程小菁2

精神分裂癥是一種嚴重影響人類心身健康的疾病，它與神經(jīng)內(nèi)分泌的關(guān)系非常密切。有研究顯示，在首發(fā)未用藥的精神分裂癥患者中，與正常人群相比，即存在相對較高比例的甲狀腺功能異常，大多以T4即甲狀腺素升高為主[1,2]。也有研究指出，達到癥狀緩解的精神分裂癥患者和未緩解者相比，在基線時存在較高的T3即三碘甲狀腺原氨酸水平[3]。

目前，藥物仍是治療精神分裂癥的主要手段，第二代抗精神病藥物中，喹硫平以其對多巴胺受體解離速度快、錐體外系反應輕微而在臨床上得到了廣泛的應用，它對代謝及泌乳素的影響也已進行了深入的研究，證實這方面的影響相對較小。但抗精神病藥物包括喹硫平對患者甲狀腺功能影響的研究卻比較少，而且多是一些回顧性研究及個案報告[4,5]。喹硫平的說明書上明確指出，在用藥初期，會出現(xiàn)輕微的甲狀腺激素水平的下降。眾所周知，女性特別是中年女性患者是罹患甲狀腺疾病的高危人群，其中以橋本氏甲狀腺炎最為常見。那么，喹硫平在治療女性精神分裂癥患者時，甲狀腺功能會發(fā)生什么樣的變化呢？基于此，本研究設計了此項前瞻性研究，旨在觀察喹硫平治療女性精神分裂癥患者時，甲狀腺各項激素的變化。

1 對象與方法

1.1對象 選取2016年7月1日～2017年6月31日在山東省精神衛(wèi)生中心住院的女性精神分裂癥患者。納入標準：(1)年齡18～70歲；(2)符合國際疾病分類第10版(ICD-10)精神分裂癥的診斷標準；(3)既往12個月內(nèi)未服用過任何抗精神病藥物、心境穩(wěn)定劑；(4)無甲狀腺及其他內(nèi)分泌疾病史；(5)無嚴重應激及重大生活事件。排除標準：(1)入院時進行甲狀腺功能五項檢測[促甲狀腺素(TSH)、總?cè)饧谞钕僭彼?TT3)、總甲狀腺素(TT4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)]發(fā)現(xiàn)任何一項有異常者；(2)有嚴重軀體疾病者；(3)有嚴重自殺、自傷及沖動行為者；(4)既往應用喹硫平治療無效者；(5)既往12個月內(nèi)行MECT治療及經(jīng)顱磁刺激者?；€時共納入符合入組條件的患者90例，脫落8例，2例因出現(xiàn)體位性低血壓而終止喹硫平治療，6例患者因效果欠佳而更改治療方案，共82例患者完成隨訪，年齡16～67歲，平均(36.5±12.9)歲，喹硫平劑量400～700 mg，平均(462±127) mg。本研究獲得了山東省精神衛(wèi)生中心倫理委員會的批準，所有研究對象均簽署了知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 用藥方法 使用喹硫平單藥治療，從100 mg/d開始，兩周內(nèi)逐漸增加到治療劑量400～750 mg/d，觀察8周時間。不允許合并其他抗精神病藥物、抗抑郁劑及情感穩(wěn)定劑。如出現(xiàn)錐體外系反應，可使用苯海索；如有失眠、焦慮等癥狀，可短期使用苯二氮類及非苯二氮類藥物如勞拉西泮、阿普唑侖、佐匹克隆等，連續(xù)不超過14 d。

1.2.2 樣本采集及檢測 患者于基線時及治療后第8周末采集靜脈血5 ml，采血時間為清晨6：00，抽血前禁食8 h，避免劇烈運動。離心后取血清在-20℃溫度下保存，采用化學發(fā)光免疫分析法進行測定甲狀腺功能五項，指標包括TT3、TT4、TSH、FT3、FT4。

2 結(jié)果

2.1 治療前后甲狀腺功能各項指標比較 女性精神分裂癥患者治療8周后，TT3、TT4、FT3、FT4均較治療前下降(P<0.05)；FSH較治療前上升(P<0.05)。見表1。完成隨訪的82例患者中，TT3下降者64例，上升者17例，1例患者前后無變化；TT4下降者69例，上升者13例；FT3下降者69例，上升者13例；FT4下降者68例，上升者13例，1例患者前后無變化。

2.2 治療前后甲狀腺功能各項指標的變化與基線各項指標的相關(guān)性 相關(guān)性分析顯示，基線時TT3、TT4、FT3、FT4各項指標均與治療前后TT3、TT4、FT3、FT4的差值呈負相關(guān)(P<0.05)；基線時FSH與治療前后FSH的差值呈負相關(guān)(P<0.05)。見表2。

表1 治療前后甲狀腺功能各項指標的比較

注：*P<0.01

表2 治療前后甲狀腺功能各項指標的變化與基線各項指標的相關(guān)性(r)

