臨床時(shí)期，各ROI的FA值均呈進(jìn)行性減低，其中半卵圓中心減低更明顯，表明中毒引起的脫髓鞘是進(jìn)行性的，同時(shí)，半卵圓中心的白質(zhì)損傷是DNS期及慢性期的主要表現(xiàn)。

3.2.2 蒼白球區(qū)MK值、MD值、FA值的變化特點(diǎn)蒼白球區(qū)MK值在急性期升高，DNS期逐漸降低，但高于正常值，慢性期 MK值繼續(xù)減低并小于正常值，其原因可能是急性期織缺氧，腦內(nèi)酸性代謝產(chǎn)物蓄積，組織微環(huán)境成分程度較前增高，非高斯分布水分子擴(kuò)散受限程度較前顯著而導(dǎo)致MK值升高；DNS期時(shí)，酸性代謝產(chǎn)物產(chǎn)生趨于平衡，而血管源性水腫逐漸明顯，在兩者共同作用下，非高斯分布水分子擴(kuò)散受限程度總體較急性期降低，因而MK值降低但仍然高于正常值；慢性期蒼白球區(qū)神經(jīng)元由于長期缺氧缺血而發(fā)生明顯液化壞死，組織內(nèi)成分單一，MK值明顯減低并小于對(duì)照組。

與MK值相反，蒼白球區(qū)MD值在急性期明顯減低，表明在缺氧環(huán)境下，由于腦內(nèi) ATP迅速耗盡而導(dǎo)致鈉、鉀離子通道運(yùn)轉(zhuǎn)受阻，鈉、鉀離子蓄積于細(xì)胞內(nèi)并誘發(fā)腦細(xì)胞毒性水腫；在DNS期，由于細(xì)胞外水分子增加及血管源性水腫加重，蒼白球區(qū)出現(xiàn)再灌注而導(dǎo)致MD值升高；慢性期時(shí)，蒼白球多灶性壞死導(dǎo)致組織液化、細(xì)胞體積減小、細(xì)胞外間隙增大、細(xì)胞外水分子擴(kuò)散增大而致MD值升高，此時(shí)蒼白球區(qū)由原來的細(xì)胞毒性水腫轉(zhuǎn)向血管源性水腫。而蒼白球區(qū)FA值在急性期、DNS期無明顯減低，其原因可能是蒼白球的主要成分為灰質(zhì)核團(tuán)，灰質(zhì)為各向同性，F(xiàn)A值不是灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的敏感指標(biāo)，直至慢性期組織完全壞死囊變后，F(xiàn)A值才出現(xiàn)明顯減低。

3.2.3 半卵圓中心、胼胝體區(qū)MK值、MD值、FA值的變化特點(diǎn) 急性期至DNS期半卵圓中心、胼胝體區(qū)MK值呈進(jìn)行性升高，其原因可能是白質(zhì)區(qū)神經(jīng)纖維的進(jìn)行性脫髓鞘，其產(chǎn)物髓磷脂堿蛋白進(jìn)行性增多所致；慢性期時(shí)，神經(jīng)纖維液化壞死，組織成分減少而出現(xiàn)MK值減低。與蒼白球不同，半卵圓中心、胼胝體區(qū)MD值在DNS期時(shí)才出現(xiàn)明顯減低，表明此時(shí)細(xì)胞毒性水腫最嚴(yán)重，到慢性期時(shí) MD值出現(xiàn)升高，表明發(fā)生了血管源性水腫。既往研究結(jié)果顯示，CO中毒患者白質(zhì)區(qū) ADC值在早期處于正常水平，中毒23 d后開始進(jìn)行性下降，直到38 d后開始緩慢升高[12]，與本研究結(jié)果類似。Chen等[13]采用DWI觀察急性期（2周內(nèi)）、慢性期（>1年）的CO中毒患者和DNS期（2周至6個(gè)月）患者蒼白球及胼胝體體部的ADC值變化情況，結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，3組患者在ROI的ADC值均有升高，其中蒼白球區(qū)慢性期升高最明顯，而在外周白質(zhì)，DNS期患者ADC值升高最明顯，其結(jié)果與本研究結(jié)果不同。另外，本研究發(fā)現(xiàn)在急性期，當(dāng)半卵圓中心及胼胝體區(qū) MK值出現(xiàn)明顯升高時(shí)，其 MD值并未出現(xiàn)明顯減低，提示在急性期細(xì)胞毒性水腫發(fā)生之前，組織微結(jié)構(gòu)成分已經(jīng)開始變得復(fù)雜，但尚不足以造成水分子的運(yùn)動(dòng)障礙。

既往研究采用DTI的FA值評(píng)估CO中毒后亞急性期預(yù)后不同患者半卵圓中心白質(zhì)損害情況，結(jié)果表明，長期慢性癥狀組（中毒后出現(xiàn)癥狀6周左右）及DNS期的平均FA值明顯低于健康對(duì)照組和短期急性癥狀組（中毒后2周），而對(duì)照組和短期急性癥狀組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[14-15]。這與本研究結(jié)果一致，但不同的是，本研究納入的慢性期患者為中毒6個(gè)月以上的患者。另外，半卵圓中心FA值的減低較胼胝體區(qū)慢性期 FA值減低更明顯，表明在進(jìn)行性脫髓鞘過程中，半卵圓中心的損傷更嚴(yán)重。

3.2.4 DKI參數(shù)值與ADC值的相關(guān)性 由于本研究的對(duì)象為急性CO中毒患者，所得結(jié)果無法取得病理驗(yàn)證，因此將 DKI參數(shù)值與經(jīng)典擴(kuò)散序列 DWI的ACD值做相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，在不同的ROI及中毒后的不同臨床時(shí)期，MD值與ADC值均呈高度正相關(guān)性；而MK值與ADC值呈負(fù)相關(guān)趨勢(shì)，提示組織內(nèi)成分復(fù)雜程度越高，水分子自由運(yùn)動(dòng)能力越差。另外，F(xiàn)A值與ADC值在蒼白球區(qū)表現(xiàn)為不相關(guān)，可能原因?yàn)镕A值的變化反映脫髓鞘的程度，ADC值的改變則是細(xì)胞毒性水腫的量化指標(biāo)，而作為灰質(zhì)核團(tuán)的蒼白球區(qū)的主要病理變化是神經(jīng)元細(xì)胞水腫。在DNS期的半卵圓中心和胼胝體區(qū)，F(xiàn)A值與ADC值呈顯著正相關(guān)，表明在這一時(shí)期，以上2個(gè)部位的神經(jīng)元細(xì)胞毒性水腫與神經(jīng)纖維的脫髓鞘是同時(shí)發(fā)生的。

總之，CO中毒急性期主要造成蒼白球區(qū)損傷，表現(xiàn)為受損區(qū)組織成分混雜、細(xì)胞毒性水腫，引起 MK值升高，MD值減低；在DNS期，半卵圓中心及胼胝體受損明顯，同時(shí)引起MK、MD及FA值的變化，其中MK值變化最敏感；在慢性期，蒼白球區(qū)、半卵圓中心發(fā)生血管源性水腫、組織成分單一，白質(zhì)纖維明顯破壞，F(xiàn)A值出現(xiàn)明顯減低。本研究的不足之處在于：①研究內(nèi)容并非同一患者不同臨床時(shí)期的動(dòng)態(tài)評(píng)估；②未將DKI參數(shù)值與患者神經(jīng)功能缺損程度進(jìn)行相關(guān)性分析。這部分內(nèi)容將在后續(xù)研究中進(jìn)一步探討。

[1] Beppu T. The role of MR imaging in assessment of brain damage from carbon monoxide poisoning: a review of the literature. Am J Neuroradiol, 2014, 35(4): 625-631.

[2] Lazar M, Jensen JH, Xuan L, et al. Estimation of the orientation distribution function from diffusional kurtosis imaging. Magn Reson Med, 2008, 60(4): 774-781.

[3] 陸再英, 鐘南山. 內(nèi)科學(xué). 第 7版. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2008: 936-937.

[4] 張艷利, 王天紅, 田小雪, 等. 基于體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)成像定量評(píng)估 CO中毒急性期腦損傷程度的初步研究. 中國醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志, 2017, 25(3): 185-189.

[5] 田小雪, 郭順林, 張艷利, 等. 磁共振彌散峰度成像對(duì)急性一氧化碳中毒腦損害評(píng)估的初步研究. 磁共振成像,2017, 8(6): 424-430.

[6] Lu H, Jensen JH, Ramani A, et al. Three-dimensional characterization of non-gaussian water diffusion in humans using diffusion kurtosis imaging. NMR Biomed, 2006, 19(2): 236-247.

[7] Blockx I, De Groof G, Verhoye M, et al. Microstructural changes observed with DKI in a transgenic Huntington rat model: evidence for abnormal neurodevelopment.Neuroimage, 2012, 59(2): 957-967.

[8] Lazar M, Miles LM, Babb JS, et al. Axonal deficits in young adults with high functioning autism and their impact on processing speed. Neuroimage Clin, 2014, 4(C): 417-425.

[9] Zhuo J, Xu S, Proctor JL, et al. Diffusion kurtosis as an in vivo imaging marker for reactive astrogliosis in traumatic brain injury. Neuroimage, 2012, 59(1): 467-477.

[10] Hori M, Fukunaga I, Masutani Y, et al. New diffusion metrics for spondylotic myelopathy at an early clinical stage. Eur Radiol, 2012, 22(8): 1797-1802.

[11] Veraart J, Poot DH, Van Hecke W, et al. More accurate estimation of diffusion tensor parameters using diffusion kurtosis imaging. Magn Reson Med, 2011, 65(1): 138-145.

[12] Kim JH, Chang KH, Song IC, et al. Delayed encephalopathy of acute carbon monoxide intoxication: diffusivity of cerebral white matter lesions. Am J Neuroradiol, 2003, 24(8): 1592-1597.

[13] Chen NC, Huang CW, Lui CC, et al. Diffusion-weighted imaging improves prediction in cognitive outcome and clinical phases in patients with carbon monoxide intoxication. Neuroradiology, 2013, 55(1): 107-115.

[14] Fujiwara S, Beppu T, Nishimoto H, et al. Detecting damaged regions of cerebral white matter in the subacute phase after carbon monoxide poisoning using voxel-based analysis with diffusion tensor imaging. Neuroradiology, 2012, 54(7): 681-689.

[15] Beppu T, Nishimoto H, Ishigaki D, et al. Assessment of damage to cerebral white matter fiber in the subacute phase after carbon monoxide poisoning using fractional anisotropy in diffusion tensor imaging. Neuroradiology, 2010, 52(8): 735-743.