注：*P<0.05，* *P<0.01

2.3 治療前后甲狀腺功能各項指標變化的影響因素分析 以患者年齡、劑量、基線時TT3、TT4、FSH、FT3、FT4為自變量，以治療前后TT3、TT4、TSH、FT3、FT4的差值為因變量，進行線性回歸分析，結(jié)果顯示，以治療前后TT3的差值為因變量時，基線時TT3進入回歸方程，即基線時TT3是治療前后TT3變化的影響因素，自變量能解釋因變量變異的58%(R2=0.58);以治療前后TT4的差值為因變量時，基線時TT3、TT4進入回歸方程，即基線時TT3、TT4是治療前后FSH變化的影響因素，自變量能解釋因變量變異的62%(R2=0.62)；以治療前后FSH的差值為因變量時，基線時FSH進入回歸方程，即基線時FSH是治療前后FSH變化的影響因素，自變量能解釋因變量變異的19%(R2=0.19)；以治療前后FT3的差值為因變量時，基線時FT3進入回歸方程，即基線時FT3是治療前后FT3變化的影響因素，自變量能解釋因變量變異的67%(R2=0.67)；以治療前后FT4的差值為因變量時，基線時FT4進入回歸方程，即基線時FT4是治療前后FT4變化的影響因素，自變量能解釋因變量變異的70%(R2=0.70)。見表3。

表3 治療前后甲狀腺功能各項指標變化的影響因素回歸分析

注：*P<0.05，* *P<0.01

3 討論

本研究是為數(shù)不多的觀察喹硫平對女性甲狀腺功能影響的前瞻性自身對照研究，初步提示，喹硫平在女性精神分裂癥患者的治療中，對甲狀腺功能各項指標均有一定的影響，其中TT3、TT4、FT3、FT4呈下降的趨勢，F(xiàn)SH呈上升的趨勢，這一結(jié)果與國外的Bunevicius R等[6]及Kelly DL等[7]的研究一致，基于人群的一項大型隊列研究顯示，在9種抗精神病藥物及情感穩(wěn)定劑中，喹硫平引起甲狀腺功能減退的發(fā)生率為8.26%，僅次于碳酸鋰[8]。

關(guān)于抗精神病藥物引起甲狀腺功能變化的機制主要有兩種假說，一種是中樞性的，即抗精神病藥物的多巴胺拮抗作用，導致促甲狀腺激素釋放激素(TRH)的水平增高，從而TSH的水平升高[9]；另一種是外周性的，即抗精神病藥物可能干擾甲狀腺素的合成，也可能通過肝臟的葡萄糖醛酸代謝途徑，競爭性地抑制甲狀腺素的合成[10]。雖然絕大部分患者的甲狀腺功能各項指標仍在正常范圍，但在臨床治療中，應注意加強監(jiān)測，及時篩查甲狀腺功能出現(xiàn)異常的患者，尤其是對女性患者這一易感群體更要高度重視。

治療前后甲狀腺功能各項指標的變化與基線各指標的相關(guān)性顯示，基線時TT3、TT4、FT3、FT4均與治療前后TT3、TT4、FT3、FT4的差值呈負相關(guān)，基線時FSH與治療前后FSH的差值呈負相關(guān)，這就意味著，基線時各項指標越高，治療后的變化越大，各項指標越低，治療后的變化越小，總體上是向一個比較平衡的、集中的趨勢靠近，在一定程度上可能反映喹硫平對急性期精神癥狀控制的結(jié)果，使各個患者的甲狀腺功能各指標總體上達到比較靠近的趨勢。另一方面，免疫可能在精神分裂癥的發(fā)病機制中起一定作用，導致在基線時患者血液中的甲狀腺結(jié)合球蛋白偏高，從而TT3、TT4偏高，而隨著治療的進行及癥狀的好轉(zhuǎn)，TT3及TT4等各項指標都有所下降，提示患者體內(nèi)免疫機制的重建和修復[11～13]。

回歸分析顯示，治療前后甲狀腺功能各項指標的變化主要受基線時相應指標的影響，這與相關(guān)分析的結(jié)果一致，通過回歸分析發(fā)現(xiàn)，對治療后甲狀腺功能各項指標的變化，年齡和劑量都不是影響因素，而以往的研究發(fā)現(xiàn)，中年女性容易罹患甲狀腺自身免疫性相關(guān)疾病(尤其在應用抗精神病藥物及情感穩(wěn)定劑時)[14,15]，本研究未發(fā)現(xiàn)年齡與甲狀腺功能變化的關(guān)系，可能與觀察的時間較短有關(guān)，而且也未監(jiān)測患者甲狀腺相關(guān)的抗體，因此，對易感人群仍需要加強監(jiān)測。喹硫平的用藥劑量不是甲狀腺功能各指標變化的影響因素，即不存在量效關(guān)系，各指標前后的差異與劑量無關(guān)，較小的劑量也可以引起明顯的變化，但本研究的喹硫平劑量范圍為400～750 mg，400 mg以下的劑量對甲狀腺素水平的影響情況不得而知，還需進一步探索。

本研究的局限性在于，第一，正如上文所說的，單從藥物對患者神經(jīng)內(nèi)分泌的影響來說，研究觀察的時間偏短，甲狀腺功能隨時間的變化趨勢尚不完全清晰；第二，本研究僅納入了女性患者群體，喹硫平對患者的甲狀腺功能影響有無性別差異，還有待進一步研究；第三，本研究納入的影響因素偏少，只納入了用藥劑量、年齡及基線時的TT3、TT4、FSH、FT3、FT4水平，后續(xù)的研究中，應再進一步收集患者疾病本身的特征，如病程、癥狀的改善等因素對患者甲狀腺功能的影響。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)喹硫平治療急性期女性精神分裂癥患者的過程中，可能會造成TT3、TT4、FT3、FT4的下降及FSH的上升，基線時各項指標越高，治療后的變化越大，總體上有集中、均衡的趨勢，可能提示患者病情的好轉(zhuǎn)及免疫的修復。年齡及用藥劑量對患者的甲狀腺功能各項指標影響不明顯。